小劑量阿司匹林對心腦血管疾病的一級預(yù)防

1、小劑量阿司匹林在心腦血管事件一級預(yù)防中的研究進(jìn)展梁峰1*,胡大一2,沈珠軍3,方全3#(1.首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院心內(nèi)科,北京102600;2.北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心,北京100044;3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科,北京100730中圖分類號R972 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號既往心肌梗死、卒中或短暫腦缺血患者的16項(xiàng)二級預(yù)防試驗(yàn)的薈萃分析顯示,小劑量阿司匹林可有效預(yù)防約1/5的動脈粥樣硬化性血管并發(fā)癥(非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡,相當(dāng)于每1 000例患者非致命性事件發(fā)生率每年絕對減少1020例次,以及有較小但明確的血管性死亡降低;與這些收益相反,顱外大出血并發(fā)癥2050

2、倍的相對增加但較小的絕對增加(主要胃腸道出血,這取決于患者的年齡和性別1。因此,對于心腦血管事件的二級預(yù)防,抗血小板治療的益處大大地超出風(fēng)險。這種良好的效益/風(fēng)險比是否超過隨機(jī)治療試驗(yàn)23年的持續(xù)時間,未進(jìn)行正式驗(yàn)證。但是,與持續(xù)治療相比,使用小劑量阿司匹林進(jìn)行心血管和腦血管事件二級預(yù)防的患者,停用抗血小板治療導(dǎo)致缺血性卒中和心肌梗死的相對風(fēng)險增加40%2-3。對于一級預(yù)防,血管性事件的預(yù)防和嚴(yán)重出血的權(quán)衡不確定,由于不用阿司匹林的風(fēng)險,以及其抗血小板治療預(yù)防的絕對益處,至少較二級預(yù)防低一個數(shù)量級。本文討論對平均血管事件風(fēng)險較低而似乎健康者延長抗血小板治療的額外益處。1 解釋臨床試驗(yàn)的部分機(jī)制

3、阿司匹林抑制血小板功能具有獨(dú)特的藥代動力學(xué)(PK和藥效學(xué)(PD特性。阿司匹林不可逆抑制血小板環(huán)氧合酶(COX,前列腺素G/H合成酶-1(也稱COX-1,即前列腺素生物合成的第一步關(guān)鍵性酶。對人類其導(dǎo)致劑量和時間依賴性的血小板血栓素A2(TXA2生成抑制,血小板TXA2產(chǎn)物代表血小板活化的一個重要放大機(jī)制,通過血小板激動劑活化,轉(zhuǎn)而誘導(dǎo)進(jìn)一步的血小板黏附和聚集4。健康個體,由于其不可逆抑制特性,阿司匹林持續(xù)每日給藥,對血小板TXA2產(chǎn)物的抑制產(chǎn)生累積性,故低劑量可導(dǎo)致飽和(30 mg。對健康個體,低劑量阿司匹林阻滯血小板COX-1活性顯示出一致的效果5,但是某些臨床情況顯示阿司匹林非最優(yōu)的抗血小

4、板作用,包括冠狀動脈旁路移植術(shù)后的患者、原發(fā)性血小板增多癥患者6、冠心病合并代謝綜合征的患者(不受糖尿病影響 7和2型糖尿病患者。這些臨床狀況下次佳阿司匹林效果的機(jī)制很可能與這一事實(shí)有關(guān),所有這些臨床情況均導(dǎo)致體內(nèi)血小板活化的增加。因此,血小板COX-1乙酰化受損可能由于循環(huán)中血小板的更新加快導(dǎo)致;或血小板活化誘導(dǎo)過氧化氫的產(chǎn)生,阻礙阿司匹林對COX同功酶的乙?；?。雖然阿司匹林在人血循環(huán)中較短的半衰期(20 min,但其抗血小板作用長期持續(xù)是由于骨髓巨核細(xì)胞COX-1不可逆乙?；约把醒“宓牡鞍踪|(zhì)重新合成受限的特性決定。當(dāng)阿司匹林作為抗血小板藥時,這些特性通?？墒蛊?日1次給藥就可發(fā)揮持

5、續(xù)的療效。但是,當(dāng)其系統(tǒng)生物藥效率發(fā)生變化,如某些腸溶制劑和肥胖,或藥物靶點(diǎn)代謝更新較快,如巨核細(xì)胞生成發(fā)生相關(guān)的改變,可能影響其抗血小板效果的持續(xù)時間,并需要不同的給藥方案(如1日2次9,10。9項(xiàng)一級預(yù)防試驗(yàn)中6項(xiàng)阿司匹林的給藥方案為75或100 mg、1日1次,腸溶或控釋劑型;1項(xiàng)試驗(yàn)500 mg/d 給藥;2項(xiàng)美國研究選擇100或325 mg隔日給藥。Rocca等10最近發(fā)現(xiàn),在100 mg腸溶片治療的糖尿病和非糖尿病患者中,24 h的給藥間隔期間血小板COX-1活性的恢復(fù)率存在巨大的個體差異。當(dāng)對比阿司匹林的一級與二級預(yù)防的效果時,應(yīng)該考慮大部分二級預(yù)防試驗(yàn)使用阿司匹林平片,約70%

6、的患者進(jìn)入積極治療組,隨機(jī)給予阿司匹林1日2、3、4次1。這些因素的不同組合可能導(dǎo)致了阿司匹林一級與二級預(yù)防效果的不同1,并解釋了最近的一級預(yù)防試驗(yàn)相當(dāng)不確定的結(jié)果。在2項(xiàng)一級預(yù)防研究中,阿司匹林48 h間隔給藥方案的PK/PD的合理依據(jù)從未明確清楚。故應(yīng)該接受這種可能性:給藥間隔的后半期間血小板抑制的不充分性,可能降低抗血小板預(yù)防獲益的效果,美國醫(yī)師健康研究(PHS和婦女健康研究(WHS顯著減少主要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力降低。2 阿司匹林一級預(yù)防的隨機(jī)臨床試驗(yàn)已完成9項(xiàng)一級預(yù)防試驗(yàn),共入組100 000例以上個體,平均隨訪間期6年。該隨訪間期內(nèi)發(fā)生4 000例以上嚴(yán)重血管事件,對照組平均每年事件發(fā)

7、生率約0.6%,從低至0.25%到高達(dá)2.4%的范圍。這些試驗(yàn)?zāi)承┎粚こ５奶攸c(diǎn)有助于解釋目前阿司匹林在一級預(yù)防中醫(yī)療和管理狀況的異質(zhì)性。這些試驗(yàn)由學(xué)術(shù)研究團(tuán)體設(shè)計(jì)和實(shí)施,與廠家的發(fā)展計(jì)劃無關(guān),這一點(diǎn)由實(shí)際事實(shí)反映,試驗(yàn)涉及廣泛不同的人群(如前所述入組個體處于差異極大的心血管風(fēng)險狀態(tài)、使用不同的阿司匹林治療方案以及設(shè)計(jì)不同的一級終點(diǎn)從PHS試驗(yàn)死亡率硬終點(diǎn)到日本糖尿病阿司匹林預(yù)防動脈粥樣硬化研究(JPAD混雜復(fù)合的“動脈粥樣硬化事件”。最終結(jié)果不能明確識別出2項(xiàng)試驗(yàn),在風(fēng)險相同的人群獲得一致的結(jié)果;可能除外2項(xiàng)試驗(yàn),入組用英語交流的男性醫(yī)生,該2項(xiàng)試驗(yàn)幾乎不符合適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)。因此,許多監(jiān)管機(jī)構(gòu)包括

8、美國食品藥品管理局,并未批準(zhǔn)阿司匹林為一級預(yù)防的適應(yīng)證。一些學(xué)術(shù)組織推薦,在某些中危臨床情況11(如糖尿病或預(yù)計(jì)10年的心血管風(fēng)險大于某一界限值12,阿司匹林可作為主要的抗血小板治療。最近發(fā)表的美國胸科醫(yī)師協(xié)會指南建議13,對于50歲以上未患癥狀性心血管疾病的個體,低劑量阿司匹林優(yōu)于無阿司匹林治療,不強(qiáng)調(diào)患者特征如老年人、性別或糖尿病。但是2012年歐洲指南關(guān)于臨床實(shí)踐中心血管疾病的預(yù)防14,阿司匹林不能推薦為一級預(yù)防治療,由于重要出血的風(fēng)險增加。所以為什么阿司匹林如此不受限制地用于一級預(yù)防,特別在某些國家(如美國,雖然有這些法規(guī)的限制和其效果的不確定性,作者認(rèn)為主要原因至少有2種:第一,某些

9、單項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果常常被提及,以及解釋主要集中于部分二級終點(diǎn)的陽性結(jié)果(如對男性降低心肌梗死發(fā)生、對女性降低缺血性卒中,但忽略了一級終點(diǎn)的陰性結(jié)果(如PHS的死亡率和WHS試驗(yàn)的主要血管事件。第二,這些試驗(yàn)1,15-16的許多薈萃分析結(jié)果過度地解釋為,是為低劑量阿司匹林一級預(yù)防的療效和安全性提供證據(jù),并非對現(xiàn)實(shí)效果提出假設(shè),并通過合適的隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證?？寡ㄔ囼?yàn)組(ATT對6個隨機(jī)試驗(yàn)個體參與者數(shù)據(jù)的聯(lián)合薈萃分析結(jié)果,在過去4年進(jìn)行了廣泛的討論,另外3項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)其后才發(fā)表,如動脈疾病和糖尿病進(jìn)展預(yù)防研究(POPADAD、JPAD、AAA,最近也被列入分析。但9項(xiàng)薈萃分析15-16結(jié)果實(shí)質(zhì)上并未改變當(dāng)

10、初ATT的結(jié)果,因?yàn)?項(xiàng)最近試驗(yàn)對整體結(jié)果影響3%,阿司匹林預(yù)防的絕對獲益大于害處。例如,急性心肌梗死患者嚴(yán)重出血(即需要輸血治療的出血的絕對發(fā)生率,約為阿司匹林治療防止嚴(yán)重血管事件發(fā)生的1%20。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋?quán)衡代表最好的案例情況,但是多數(shù)出血并發(fā)癥高危的人群,如既往胃腸道疾病或高齡,被試驗(yàn)排除或在隨機(jī)試驗(yàn)中病例數(shù)不足以代表其真正的利弊。阿司匹林每導(dǎo)致1例嚴(yán)重胃腸出血需要治療的患者數(shù)量差異可能大到100倍,取決于患者既往胃腸道病史和年齡。顱外出血的其他重要危險因素包括糖尿病、男性患者、吸煙、高血壓病和體質(zhì)量指數(shù)。實(shí)際上,通過抗栓協(xié)作組的分析,除血清膽固醇升高外,6項(xiàng)一級預(yù)防試驗(yàn)薈萃顯示,相

11、同的風(fēng)險因素似乎既可預(yù)測嚴(yán)重血管事件,又可預(yù)測嚴(yán)重顱外出血事件1。該結(jié)果有助于解釋,9項(xiàng)未患癥狀性心血管疾病患者試驗(yàn)中,心血管事件風(fēng)險和阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重出血增加存在一種明顯的正性相關(guān)趨勢的原因。同樣的趨勢關(guān)系由抗栓協(xié)作組薈萃6項(xiàng)一級預(yù)防試驗(yàn)結(jié)果證實(shí),比較了冠心病風(fēng)險不同患者應(yīng)用阿司匹林對嚴(yán)重血管事件的5年絕對效益和非致命性胃腸或其他顱外出血發(fā)生率的影響。入組了18 000例以上近期缺血性卒中的患者,結(jié)果顯示,低劑量阿司匹林治療組患者和特魯曲班組患者的嚴(yán)重出血率和胃腸出血率幾乎完全相同,特魯曲班為TXA2受體阻斷劑,對COX-1依賴的胃腸道細(xì)胞保護(hù)無影響。但是應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是,低劑量的阿司匹林可能同

12、時增加上消化道和下消化道的出血風(fēng)險。在抗栓協(xié)作組綜述中,60項(xiàng)試驗(yàn)共計(jì)787例顱外大出血患者,發(fā)生至少1次顱外大出血20。這些出血通常定義為致命性或需要輸血的出血,其中159例(占20%導(dǎo)致死亡?？傮w而言,抗血小板治療導(dǎo)致嚴(yán)重顱外出血相對增加約1/2(相對風(fēng)險比為1.6,95%CI=1.41.8,5項(xiàng)高?；颊咴囼?yàn)間的風(fēng)險比增加無顯著性差異。如果試驗(yàn)允許不依從后,估計(jì)將與案例對照研究風(fēng)險高出2倍的結(jié)果一致22。6項(xiàng)1日1次低劑量阿司匹林與對照組的一級預(yù)防試驗(yàn),最初3年隨訪嚴(yán)重顱外出血的風(fēng)險比約為2.0,但隨著隨訪時間的延長而減小。這是由于阿司匹林組出血風(fēng)險的降低,而非安慰劑組風(fēng)險的增加,至少部分

13、可能由于出血風(fēng)險高患者比例的下降導(dǎo)致,即出血事件、胃腸道不耐受或其他副作用發(fā)生后停用阿司匹林19。有關(guān)阿司匹林導(dǎo)致顱內(nèi)出血風(fēng)險的資料更少。抗栓協(xié)作組的綜述表明20,高危試驗(yàn)阿司匹林導(dǎo)致顱內(nèi)出血整體絕對增加率小于1/1 000/年,腦血管病的患者風(fēng)險較高。正如前面提到的,一級預(yù)防試驗(yàn)薈萃分析顯示,阿司匹林導(dǎo)致5年內(nèi)每1 000例中危患者(每年冠脈事件1%出血性卒中額外增加5例(即1/1 000/年,但是低風(fēng)險患者大大低于此值1。5 惡性腫瘤的化學(xué)預(yù)防雖然潛在證據(jù)顯示阿司匹林可能具有預(yù)防惡性腫瘤的作用,但用于預(yù)防的臨床指南目前僅考慮心血管的治療益處,以及益處是否大于其誘發(fā)出血的潛在危害。對結(jié)直腸癌

14、的保護(hù)基于案例對照研究和隊(duì)列研究,但是單純降低這部分患者惡性腫瘤風(fēng)險的益處不足以表明可用于一般風(fēng)險人群的治療,因?yàn)槠渚哂谐鲅娘L(fēng)險。直到最近仍無隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù)支持長期使用阿司匹林可改善任何惡性腫瘤,也未嘗試進(jìn)行預(yù)防惡性腫瘤和心血管疾病治療益處的整合,同時未解決惡性腫瘤預(yù)防的阿司匹林劑量問題和治療策略問題。尤其是通過目前已知機(jī)制,推薦用于心臟保護(hù)的低劑量阿司匹林(75100 mg/d能夠有效地抑制全身惡性腫瘤的發(fā)生,這似乎并不合理24。近來,阿司匹林與對照組對心血管預(yù)防隨機(jī)試驗(yàn)的長期隨訪顯示,延長810年后低劑量阿司匹林可降低結(jié)直癌的發(fā)病率和死亡率25,以及延長515年后能降低多種其他常見惡性腫瘤

15、的死亡率26。結(jié)果令人驚訝,這些試驗(yàn)中最低劑量(75100 mg/d的阿司匹林似乎與更高劑量(3001 200 mg/d同樣有效。隨后,6項(xiàng)1日1次低劑量阿司匹林(75100 mg/d一級預(yù)防試驗(yàn)的匯總分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),使用阿司匹林3年后的隨訪期間,整體惡性腫瘤發(fā)病率相似地下降(HR=0.76,P=0.000 3,5年后惡性腫瘤總死亡率下降(HR=0.63,P=0.004。有趣的是,對男性與女性,阿司匹林均降低惡性腫瘤的發(fā)病率19。解釋這些結(jié)果時應(yīng)該值得注意:第一,惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率并非這些心血管試驗(yàn)預(yù)先設(shè)計(jì)的特異終點(diǎn);第二,Rothwell等19,25-26的分析排除了PHS和WHS試驗(yàn),

16、即2項(xiàng)最大的阿司匹林試驗(yàn),缺乏對惡性腫瘤效果的證據(jù)。由于使用24與48 h不同的給藥間隔,依據(jù)前面討論的機(jī)制因素,可能應(yīng)該進(jìn)行2種不同給藥間隔的各自分析,但這是一項(xiàng)事后單獨(dú)分析,可能受到偏倚影響。而且,無正式的分析研究顯示,阿司匹林1日1次與隔日1次給藥對惡性腫瘤效果的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性24。6 風(fēng)險與效益的權(quán)衡對明確冠狀動脈和腦血管疾病以及處于平均出血風(fēng)險的患者,阿司匹林預(yù)防血管事件益處和嚴(yán)重胃腸出血風(fēng)險的權(quán)衡,對患者有益結(jié)果明確;對未患癥狀性血管疾病的中年個體,此種權(quán)衡基本上不確定,必將取決于個體患者血管事件和出血并發(fā)癥每年的預(yù)測風(fēng)險,重要的是2種風(fēng)險會并軌一起成為風(fēng)險和獲益共同的決定因素。有人

17、認(rèn)為當(dāng)同時使用其他預(yù)防策略時(如他汀類藥治療,阿司匹林降低心血管風(fēng)險的益處可能減半1,此種情況阿司匹林防止的血管不良事件與嚴(yán)重出血并發(fā)癥的差異消失。但是,當(dāng)合用有效的黏膜保護(hù)策略(如根除幽門螺桿菌、給予質(zhì)子泵抑制劑,額外的出血并發(fā)癥同樣減半23。HEA T試驗(yàn)正在檢驗(yàn)這樣的假說,對使用低劑量阿司匹林而幽門螺桿菌陽性的10 000例患者,用1周的時間消除幽門螺桿菌,將可使隨后導(dǎo)致住院的消化性潰瘍出血發(fā)生率減半。最近研究顯示,在試驗(yàn)隨訪期低劑量阿司匹林降低惡性腫瘤的死亡率和總體發(fā)病率,結(jié)果提示考慮到所有的主要預(yù)后事件后一級預(yù)防整體具有中等短期獲益。聯(lián)合以前報道結(jié)果可降低試驗(yàn)以后的惡性腫瘤死亡率25

18、-26,阿司匹林整體中等短期獲益的結(jié)果,增添了長期使用預(yù)防中年人群發(fā)生惡性腫瘤的益處19。爭議在于,阿司匹林的預(yù)防治療導(dǎo)致總體惡性腫瘤發(fā)病率平均減少10%,可使其獲益風(fēng)險的平衡傾斜,以及大大拓寬了一般風(fēng)險人群的適應(yīng)證24。歐洲心臟病學(xué)會血栓工作組提出了務(wù)實(shí)的推薦27:在心血管風(fēng)險評估結(jié)果的指導(dǎo)下,推薦阿司匹林用于急性心肌梗死和其他動脈粥樣硬化性心血管事件的一級預(yù)防(男性和女性,B;男性或女性主要心血管事件風(fēng)險(死亡、心肌梗死和卒中2/100人年,且無出血風(fēng)險增加的明確證據(jù)(胃腸道出血或消化道潰瘍,未使用其他增加出血風(fēng)險的藥物,可考慮使用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病的一級預(yù)防a,B。美國糖尿病學(xué)會/美

19、國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)院(ADA/AHA/ACC指南推薦:(1滿足下列條件的患者使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防是合理的:糖尿病患者、10年心血管事件風(fēng)險10%(男性50歲,女性60歲,至少合并1項(xiàng)以下附加因素:吸煙、高血壓病、血脂異常、蛋白尿、早發(fā)心血管事件家族史、使用阿司匹林不增加出血風(fēng)險(無消化道出血或潰瘍史,未使用其他增加出血風(fēng)險的藥物;(2不建議心血管事件風(fēng)險較低的糖尿病患者使用阿司匹林,因?yàn)楂@益和潛在的出血風(fēng)險相當(dāng);(3心血管事件風(fēng)險中等(年輕患者至少合并1項(xiàng)其他危險因素,老年患者無其他危險因素, 10年心血管事件風(fēng)險為5%10%的糖尿病患者可考慮使用阿司匹林。筆者認(rèn)為中危患者應(yīng)權(quán)衡患者

20、的獲益和風(fēng)險,等待正在進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果,但應(yīng)盡量使用效果明確的其他預(yù)防策略,如果獲益大于風(fēng)險則可考慮使用;高危患者除非出血風(fēng)險高危,否則可應(yīng)用于其心血管疾病的一級預(yù)防,但仍有待試驗(yàn)證實(shí)。綜上所述,對心血管事件的二級預(yù)防,在其他預(yù)防治療的基礎(chǔ)上加用阿司匹林的凈獲益大大超過出血的風(fēng)險,無論年齡和性別的差異28-29。相反,對既往無血管疾病的個體,在其他安全的一級預(yù)防治療基礎(chǔ)上長期加用阿司匹林進(jìn)行心血管保護(hù),可能效果與風(fēng)險相同1。4項(xiàng)正在進(jìn)行的一級預(yù)防試驗(yàn)可能有助于評估低劑量阿司匹林預(yù)防多種預(yù)后事件(包括癡呆癥與惡性腫瘤的效益/風(fēng)險,試驗(yàn)將入組較以前試驗(yàn)心血管疾病風(fēng)險高危的患者約50 000例,包括糖

21、尿病患者、高齡患者以及一系列危險因素的患者(ARRIVE。因此,目前的試驗(yàn)結(jié)果似乎并不建議通常指南提倡13或反對14冠狀動脈風(fēng)險中危以上、表面健康的所有個體常規(guī)使用阿司匹林,除非阿司匹林治療的額外長期獲益確立。在此期間,臨床判斷和對已有結(jié)果充分的認(rèn)識,有助于醫(yī)生和患者共同權(quán)衡一個復(fù)雜公式中的多種不同因素,包括患者的偏愛和治療價值觀,最后確定個體治療選擇。參考文獻(xiàn)1 Baigent C,Blackwell L,Collins R,et al.Antithrombotic Trialists (ATTCollaboration.Aspirin in the primary and secondar

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