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文檔簡介
1、唾液乳酸桿菌PM-AOOO加低聚果糖治療兒童中重度特異性皮炎濕疹的有效性和安全性優(yōu)于單純低聚果糖:雙盲隨機臨床試驗K.-G. Wu,臺北榮軍醫(yī)院兒科T.-H. Li花蓮三軍總醫(yī)院兒科H.-J. Peng_國立陽明大學醫(yī)學研究與教育部摘要背景:部分益生菌和益生元可改善兒童特異性皮炎(AD),如果兩者協(xié)同作用效果 可能增強。目的:比較唾液乳酸桿菌+低聚果糖和低聚果糖在中重度特異性皮炎兒童中的作 用。方法:共納入60例2-14歲中重度特異性皮炎兒童(SCORAD25)隨機分為2組, 每組30例,均給予膠囊1顆/次,2次/天,共8周。實驗組予唾液乳酸桿菌+低聚果 糖(合生元組);對照組予低聚果糖(益生
2、元組)。治療前及治療后4周、8周、10周分別記錄SCORA分。同時監(jiān)測實驗室結果及AD臺療方法。結果:兩組年齡、性別、病程等及臨床特點、SCORA評分無顯著性差異,治療8周時治療組 SCORA分(27.4 12.7)明顯低于對照組(36.3 4.9) (P = 0.022)。10 周時2組亦有顯著性差異。8周時治療組AE嚴重度明顯低于對照組(P =0.013),52% 治療組兒童為輕度AD而對照組為30% (P = 0.024)。治療組兒童藥物治療頻率 和嗜酸細胞陽離子蛋白水平在8周時明顯低于4周時。結論:唾液乳酸桿菌+低聚果糖在治療中重度AD寸效果好于單獨使用低聚果糖。 但需要隨訪確定長期效
3、果。兒童AC發(fā)病率近十余年來明顯增加,尤其在西方國家,在亞洲如臺灣隨著經(jīng)濟水 平的增長和都市化進程,這種趨勢也愈來愈明顯。根據(jù)衛(wèi)生學說,隨著環(huán)境和生 活條件的改變,免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)機制和/或反應受到影響,尤其在生命早期,免疫 系統(tǒng)變化可導致對抗原刺激的免疫反應異常,從而導致特應性疾?。òˋD的 增加。進來的研究顯示腸道微生態(tài)的變化導致免疫系統(tǒng)發(fā)育異常及出現(xiàn)特應性疾病的 傾向。已有研究調(diào)查是否能通過改善腸道微生態(tài), 預防或改善AD兩種途徑:(1) 益生元經(jīng)食物攝入;(2)攝入腸道正常細菌如益生菌。益生元如乳果糖、長鏈 低聚果糖是不能被消化的飲食成分,可選擇性刺激一種或多種腸道菌群的生長和 /或活性
4、。在飲食中添加益生元對抑制特應性疾病有部分效果,但無肯定的結果。根據(jù)聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織意見,益生菌是活菌,如果攝入適當?shù)牧繉λ拗鹘】?有益。益生菌尤其是乳桿菌可預防或治療兒童AD但存在爭議,因這一作用受菌 種的影響。最近提出第三種方案即聯(lián)合使用益生元與益生菌,即所謂合生元。雖然僅有數(shù)個研究報道,但在治療AD寸合生元較單用益生元更好,在改善特應性疾 病時較安慰劑更好。而在一項隨機、對照研究中,AD嬰兒接受含混有短雙歧桿菌 M-16V和乳果糖/低聚果糖的深度水解配方奶或不含合生元的深度水解配方奶共 12周,合生元未改變嬰兒腸道菌群,亦未改變 AD重程度(與對照組相比較)。 所以益生菌與益生元可能
5、有協(xié)同作用但需要特異性菌株。該特異性菌株有免疫刺 激特性,該特性可見于唾液乳桿菌,但既往未用于兒童 AD勺研究。因此本研究的目的在于了解唾液乳桿菌和低聚果糖聯(lián)合使用較單用低聚果糖是否對中重度aol童更有效。方法:研究對象及方法納入60例2-14歲在臺北榮軍醫(yī)院就診兒童,符合 Hanifin and Rajka 關于AD勺診 斷標準,有中重度AD(SCORA分25),且AD癥狀持續(xù)至少4天。應用計算機產(chǎn) 生的隨機序列(ProMD Biotech Co., Ltd)將納入對象隨機分成2組,治療組(合 生元組)和對照組(益生元組)各30例。首先根據(jù)性別、年齡和中重度AD診斷進 行分成層。為確保一致性
6、,同一個調(diào)查者(K.G.W.)(并不清楚分組)納入病人, 并在進行實驗的0周(納入時)、4周、8周、10周進行SCORA分。對于合生元組,每一個膠囊包括475mg氐聚果糖+25m活益生菌2 X 109 (CFU) /L 唾液乳桿菌,對照組每個膠囊中含有475mg氐聚果糖+25m(玉米淀粉,每個納入 者口服包含合生元或益生元的膠囊1顆/次,2次/天,共8周。兩種膠囊在外形、 氣味、口感上一致,將膠囊分裝后根據(jù)隨機分類表直接下發(fā)給病人。當所有數(shù)據(jù)分析完成后解密分組。供應商定期檢查膠囊內(nèi)細菌活力,告知父母將剩余的膠囊 交予研究小組,同時實驗期間不給孩子服用其他益生菌。孩子未預選,在研究的前2周中,給
7、每個納入者抽血并提取血清,發(fā)現(xiàn)所有納入者對六種常見過敏原中 至少一種敏感(sIgE 0.35 kU/L)。在實驗過程中,維持AD患兒常規(guī)治療,包括 局部使用糖皮質(zhì)激素和神經(jīng)鈣蛋白抑制劑。戊酸二氟米松軟膏(0.1%)(每g含1mgr氟米松戊酸鹽)(Intendis Manufacturing S.p.A., Via E. Schering, Milan,Italy),神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(1%比美莫司軟膏)用于面部和腹股溝區(qū)域皮損。 兩組研究期間使用糖皮質(zhì)激素量差異無統(tǒng)計學意義。接受全身使用糖皮質(zhì)激素(如口服激素)或SCORA分W 25者推出實驗。本實驗經(jīng)臺灣榮軍醫(yī)院倫理學委員會批準,了解患兒病史的
8、家長或監(jiān)護人簽署書 面同意書。乳酸桿菌和安慰劑膠囊的準備我們使用唾液乳桿菌PM-A0006其可調(diào)節(jié)免疫反應,由臺灣Bioresourse Collection and Research Center,食品工業(yè)研究發(fā)展協(xié)會,Ministry of Economic Affairs 提供(.tw/index.do )。唾液乳桿菌 PM-A0006經(jīng)IHTD 系統(tǒng) in terfero n (IFN) High Through put Detecti ng System; P roMD Biotech Co., Ltd由正 常健康人群腸道中分離出來,具
9、有益生菌特性,高密度培養(yǎng)系統(tǒng)用于產(chǎn)生包11含10 CFU /g唾液乳桿菌PM-A0006凍干粉,每一個膠囊(500 mg)包含 2 X 109 CFU唾液乳桿菌+低聚果糖。益生元膠囊僅有低聚果糖。所有膠囊由 P roMDBiotech Co.儲存于 4 C 環(huán)境中,該公司為臺南 Current Good Manufactur-ing Practices (cGMP) facilities。穩(wěn)定性實驗顯示細菌活力在室溫下可保持至少 3個月。 小鼠(FR-AC00235)的急性口服毒性實驗由臺北 Develo pment Cen ter forBiotechnology進行,使用唾液乳桿菌PM-A
10、000最大劑量5000 mg/kg喂養(yǎng)小鼠14天 未顯示副作用。效果評估在試驗前1周收集納入者一般資料。本研究的主要結論為臨床有效性,并以試驗 0周、4周、8周及10周(即試驗結束 后2周)的SCORA分進行評判。SCORA分為體表受累面積(0%-100%,將紅 斑、水腫/丘疹、滲出/結痂、表皮脫落、苔蘚化、皮膚干燥分別評分,計算總數(shù) (每項0-3;總分18)。主觀癥狀包括瘙癢和睡眠障礙(病人自身通過直觀模擬標 度尺進行評分,每項0-10分,總分20)。SCORA分為0-103分,AD重度則根 據(jù) SCORAD分分為輕( 25)、中(25-0)、重度(50)。生活質(zhì)量作為繼發(fā)變化以13項指標進
11、行評估,包括皮膚癥狀(瘙癢或水腫,特定 時間或季節(jié)出現(xiàn)的皮膚瘙癢,顏面部及肘窩、腘窩處濕疹樣表現(xiàn),進食某種食物 后瘙癢及不適);活動受限(不能進行一般運動、活動);睡眠障礙(因瘙癢難 以入睡,因瘙癢夜間醒來,難以維持睡眠);白天活動障礙(影響日常工作、學 習,不能集中精力工作或?qū)W習,影響社會活動,日常生活受累);局部藥物使用(局部使用糖皮質(zhì)激素和神經(jīng)鈣蛋白抑制劑)。上述每一項均進行評分:0,不存在;1,極少出現(xiàn)(3次/月);2,有時出現(xiàn);3,經(jīng)常出現(xiàn);4,每天出現(xiàn)。 每一項由父母在日記中每日記錄,在實驗的 0周、4周和8周由調(diào)查者檢查。 為確定治療結束是否A復發(fā),治療結束后2周即第10周患兒復
12、診進行SCORAD分 及實驗室檢查。實驗室檢查實驗前抽血,應用 Pharmacia CAP系統(tǒng)(Pharmacia Diagnostics AB, Uppsala. Sweden) 評估6種常見過敏原sIgE :房塵螨(屋塵螨和粉塵螨)、貓毛、狗毛、牛奶、雞 蛋白。在0周、8周應用UniCAP FEIA (Pharmacia Diagnostics AB)評估嗜酸細胞陽 離子蛋白(ECP)和T IgEo在0周、8周、10周檢測血常規(guī)(FBC QC),應用Coulter LH 750血液分析儀(Beckman Coulter, Fullerton, CA, U.S.A.)檢測血嗜酸性粒細胞。實
13、驗室檢測結果也作為繼發(fā)的結果。可能的副作用記錄實驗期間任何副作用如腹瀉、腹痛、皮疹等。統(tǒng)計學分析本研究為隨機、雙盲研究,實驗前不存在相應數(shù)據(jù),我們納入60例患兒后不再添 加新的研究對象,僅以此60例患兒為研究對象。本研究基礎在于假設治療組8周時SCORA分下降50泌兒的百分數(shù)高于對照組。治療組和對照組觀察到的百分 率分別為70% 26%結果以平均數(shù) 琳準差或用中位數(shù)并可信區(qū)間表示,絕對變量以 門和表示。組間比較應用兩樣本t檢驗、Mann -Whitney U檢驗、Pearson v2檢驗,組內(nèi)變化采用 配對t檢驗。兩組SCORA分變化以平均數(shù)表示并以線性模型區(qū)別兩組及時間效 應。所有統(tǒng)計學評估
14、采用雙向檢驗,以a 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。使用SPSS 15.0 軟件(SPSS In c., Chicago, IL, U.S.A.進行統(tǒng)計學分析?;純阂话闱闆r2-14歲AE兒童60例被納入,隨機分為2組,30例為治療組(合生元組),30例為 對照組(益生元組),所有納入者血漿標本中至少有一項 s IgE 0.35 kU /L。治 療組有3例患兒因急性發(fā)作使用糖皮質(zhì)激素,對照組中1例不符合SCORAD分標準(評分 25), 1例拒絕繼續(xù)試驗,1例因急性發(fā)作使用糖皮質(zhì)激素,這些病人的 退出在試驗開始前。因此每組有27例參與試驗。表1為2組患兒一般特征、納入前的臨床及實驗室結果,提示0周時
15、兩組患兒一般 特征、臨床表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義。治療組有17例男性,10例女性,對照組有12 例男性,15例女性,平均年齡(7.8 3.5 )歲和(6.9 3.4 )歲。AE嚴重度評分 SCORA分 0周時治療組和對照組分別為(60.2 12.0 )和(50.2 14.5 )。治 療組中7人(26% 中度ADffi20人( 74% 重度AD對照組中11人(41% 中度AD 16人(59% 重度AD表1患兒一般特征及基礎情況TrciinicnL group (E = 27)當耳inrri + 0/-8 +Iv? + 3+0-366做兀ri!/(ll/IS0-7iAIK-ryin- rthicLiL
16、is yv J niJ (A5)21 (7S)Q-+ft+liiJHy ygb n4 (IM 0*)WD丁|普rTriid賀 J d (%)24 (A9)()1 伽WBC(X 10mirtiin flQF)(7-6-lCM)y-l (7 S-I0-J)D-+3FPC- (K L滬學 rnrfjifh (IQK)+ SI4-660伽merlpFiil (IQW)冷(門41勺ti-9 n M-冷-町0卷汀Pki心hJ(X (41.(IQR)34Z (JOJ-tii)3$+ 005-1* 刃0-JsvTTC (celE pl.nil詛門(IQK)/lO (304】mO)fr22 (+00-8 i*h
17、)U-S2SEb (丹 17h median (ECJF)ZS-S fl3-3Z-7)(311-+)0-31Total IgF (lU mmedian (IQR)1 Z37 (5IZ-3fl.Z7)D-fi + ZStORAD parancUT. mcart (IQR)為Lv山11-6 1 |-11(對15-1 (y-li-+) 】曬IS I2-6)1+ (ItHI S)0W +SnbjivLLve - pnirinis斗卩-力+ fW)D-1H+Subjeedve - Tt叩 Lk2 fl-4)1 f-3)D-za3SCORAD itdc? mem + SDto Z + 12054 Z +
18、14 50-104Moderate? n (%)? (36)II (+1)D記+艮ScsTTTn (%)20 f74IS丁電J :won:QO./ mean + 5D22-0 + 117in + 113D7?HTEC耆酸性粒細胞計數(shù),ECP嗜酸細胞陽離子蛋白,QOL生活質(zhì)量,a兩樣本t 檢驗,bPearson x2 檢驗,c Mann- Whitney U 檢驗。AD嚴重度變化治療組52%147),對照組30%(8/27) (P表1顯示2組患兒AD臨床嚴重度(通過SCORA分表示)。圖1a顯示4周、8周、 10周時的SCORAD圖1b顯示SCORA分從納入時(0周)到4周、8周、10周的變 化
19、趨勢。治療組SCORA分在4周、8周時變化較大。治療組8周時SCORA分明 顯低于對照組(P 0.05)。圖1c顯示0周、4周、8周輕中重度AD患兒的百分率。治 療組與對照組比較,AD缶床嚴重性明顯降低,而且,雖然納入時兩組均有中重度 AD,8周時輕度AD勺百分率兩組明顯不同, =0.024)(數(shù)據(jù)未提供)。w- - - - a J bICW-tQ-II1JIWk !十 4圖1 SCORA評分的變化兩組患兒SCORAD化的線圖, 本t檢驗,未見顯著性差異。研究期間兩組患兒SCORA分的變化,以平均數(shù)標準差表示,以線圖評 估不同時段和組間SCORA分變化, Pv 0.001提示不同時段有顯著變化
20、。每種AD嚴重度百分比的直方圖,應用 治療期間每一時點兩組無顯著性差異,組(P=0.024)。(C)以平均數(shù)標準差表示,組間比較采用 2樣PvO.05提示組間有顯著性差異,Fisher檢驗比較組間的嚴重度差別, 治療組輕度AD百分率明顯高于對照臨床與實驗室結果表2顯示兩組治療8周后臨床SCORA分,與0周時情況比較,2組均有改善,8周 時,SCORA分指標之一即AD雖度兩組間有顯著差異:治療組為6( 4-8),對照 組危8(7-12 )(P = 0.013),且總的SCORAD分組間明顯不同:治療組為27.4 2.7, 對照組為 36.3 4.9 (P = 0.022)。表2 8周時SCORA
21、分TtCJUIllLU. L)Up (n - 17)Ccjnrol gruup 二P-vaJucSCDRAD pajzrncten. median (IQft)Esicnl+ 1 (2-2-11-2)7-i (+1-117)叭打liLLnSllyfl da (7-12)OOM jSuhjccrivc - pruriLui3 (l-t)2 (2-30713Subioctifvc = deep Jas1 (1-2)1 (1 = 1)0-65?SCOHAD stale. invan 帥3?-4 + 12-736 J + 葉9IQR, int匚叫迴Ttilc range (QL Q3). Rcsiil
22、bi were tucnpircd using Majna=WlBtncy U-to-t orsimple L-tcsI.兩組SCORA分明顯下降(均P 50% 者明顯多于對照組(P = 0.06 VSP = 0.068 )。8周時血清EC在實驗組為5.2 (IQR 3.4-14.1),對照組為12.4 (IQR 6.4 437.4),但差異無統(tǒng)計學意義。其他臨床結果如 生活質(zhì)量評分和8周時藥物使用情況兩組間差異無統(tǒng)計學意義(結論未顯示)。表3顯示兩組4周、8周時藥物使用頻率、總QO評分和EC水平。治療組藥物使用 頻率(P = 0.007)和EC水平(P = 0.002胎療末明顯降低,對照組藥
23、物使用和總 QOL 評分差異無統(tǒng)計學意義。EC水平在8周時明顯降低(P = 0.01)。表3兩組患兒藥物使用頻率,生活質(zhì)量評分,血清嗜酸細胞陽離子蛋白變化VariablesTreatmentControlWeek 4Week KWell 斗Wetk SFrtqutiity()f inttiitine use (Linjes/m on di)Me ill + SD3 i&aU-S 19134-3 IS-fl31-Q 19-0P value0 007*0 035Stale of qua lily of lifeMe ill + SD】&9 lZ-414 2 12-417 0 7 917-9 10-
24、8P vilut/0-0860-964Stern ECPMt an + SD弭 3 3? fl17 2 + 2L44 20 + +2 1245 + 2& 7P-silueOOOZ*0010*通過組內(nèi)配對t檢驗或Mann- Whitney U檢驗得出P值,血清嗜酸細胞陽離子蛋白 不正常,*P0.05組內(nèi)顯著性差異(1月和2月比較) 副作用合生元正2例輕度腹瀉但能很好耐受治療。討論我們研究的主要發(fā)現(xiàn)是帶有益生菌如唾液乳桿菌+益生元如低聚果糖的合生元較但用益生元明顯減少2-14歲兒童AD重性,此結論基于SCORA分的變化,而非 AD兒童的天然變異。Sistek等定義穩(wěn)定AD勺正常范圍內(nèi)變異試驗前監(jiān)測
25、SCORA 分變異 11分。Brouwer等認為SCORA分僅有15分變化考慮是在不同觀察者及 同一觀察者的變異性。故此認為15分為存在變化的臨界值,本研究中SCORA變 化15分,體外該菌群有免疫調(diào)節(jié)作用,本研究是首次將唾液乳桿菌用于治療兒 童AD同時提示益生元低聚果糖單獨使用亦可部分改善 AD嚴重度。我們觀察到僅 有適度的改變,同既往關于益生菌或益生元的研究結果。腸道菌群變化(尤其在生命早期)是特應性疾病的易感因素。固推測:加入非傳染性菌種(益生菌)或 在食物中添加某些可選擇性刺激某些細菌的生長和活性的成分(益生元),可能改善微生態(tài)變化。問題是哪種菌體或食物成分可用?復習13個使用益生菌治療AD勺隨機對照研究(RCT,Betsi等發(fā)現(xiàn)某些益生菌如 鼠李屬GL桿菌對預防ADt效,但未顯著改變多數(shù)炎癥指標。Boyle等系統(tǒng)回顧 發(fā)現(xiàn)益生菌不推薦治療濕疹,因菌株不同使得各試驗結論有明顯異質(zhì)性, 在益生 菌治療兒童AD勺meta分析中,Michail等認為益生菌治療AD僅有中等度作用,且 對中重度AD乍用好于輕度AD另一項mata分析中Lee等認為益生菌預防AD乍用好 于治療AD同樣的,F(xiàn)anar(等在一項關于益生元包括短鏈乳糖寡聚體和長鏈果糖 寡聚體的回顧性分析發(fā)現(xiàn)該類食物添加劑可選擇性刺激腸道微
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