抗糖尿病新藥物維格列汀的研究進(jìn)展

1、2012年4月第9卷第12期·綜述·CHINA MEDICAL HERALD 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是由小腸L 細(xì)胞分泌的一種肽類激素，食物消化時(shí)可促進(jìn)GLP-1分泌到血管，從而發(fā)揮其生理功能。研究顯示1，GLP-1具有多種生理功能：誘導(dǎo)前胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胰島素的生物合成和分泌；促進(jìn)細(xì)胞增殖分化，抑制細(xì)胞凋亡；抑制高血糖素的分泌；延遲胃排空，控制食欲，減少食物攝取。由此可見(jiàn)，GLP-1用于治療糖尿病有可能控制糖尿病的惡化，并能通過(guò)控制食欲降低體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，從而彌補(bǔ)現(xiàn)有抗糖尿病藥物的一些缺點(diǎn)，具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，此肽在體內(nèi)會(huì)很快被二肽基肽酶（

2、DPP-）水解而失活2（半衰期僅2min 左右），DPP-抑制劑因而成為當(dāng)前新型抗糖尿病藥物的研究熱點(diǎn)。維格列汀是一個(gè)口服有效的DPP-抑制劑，可單獨(dú)和二甲雙胍、噻唑烷酮類聯(lián)用于治療2型糖尿病。目前，維格列汀尚未取得FDA 批準(zhǔn)在美國(guó)上市，但是已經(jīng)于2008年2月獲準(zhǔn)在歐盟上市，本文綜述其藥動(dòng)學(xué)、臨床療效以及用藥安全性。1藥動(dòng)學(xué)維格列汀與DPP-競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合形成復(fù)活物抑制其活性，從而增加血漿中的游離GLP-1濃度，發(fā)揮降血糖作用。健康人體受試藥動(dòng)學(xué)研究表明3，本品口服迅速吸收，給藥后12min 血藥濃度達(dá)到峰值，口服生物利用度約為85%，并且藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不受食物影響。本品血漿半衰期約為90min

3、，給藥后30min ，對(duì)DPP-達(dá)到最大抑制，且12h 內(nèi)可抑制50%以上的DPP-活性4。維格列汀在體內(nèi)主要被肝代謝成無(wú)藥理活性的LAY151，很少一部分母體藥物被肝藥酶P450體系代謝5。本品主要通過(guò)腎臟排泄，約20%的原形藥通過(guò)尿液排出3。2臨床研究2.1單獨(dú)用藥Ristic 等6考查了給予維格列汀12周后的患者的糖化血紅蛋白（HbA 1c ）水平、餐后血糖濃度、以及細(xì)胞功能。患者被隨機(jī)分成五組，分別給予本品25mg （qd ）、25mg （bid ）、50mg （qd ）、100mg （qd ）以及安慰劑。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，各劑量組的HbA 1c 水平均有所降低，其中50mg

4、（qd ）和100mg （qd ）組數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為0.43%（95%CI ，-0.17%，-0.15%；P =0.003）和0.40%（95%CI ，-0.68%，-0.13%；P =0.004）；各劑量組餐后4h 血漿葡萄糖濃度均有所降低，其中50mg （qd ）劑量組最為明顯（-25±9.7）mg/L，P =0.012。此外，100mg （qd ）組細(xì)胞功能（細(xì)胞分泌功能指數(shù)，HOMA2B ）顯著提高，表明更高劑量的本品降血糖作用可能與細(xì)胞功能的改善有關(guān)。Utzschneider 等7一項(xiàng)研究也證實(shí)了該藥對(duì)細(xì)胞功能的改善作用。另外一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)兩年的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試

5、驗(yàn)中，Scherbaum 等8評(píng)估了本品的的療效和安全性，結(jié)果顯示，每天給予本品50mg ，112周后，給藥組HbA 1c 水平顯著降低（-0.5%，-0.2%，P =0.008）；患者空腹血糖水平降低，細(xì)胞功能顯著改善，并且給藥兩年后比給藥1年改善的趨勢(shì)更加明顯。給藥組和對(duì)照組相比，不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率非常接近，且給藥組未發(fā)現(xiàn)低血糖反應(yīng)病例，對(duì)照組出現(xiàn)了2例低血糖患者。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，與安慰劑對(duì)照，維格列汀用藥過(guò)程中能顯著改善胰島分泌功能，而停藥12周后，用藥組胰島分泌功能與安慰劑組相當(dāng)，提示維格列汀能改善胰島功能，且維格列汀治療過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生9。至少長(zhǎng)達(dá)兩年的治療

6、中，與格列美脲相比，維格列汀能更好地減少餐后血糖藥時(shí)曲線下面積，降低HbA 1c 水平10。2.2聯(lián)合用藥一項(xiàng)維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥研究11中，患者分為抗糖尿病新藥物維格列汀的研究進(jìn)展樊建領(lǐng)焦偉杰河南省中醫(yī)院藥學(xué)部，河南鄭州450002摘要二肽基肽酶IV （DPP-IV ）抑制劑是一類新型的抗糖尿病藥物，通過(guò)誘導(dǎo)促進(jìn)胰島素的生物合成和分泌、抑制細(xì)胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、減少食物攝取等多種機(jī)制發(fā)揮降血糖作用，且在控制血糖的同時(shí)能逆轉(zhuǎn)糖尿病患者胰島功能不斷惡化的狀況，顯示了良好的應(yīng)用前景。維格列汀是二肽基肽酶抑制劑的一個(gè)代表藥物，在臨床研究中無(wú)論單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥，均顯示了良好的抗糖尿病

7、作用以及耐受性，本文檢索相關(guān)文獻(xiàn)，綜述維格列汀的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)以及用藥安全性。關(guān)鍵詞糖尿病；二肽基肽酶抑制劑；維格列汀中圖分類號(hào)R587.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A 文章編號(hào)1673-7210（2012）04（c ）-0009-02Research progress of the new drug Vildagliptin for anti-diabetesFAN Jianling JIAO WeijiePharmaceutical Department, He'nan TCM Hospital, He'nan Province, Zhengzhou 450002, ChinaAbstra

8、ctDPP -inhibitors are a new class of agents with multiple anti -hyperglycemic action by inducing insulin biosynthesis and secretion, inhibiting -cell apoptosis, inhibiting glucagon secretion, reducing food intake, and which could reverse the deteriorating conditions while in control of blood sugar.

9、Vildagliptin is a representative of dipeptidyl peptidase inhibitors. In clinical studies, it has shown good anti-diabetic effects and tolerability either alone or in combination with other agents. Its pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug safety are reviewed in this paper. KeywordsDiabetes; D

10、ipeptidyl peptidase inhibitors; Vildagliptin9·綜述·2012年4月第9卷第12期中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)CHINA MEDICAL HERALD兩組，分別給予二甲雙胍（1.53.0g ，qd ）聯(lián)合維格列汀（50mg ，qd ），二甲雙胍（1.53.0g ，qd ）聯(lián)合安慰劑，給藥52周后，二甲雙胍聯(lián)合維格列汀組HbA 1c 水平和空腹血糖水平的改變均明顯大于二甲雙胍聯(lián)合安慰劑組（兩組的差值分別為（-1.0±0.2）%，P 0.001；（-16.2±5.4）mg/L，P =0.016），且二甲雙胍聯(lián)合維格列汀組中，23%

11、的患者HbA 1c 降至6.5%以下，而二甲雙胍聯(lián)合安慰劑組無(wú)一例患者HbA 1c 降至6.5%以下。通過(guò)計(jì)算適應(yīng)指數(shù)（評(píng)價(jià)細(xì)胞功能敏感性的參數(shù)）評(píng)價(jià)細(xì)胞功能，結(jié)果表明本品聯(lián)合二甲雙胍能提高2型糖尿病患者的細(xì)胞功能。Serra 等12研究了維格列汀與格列本脲和吡咯列酮聯(lián)用的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)，四組患者分別給予維格列汀（100mg ，qd ），維格列?。?00mg ，bid ），維格列汀（100mg ，qd ）聯(lián)合格列本脲（10mg ，qd ），維格列汀（100mg ，qd ）聯(lián)合吡咯列酮（45mg ，qd ）。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥對(duì)三個(gè)藥物的藥動(dòng)學(xué)均無(wú)顯著性影響，維格列汀聯(lián)合格列本脲組與應(yīng)用格列本脲

12、相比，葡萄糖濃度-時(shí)間曲線下面積（AUE ）顯著減少（AUE 05h 減少12%，P =0.005；AUE 015h 減少13%，P =0.003），而胰島素濃度-時(shí)間曲線下面積顯著增加（AUE 015h 增加12%，P =0.041）。維格列汀聯(lián)合吡咯列酮組葡萄糖濃度-時(shí)間曲線下面積同樣減少明顯（AUE 0.55.5h 減少11%，P =0.029；AUE 015.5h 減少10%，P =0.019）一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)32周的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，維格列汀降低HbA 1c 、餐后血糖、餐后2h 血糖等指標(biāo)的療效與格列美脲相當(dāng)，低血糖的發(fā)生率降低了10倍13。另外一項(xiàng)研究得出來(lái)類似結(jié)論，維格列汀和二甲雙胍聯(lián)

13、合治療2年與格列美脲和二甲雙胍聯(lián)合治療2年的抗糖尿病療效相當(dāng)，但低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)大大降低14。3不良反應(yīng)以及藥物相互作用據(jù)文獻(xiàn)4-8,16報(bào)道，維格列汀最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、眩暈和多汗。極少數(shù)用藥患者出現(xiàn)了高血壓癥狀，但與該藥相關(guān)性不能肯定。幾乎所有的研究結(jié)果證實(shí)，使用維格列汀低血糖發(fā)生率與使用安慰劑近似。一項(xiàng)涉及2627例患者的對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與噻唑烷二酮類藥物相比，使用維格列汀患者頭痛、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率相近，但因?yàn)椴涣挤磻?yīng)終止治療以及嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，都已維格列汀組為低15?，F(xiàn)有研究資料只能提供非常有限的維格列汀與其他藥物相互作用數(shù)據(jù)：Barilla 等

14、17研究發(fā)現(xiàn)維格列?。?00mg ，bid ）聯(lián)合格列本脲（10mg ，qd ）和維格列?。?00mg ，bid ）聯(lián)合吡咯列酮（45mg ，qd ）分別給藥4周，各個(gè)藥物的血藥濃度與單獨(dú)給與同樣劑量的藥物時(shí)無(wú)顯著性差異。Serra 等12的研究得出了類似結(jié)果。綜上所述，維格列汀在臨床研究中顯示了良好的抗糖尿病作用，該藥通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮其降血糖作用，克服了當(dāng)前一些藥物致低血糖的副作用，并且能改善胰島功能，改變糖尿病患者病情不斷惡化的狀況，為糖尿病患者提供了更多的選擇余地。參考文獻(xiàn)1Mclntosh CH ，Demuth HU ，Kim SJ ，et al. Applications of di

15、peptidyl pep -tidase inhibitors in diabetes mellitus J.Int J Biochem Cell Biol ，2006，38（5-6）：860-872.2Kiffer TJ ，McIntosh CH ，Pederson TA. Degradation of glucose-dependentinsulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1in vit -ro and in vivo by dipeptidyl Peptidase J.Endocrin ，1995，1

16、36（8）：3585-3596.3Tran P ，Yin H ，Smith T ，et al. Disposition of LAF237in rats and humans J.Drug Metab Rev ，2002，34（Suppl ）：147.4Villhanuer EB ，Brinkman JA ，Naderi GB ，et al. I -（3-hydroxy -l -adamantyI ）aminoacetyI-2-cyano-（S ）-pyrrolidine ；a potent ，selective ，and orally bioavailable dipeptidyl pept

17、idase inhibitor with antihyper glycemic properties J.J Med Chem ，2003，46（13）：2774-2789.5He YL ，Sabo R ，Wang G ，et al. The hepatic impairment on the pharma -cokinetics of vildagliptin M.Washington ，DC ：66th Scientific Session of the American Diabetes Association ，2006：1176-1179.6Ristic S ，Byiers S ，F(xiàn)

18、oley J ，et al. Improved glycemic control with dipep -tidyl peptidase-4inhibition in patients with type 2diabetes ：vildagliptin （LAF237）dose response J.Diabetes Obes Metab ，2005，7（6）：692-698. 7Utzschneider KM ，Tong J ，Montgomery B ，et al. The dipeptidyl pepti -dase-4inhibitor vildagliptin inproves be

19、ta -cell function and insulin sensitivity in sujects with impaired fasting glucose J.Diabetes Care ，2008，31（1）：108-113.8Scherbaum A ，SchweizerA ，Mari P ，et al. Efficacy and tolerability ofvildagliptin in drug-na1ve patients with type 2diabetes and mild hyper -glycaemia J.Diabetes Obes Metab ，2008，10

20、（8）：675-682.9Foley JE ，Bunck MC ，DL ，et al. Beta cell function follow -ing 1year vildagliptin or placebo treatment and after 12week washout in drug-naive patients with type 2diabetes and mild hyperglycaemia ：a randomised controlled trial J.Diabetologia ，2011，54（8）：1985-1991. 10Ahren B ，F(xiàn)oley JE ，F(xiàn)er

21、rannini E ，et al. Changes in prandial glucagonlevels after a 2-year treatment with vildagliptin or glimepiride in pa -tients with type 2diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy J.Diabetes Care ，2010，33（4）：730-732.11Ahren B ，Pacini G ，F(xiàn)oley J ，et al. Improved meal-related -cell fun

22、c -tion and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2diabetes over 1year J.Diabetes Care ，2005，28（8）：1936-1940.12Serra D ，He YL ，Bullock J ，et al. Evaluation of pharmacokinetic andpharmcodynamic interaction between the dipeptidyl

23、 peptidase in -hibitor Vildagliptin ，Glyburide and Pioglitazone in patients with type 2diabetes J.Int J Clin Pharmacol Ther ，2008，46（7）：349-364.13Jeon HJ. Comparison of vildagliptin -metformin and glimepiride -met -formin treatments in type 2diabetic patients J.Diabetes Metab J ，2011，35（5）：529-535.14Matthews DR ，Dejager S ，Aren B ，et al. Vildagliptin add -on to met -formin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk com -pared with glimepiride ，with no weight gain ：results from a 2-year study J.Diabetes Obes Metab ，2010，1