數(shù)理流行病學(xué)

1、數(shù)理流行病學(xué)數(shù)理流行病學(xué)是通過(guò)建立、 分析和應(yīng)用數(shù)學(xué)模型來(lái)研究疾病在人 群中分布和流行的數(shù)量規(guī)律的流行性病學(xué)分支。 雖然 Farrw 早在十九 世紀(jì)四十年代就用統(tǒng)計(jì)方法對(duì)有關(guān)疾病和死亡率的大范圍現(xiàn)象作了 比較廣泛的研究， 試圖揭示流行病爆發(fā)的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律， 然而其真正借用 數(shù)學(xué)模擬的方法研究流行規(guī)律，至20世紀(jì)初才開(kāi)始。Hamerwh于1906 年提出了這樣的設(shè)想： 一個(gè)流行過(guò)程必然依賴(lài)于易感人數(shù)及易感者與 感染者之間的接觸率。 這個(gè)簡(jiǎn)單的數(shù)理假設(shè)為以后人們提出種種流行 病學(xué)數(shù)學(xué)模型提供了重要的理論基礎(chǔ)。20 世紀(jì) 70 年代以來(lái)，借助于電子計(jì)算機(jī)作數(shù)值分析和模擬研究， 數(shù)理流行病學(xué)發(fā)展很快， 現(xiàn)

2、在日益認(rèn)識(shí)到： 數(shù)學(xué)模型在尋找疾病傳播 的重要因素，認(rèn)識(shí)疾病傳播過(guò)程的機(jī)制和特點(diǎn)，驗(yàn)證假說(shuō)，制定和評(píng) 價(jià)流行病的防治對(duì)象， 以及在流行病的教學(xué)上， 都能發(fā)揮積極的作用。流行病數(shù)學(xué)模型是反映疾病傳播過(guò)程中諸重要因素 （主因素 ）之間 相互聯(lián)系的數(shù)學(xué)方程。 為了建立模型， 通常將人群分成屬于各種流行 病學(xué)狀態(tài)的若干類(lèi)別。 雖然在疾病的傳播過(guò)程中， 每個(gè)成員都會(huì)改變 其流行病學(xué)狀態(tài)的類(lèi)別， 比如，一個(gè)易感者經(jīng)過(guò)感染從易感類(lèi)進(jìn)入到 感染類(lèi)， 或者一個(gè)感染病例因死亡或隔離從感染類(lèi)轉(zhuǎn)入移除類(lèi)， 但是 在確定的時(shí)間， 各個(gè)類(lèi)別是互不相交的， 即每個(gè)成員都?xì)w屬于確定的 一個(gè)類(lèi)別，不能同時(shí)屬于兩類(lèi)或更多類(lèi)。一種

3、疾病的傳播， 受很多社會(huì)因素和自然因素的制約和影響， 人 的個(gè)體差異很大，所以，任何一個(gè)流行過(guò)程本質(zhì)上是一種隨機(jī)現(xiàn)象， 要對(duì)它作出精確的數(shù)學(xué)描述， 必然包含著概率和概率分布的概念。 按 此說(shuō)法，流行病學(xué)的數(shù)學(xué)模型似乎都應(yīng)該是隨機(jī)性模型?？墒牵瑢?shí)踐 表明，在某些具體場(chǎng)合， 采用確定性模型也能很好地反映實(shí)際的流行 過(guò)程。當(dāng)處理大量的易感人數(shù)和感染病例時(shí)， 我們可預(yù)期隨機(jī)擾動(dòng)對(duì) 大范圍現(xiàn)象的影響將大為減小， 因而采用確定模型作為初步近似是合 理的。下面介紹幾種常用模型一、無(wú)移除的簡(jiǎn)單模型我們考慮最簡(jiǎn)單的一類(lèi)流行病模型， 它對(duì)于理解如何建立流行病 學(xué)數(shù)學(xué)模型是有益的。 假定感染通過(guò)一個(gè)團(tuán)體內(nèi)成員之間的

4、接觸而傳 播，感染者不因死亡、痊愈或隔離而被移除，則所有的易感者最終都 將轉(zhuǎn)變?yōu)楦腥菊摺ｏ@然，這種假設(shè)對(duì)實(shí)際情況而言是太簡(jiǎn)單化了。但 可近似地適用于下述情況： 疾病有高度的傳染力， 但尚未嚴(yán)重到發(fā)生 死亡或需要隔離的程度， 例如某種上呼吸道感染； 也可近似地表示這 樣一種疾病的流行： 從流行中移除的時(shí)間一般要比感染傳遍團(tuán)體的時(shí) 間更長(zhǎng)。為了建立這類(lèi)流行病的數(shù)學(xué)模型。我們把在時(shí)間 t 的易感染人數(shù) 和感染人數(shù)分別記為S和I，并假設(shè)：(1) 團(tuán)體是封閉的，總?cè)藬?shù)為N ,開(kāi)始時(shí)不防假定只有一個(gè)感 染者；(2) 團(tuán)體中各成員之間接觸均勻， 因而易感者轉(zhuǎn)為感染者的變 化率與當(dāng)時(shí)的易感人數(shù)和感染人數(shù)的乘積

5、成正比。2據(jù)此我們可建立如下的數(shù)學(xué)模型:dsdt- SI(1)初始條件是t=0，I（ 0）=1,方程（1）中的比例系數(shù)稱(chēng)為感染將（2）代入（1）得ds芟：S(N -S)dt這是一個(gè)變量可分離的一階常微分方程,分離變量后兩邊織分:dSS(N - S)-dt1 S R解之得：NlnN：t C式中C為積分常數(shù)，可由初始條件求得:C = ln(N-1)代入上式得：n " N -NSS1 門(mén)一1）N5整理后得:N(N -1)（N-1） e Nt此方程描述了易感人數(shù)隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)關(guān)系。、催化模型Muench 將關(guān)于催化作用機(jī)理的思想移植于流行病學(xué)領(lǐng)域，提出 了一組流行病學(xué)催化模型應(yīng)用于沙眼，

6、乙型肝炎， 血吸蟲(chóng)等的年齡分 布資料，借以定量估計(jì)某病在一個(gè)地區(qū)的“感染力” ，評(píng)價(jià)防治效果， 以及檢驗(yàn)疾病分布和流行特點(diǎn)的某些假設(shè)，受到人們的重視。Muench 的催化模型是建立在下述假設(shè)的基礎(chǔ)上的：(1) 在出生時(shí)(t=0),被研究的人群全為易感者，相當(dāng) 于化學(xué)中的初始反應(yīng)物(2) 某病在該人群中的感染力是恒定的。易感者由于受 感染力的作用而被變成感染者。這種感染力可用單位人口在單 位時(shí)間(通常是一年)內(nèi)的有效接觸數(shù)來(lái)衡量。 所謂有效接觸 系指足以使易感者感染的接觸。 例如，某地百日咳的感染力為 0.129，即表示每年平均 1000 個(gè)易感者中有 129 個(gè)有效接觸 感染了百日咳。顯然，應(yīng)

7、將感染力理解為有關(guān)疾病傳播的許 多重要因素綜合作用大小的一種度量。( 3) 感染某病后，可用血清學(xué)，皮膚試驗(yàn)或臨床流行病 學(xué)等方法檢查出來(lái)，從而可對(duì)在時(shí)間 t 被感染的比率 (相當(dāng)于已 發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的分量 )y 作出估計(jì)。( 4) 被研究的人群中，發(fā)生流動(dòng)、死亡等因素可略而不 計(jì)。1、簡(jiǎn)單催化模型設(shè)開(kāi)始時(shí)(t=0),未發(fā)生變化的反應(yīng)物分子或易感者的總量為 1, 經(jīng)過(guò)時(shí)間t,已發(fā)生的部分為y，從而1y是當(dāng)時(shí)沒(méi)有變化的相對(duì)量，這是“催化力”或“感染力”仍能起作用的部分。如果在單位時(shí)間內(nèi) 每個(gè)個(gè)體的有效接觸數(shù)為r,則反應(yīng)進(jìn)行的速率可表示為：dy寸心丫）（ 1）初始條件是t=0 , y=0，解之得rt

8、廠1 - e 受催化劑作用的反應(yīng)物不一定是純的， 可能在變化的單位量中僅 有一部分k能發(fā)生催化作用。在流行病學(xué)中，若y代表在給定年齡組 中有陽(yáng)性病史的人群的比率，則k小于1是完全可能的，因?yàn)橛行﹤?染因素可引起免疫，使感染者沒(méi)有出現(xiàn)臨床癥狀，此時(shí)k代表所有感 染者中，產(chǎn)生臨床癥狀，因而導(dǎo)致陽(yáng)性病史的比率。此外，有些感染 者其實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可能是陽(yáng)性的，此時(shí)，k代表所有經(jīng)過(guò)有效接觸 且試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性的比率，在這種情況下，數(shù)學(xué)模型為齊 r（k-y） （3）滿(mǎn)足初始條件t= 0，y=0，其解為y = k（1 -）2、可逆催化模型有些催化反應(yīng)，同時(shí)以?xún)蓚€(gè)相反的方向進(jìn)行，這兩向的變化率一 般不同。在流行

9、病學(xué)中，也會(huì)遇到相似的情況。一方面，人群以感染 力a轉(zhuǎn)變?yōu)楦腥菊呋蛎庖哒撸涓腥局刚鳛殛?yáng)性。另一方面，免疫者 或陽(yáng)性者又以率b轉(zhuǎn)回易感者或陰性者，并且他們又以率a轉(zhuǎn)為陽(yáng)性 者。這可表示為：a陰性者-/陽(yáng)性者相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型為： ¥ = a（仁y） - by（4）dt滿(mǎn)足初始條件：t=0, y=0其解為y （r（a b）t）a十b3、兩期催化模型有些催化反應(yīng)是不可逆的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)， 物質(zhì)A變?yōu)槲镔|(zhì)B，物質(zhì)B 又生成物質(zhì)C,前后各步的反應(yīng)速率常常不同。流行病學(xué)中有類(lèi)似的 情況，即人群以感染力a轉(zhuǎn)變?yōu)楦腥局刚麝?yáng)性者后，又以率b轉(zhuǎn)為陰 性者，而不再轉(zhuǎn)回陽(yáng)性者，這可表示為：陰性者一 J 陽(yáng)性者一 一

10、陰性者我們以x表示人群在任何年齡被感染的比率，用z表示曾受感染 但現(xiàn)已失去感染指征的部分。于是，y= xz是在任何年齡已被感染， 且感染指征仍為陽(yáng)性者。因而有：dydx dzdtdt dt（5）生成x的率是a,這是感染力。x失去感染指征轉(zhuǎn)為z的率為b。 生成的速率可表示為：匸aX）（ 6）滿(mǎn)足初始條件t=0，x=0的解為:x T _at 或 1 - x =生成z的速率可表示為:孚=b(x z)二 by( 8)dt將（7）和(8)代入(5)式得：y 二 a(1 x) b(x z)二 aebydt這是一階線性微分方程，不難求得滿(mǎn)足初始條件t=0, y=0的解為：a z -bt -at、y （e -

11、 e ）a - b三、Reed Frost 模型二十世紀(jì)二十年代，由Reed LJ和Frost WH提出一類(lèi)流行病學(xué) 模型，由于它的簡(jiǎn)潔和適用范圍較廣，至今仍在廣泛應(yīng)用，特別是它 的機(jī)械模擬，被認(rèn)為是理論流行病學(xué)發(fā)展史上的一個(gè)重要標(biāo)志，在流行病學(xué)的教學(xué)和研究方面都具有重要的意義。Reed Frost模型適用于描述如麻疹、水痘、流行性腮腺炎等潛 伏期比較固定的急性傳染病的傳播過(guò)程。 假定感染直接通過(guò)有效接觸 而傳播，在單位時(shí)間（可將潛伏期作為單位時(shí)間）內(nèi)，所研究的封閉 性人群中任何兩個(gè)特定個(gè)體之間有效接觸的概率為常數(shù)P，沒(méi)有有效接觸的概率為q=1 p; 個(gè)易感者在一定的時(shí)間內(nèi)接觸一個(gè)病人后 獲得

12、感染，其后經(jīng)歷最大傳染性的一段時(shí)間（與潛伏期一致），然后獲得完全的免疫。在上述假設(shè)下，可建立確定 性和隨機(jī)性?xún)煞N形式的模型。確定性模型設(shè)在時(shí)刻t,人群中易感人數(shù)為q，病人數(shù)為It，經(jīng)過(guò)單位時(shí)間 后（即在時(shí)間t+1），分別變?yōu)镾t+1和lt+1。由于在時(shí)間t，一個(gè)易感 者與特定的一個(gè)病人沒(méi)有有效接觸的概率為 q,則一個(gè)易感者與lt個(gè)Itlt病人都沒(méi)有有效接觸的概率為q ，從而1 q即為一個(gè)易感者至少 與一個(gè)病人有有效接觸而獲得感染的概率。因而在時(shí)間 t+1，新發(fā)生 的病人預(yù)期有St（1 -q"）例，故得：ItSt（V qlt）（遞推公式）（9）而剩余的易感人數(shù)為：B 廠 B - It

13、1（ 10）若開(kāi)始（t=0）時(shí)，有So個(gè)易感者，I o個(gè)病人，按遞推公式（9） 可依次算得t=1, 2, 3各個(gè)時(shí)間預(yù)計(jì)的病人數(shù)，而由（10）式可 算得相應(yīng)的剩余易感人數(shù)。為此，我們就可預(yù)測(cè)一次完整的流行性過(guò) 程。隨機(jī)性模型在確定性模型中，流行過(guò)程的每一時(shí)間，預(yù)測(cè)的新病例數(shù)均為確 定的數(shù)值，而在隨機(jī)性模型中，則給出一個(gè)概率分布。由上述，在時(shí)刻t，一個(gè)給定的易感者與It個(gè)病人都沒(méi)有有效接It觸的概率為q ，至少與一個(gè)病人有效接觸而獲得感染的概率為（1 qIt ）。我們將這看成是一次試驗(yàn)的兩個(gè)可能結(jié)果的概率。由于在時(shí) 間t有St個(gè)易感者，從時(shí)間t到t+1,相當(dāng)于重復(fù)、獨(dú)立地進(jìn)行了 St次 試驗(yàn)；在

14、這St次試驗(yàn)中，“獲得感染”發(fā)生1次，“未獲得感染”發(fā)生St lt i次。于是，根據(jù)二項(xiàng)概率分布律，在時(shí)間t+1發(fā)生It 1 個(gè)新病例的概率為：P'lt i/St，二1 - qlt11ltSt -|t 1qlt11(11)11! St 1!（11）式給出了在流行過(guò)程的每一代新病例數(shù)的條件概率分布， 該過(guò)程進(jìn)行到不發(fā)生新病例為止。四、流行病學(xué)閾模型在數(shù)理流行病學(xué)的研究中，反映疾病流行的閾現(xiàn)象的數(shù)學(xué)模型即 流行病學(xué)閾模型引起人們極大的興趣。自從1927年Kermack WD和Mckendrick AG提出簡(jiǎn)單的閾模型以來(lái)，確定性和隨機(jī)性?xún)深?lèi)閾模 型的研究都有較大的進(jìn)展。下面我們討論一種簡(jiǎn)單

15、的閾模型。如果患某種傳染病的一小群個(gè)體，均勻地插入一大群易感個(gè)體之 中，于是，感染通過(guò)接觸而傳播，假定在流行過(guò)程中，一個(gè)易感者可 從易感類(lèi)S轉(zhuǎn)入感染類(lèi)I，還可進(jìn)而轉(zhuǎn)入 移除類(lèi)R。這里是指永久性 移除，如患病致死，病愈而獲得永久性免疫，或被隔離至病愈而出現(xiàn) 永久性免疫。因而可將一個(gè)個(gè)體的轉(zhuǎn)向表示為：為了建立數(shù)學(xué)模型，作如下假設(shè)：（1）所研究的人群是封閉的，總?cè)藬?shù)為 N，開(kāi)始時(shí)有S。個(gè)易感者，I °個(gè)感染者，沒(méi)有移除者。(2) 易感人數(shù)的變化率與當(dāng)時(shí)的易感人數(shù)和感染人數(shù)之 積成正比。(3) 從感染類(lèi)中移除個(gè)體的速率與當(dāng)時(shí)的感染人數(shù)成正 比。根據(jù)這些假設(shè)，可寫(xiě)出下列微分方程組:1dSIdt

16、(1)rdi * c . =P SI - rldt(2)dR , =rl j dt(3)初始條件為：S(0) = So > 0,1(0)= I。7R(0) = 0(4)此外，整個(gè)人群的總?cè)藬?shù)應(yīng)等于初始感染人數(shù)加上易感人數(shù)，即:N = 1。+ &(5)微分方程組(1)(3)稱(chēng)為 Kermack-Mckendrick 方程，其中-為感染率，r為移除率。令p = r/ B ,稱(chēng)為相對(duì)移除率。該模型的一個(gè)重要特征是存在所謂“閾現(xiàn)象”。由方程(1)可知，易感人數(shù)S隨時(shí)間的變化率恒為負(fù)數(shù)，故 S隨t單調(diào)減少。從而在任何時(shí)間t,總有S(t)亠So?，F(xiàn)將方程(2)改寫(xiě)為:didt1( S_ r)

17、rdl /門(mén)若S0，則dt； =° 0，即開(kāi)始時(shí)感染人數(shù)便趨向減少，而后由S（t）乞So，故dl dt恒小于0,即感染人數(shù)始終不斷減少。在 這種情況下，疾病不會(huì)發(fā)生流行?？梢?jiàn)，相對(duì)移除率'代表了一個(gè) 臨界值，初始易感人數(shù)必須超過(guò)該值才能出現(xiàn)流行。這就是一種閾現(xiàn) 象，該模型便稱(chēng)為閾模型?，F(xiàn)在考慮經(jīng)過(guò)充分長(zhǎng)的時(shí)間后，該流行過(guò)程最終將出現(xiàn)怎樣的結(jié) 果，從數(shù)學(xué)角度而言就是討論t > 時(shí)，函數(shù)S, I和R的極限問(wèn)題。方程（1）除以方程（3）得微分方程:(6)蟲(chóng)s =dR r其解為:s= S：Rii因恒有R <N，故有:-RS = Soe-S°e(8)我們注意到S隨

18、t單調(diào)減少，但始終不會(huì)減少至 0,這表明極限limS存在，而且不等于0。這個(gè)極限值就是最終剩余的易感人數(shù), t 一記為s ：。由方程（3），恒有（dR/dt） - 0，即移除人數(shù)總是隨時(shí)間不斷增 加，但無(wú)論如何不會(huì)超過(guò)總?cè)藬?shù) N，即R（t）乞N。這表明極限lim R 存在，記為R（：）。同時(shí)，我們注意到尚有：N = s（t） l（t） R（t）（ 9）所以I(t)二 N - R(t)- s(t)(io)/丄n（tW N屈-嚴(yán)§(ii)即pm I也存在，記為丨（：） t_廠:為了確定丨（：）,S（：j及：）這三個(gè)極限值，我們考察I與S之間的變化關(guān)系。首先注意到在方程（1）和方程（2）中，當(dāng)I =0時(shí)，罟dt和d-均等于dt0,表明臨界點(diǎn)均處于直線I =0上將方程（2）除以方程（1）得:生厶11ds s s(12)16該微分方程的通解記為 （S, I）則有(S, I) = S I - 5 s 二 c(13)讓C取不同的一些值，可得一簇曲線。由于S單調(diào)遞減，所以當(dāng)時(shí)，s自大而小趨向極小值 S（：）。此時(shí), 線I二0上，所有I必須趨向0,即1（二廠0因臨界點(diǎn)均處于直既然（：）=0，由（