中藥新藥材臨床研究設(shè)計(jì)的體會(huì)講解

1、中藥新藥材臨床研究設(shè)計(jì)的體會(huì)王俊顯 杜曉曦摘要：根據(jù)新藥審批辦法的要求和對(duì)中藥新藥材臨床研究的體會(huì) ，論 述了新的中藥材， 特別是類同于某些傳統(tǒng)中藥材的新藥材在臨床設(shè)計(jì)中表現(xiàn)的 一些問(wèn)題，如試驗(yàn)病證的確定， 陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇，試驗(yàn)病例樣本數(shù)量及新藥 材的性味、歸經(jīng)等。關(guān)鍵詞： 新中藥材； 臨床研究設(shè)計(jì)中圖分類號(hào)： R969.4;R961 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： B 文章編號(hào) ： 1003- 9783（1999）03-0133-03新中藥材包括一類中藥中的“中藥材的人工制成品” （如人工麝香 ），“新 發(fā)現(xiàn)的中藥材及其 制劑” （如廣西血竭 ）；二類藥中的“中藥材新的用藥部位及 其制劑”，“中藥材以人工方

2、法 在體內(nèi)的制取物及其制劑” （ 如人工引流所制 的熊膽粉 ） ；三類藥中的“從國(guó)外引種或引進(jìn)養(yǎng) 殖的習(xí)用進(jìn)口藥材及其制 劑” （如西洋參 ） ；四類藥中的“國(guó)內(nèi)異地引種和野生變家養(yǎng)的動(dòng)植物藥材”。新中藥材進(jìn)行臨床研究的目的是為了全面考察和評(píng)價(jià)其安全性、功能主治范圍 及 其治療效果。1 試驗(yàn)病證的確定1.1 病證、功能主治簡(jiǎn)單的新藥材的研究 安徽省藥物研究院研制開發(fā)的皖貝母總堿，藥效學(xué)證實(shí)有清熱化痰、止咳 定喘的功效，治療 痰熱證咳嗽，用于急性支氣管炎痰熱證的治療。上海藥物研 究所研制的杏靈顆粒劑，是從銀 杏葉中提取的黃酮類化合物，藥效學(xué)證實(shí)其有 活血化瘀、寬胸止痛等功效，用于治療心脈瘀 阻證

3、的胸痹心痛 （ 冠心病心絞 痛） 。這些藥物功能相對(duì)少，主治病證單一。在臨床研究方案設(shè)計(jì)時(shí)，適應(yīng)病證容易確定。陽(yáng)性對(duì)照藥物也好選擇，可選單一藥味治療同類病證的藥物，若 沒有單味制劑者，可選功能主治病證相同的復(fù)方制劑藥物。這類新藥材的臨床 研究病例數(shù)根 據(jù)新藥審批辦法的規(guī)定，治療組 300例，對(duì)照組 100 例。 1.2 功能主治復(fù)雜的新藥材的研究人工麝香、廣西血竭這類中藥材相似于某些傳統(tǒng)中藥材，其功能及適應(yīng)主 治病證比照于傳統(tǒng) 中藥材的功能及主治病證。而這些傳統(tǒng)中藥材的功能主治在 各版藥典和中藥古典文獻(xiàn)中 多有詳細(xì)記載。我們?cè)谂R床研究廣西血竭時(shí)，其功能主治比照血竭的功能主治。我國(guó)所用 的血竭，

4、自明代以 后都是進(jìn)口的， 1995 年藥典規(guī)定為棕櫚科植物麒麟竭 果實(shí)及樹干中的樹脂。廣西血竭是 廣西出產(chǎn)的百合科龍血樹屬劍葉龍血樹的樹 脂。臨床研究時(shí)，根據(jù)血竭的功能是“散瘀定痛 、止血生肌”，主治“跌打折 損、內(nèi)傷瘀痛、外傷出血不止、瘰疬、臁瘡潰久不合”，而確 定了踝部扭傷， 骨折，外傷內(nèi)痛 （內(nèi)傷瘀痛 ） ，小外傷出血，臁瘡潰瘍，血瘀證痛經(jīng)及月經(jīng)過(guò)多等七個(gè)病種。由于瘰疬在大城市中發(fā)病率低，病程長(zhǎng)，且多作手術(shù)治療，在短 期內(nèi)難于完 成臨床研究，故當(dāng)時(shí)只對(duì)外傷、外科諸病及血瘀證的 2 個(gè)婦科病 進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，也達(dá)到 了臨床研究的目的。有些傳統(tǒng)中藥材的功能主治在藥典中，特別是在中藥古籍中記載

5、的功 能多，尤其是 主治病證記載較多，往往病證、病癥、證癥混雜，使臨床試驗(yàn)病 證的選擇較為困難。這 時(shí)需要根據(jù)文獻(xiàn)，參照藥效學(xué)試驗(yàn)，抓住要害，抓住主 要病癥，進(jìn)行綜合分析，來(lái)確定臨床 研究的試驗(yàn)病證。在進(jìn)行人工麝香的臨床研究時(shí)，我們比照天然麝香的功能主治。（天然） 麝香的功能是“開竅 醒神，活血通經(jīng)，消腫止痛。用于熱病神昏，中風(fēng)痰厥，氣 郁暴厥，中惡昏迷，閉經(jīng)， 瘕 ，難產(chǎn)死胎，心腹暴痛，癰腫瘰疬，咽喉腫 痛，跌撲傷痛，痹痛麻木” （1995 年藥典 ） 。 經(jīng)過(guò)專家多次討論和咨詢， 根據(jù)其開竅醒神、活血通經(jīng)、消腫止痛的功效，選擇了既能證明 這些功效，又 是急性病證者。如選擇熱病神昏 （肺性腦

6、病 ） ，中風(fēng)（中臟腑） ，胸痹心痛，踝部 扭傷，急性胃痛，急性咽痛，癰腫，乳癖，小兒高熱 （包括夏季熱 ）等十個(gè)病 癥。 除了三個(gè) 婦科病癥 （ 瘕、難產(chǎn)、死胎 ） 及“氣郁暴厥”不易選擇病例 外，基本上概括了麝香的主治范 圍，通過(guò)（U期、川期）近2000例的臨床研 究，證實(shí)了人工麝香與天然麝香的功能近似，療 效相似，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良 反應(yīng)?？傊谛轮兴幉牡呐R床研究選擇試驗(yàn)病證 （癥）時(shí)，要針對(duì)其功能，抓住 主病（證），應(yīng)選擇 有代表性、發(fā)病率高、病程短、容易診斷、易于判定療效的 病癥。相類同的病癥，可選一個(gè) 作代表。如 瘕積聚、癰疽，包括病癥范圍 廣，可能包括數(shù)十種疾病，且大多數(shù)病程長(zhǎng)

7、、 療效差。我們?cè)谌斯晗愕呐R床 研究中就用乳癖，臁瘡替代了其他病癥。2 陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇新中藥材的臨床研究設(shè)計(jì)的第二個(gè)難題是陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇。其原因，首 先是研究病癥多 ，每個(gè)病癥都要選擇對(duì)照藥就很困難。第二，有的傳統(tǒng)中藥 材，如人工麝香等在臨床治療疾 病時(shí)很少單用，多用于中成藥復(fù)方制劑，又如 何選擇對(duì)照藥 因復(fù)方制劑的功能主治是制劑 中所有藥物的綜合功效，而與單 味藥不完全相同。有的新中藥材所比照的傳統(tǒng)中藥材，如廣西血竭比照進(jìn)口血竭，根據(jù)文獻(xiàn) 記載在臨床研究時(shí) 可 用單味粉劑，即研末單用。故我們?cè)谶M(jìn)行臨床研究時(shí)就 將廣西血竭和進(jìn)口血竭研末裝膠囊 內(nèi)服，外用就配制成 15% 的酊劑，分別治

8、療相關(guān)病癥，對(duì)照研究。在人工麝香的臨床研究中，對(duì)照藥的選擇就比廣西血竭臨床研究復(fù)雜而困 難多了。因人工麝 香是緊缺的貴重的細(xì)料藥，很少單用。內(nèi)服基本是配成制劑 及成藥使用。單用只有在外用入 膏藥貼敷，用于吹喉、噓鼻、點(diǎn)眼亦單用，在 治難產(chǎn)死胎及墮胎時(shí)也單用。在人工麝香臨床 研 究時(shí)，采用了單用和復(fù)方制 劑。單用人工麝香制成散、丸含服及吞服，治療急性咽痛、急性 胃痛和胸痹心 痛等，用人工麝香、天然麝香分別制成I號(hào)、U號(hào)安宮牛黃散、蘇合香丸、西 黃丸、七厘散等以麝香為重要成分之一的制劑，分別對(duì)照治療熱病神昏（肺性腦?。⒏邿岵?證、中風(fēng)（中臟腑）、胸痹心痛、乳癖 （乳腺增生） 、踝部扭傷等 病。臨

9、床研究結(jié)果證實(shí)了人 工麝香同天然麝香一樣具有開竅醒神、活血通經(jīng)、 消腫止痛的功能功效，且二種麝香治療上 述病癥療效相似。3 受試病例數(shù)量的確定受試病例數(shù)量的確定，也是根據(jù)新藥審批辦法及其有關(guān)文件的要求進(jìn) 行設(shè)計(jì)，即治療組 病例不少于300例，對(duì)照組至少100例。同時(shí)在35家 醫(yī)院進(jìn)行臨床研究。由于新中藥 材主治病癥多，且大多數(shù)需進(jìn)行臨床研究，每 個(gè)病癥治療組需 100 例，對(duì)照組則需 35 例 以上。在臨床研究中，根據(jù)實(shí)際 情況，或在設(shè)計(jì)嚴(yán)格、嚴(yán)密分層配對(duì)對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，可適當(dāng)減 少病例數(shù)，但也必 須達(dá)到小樣本 （3050 例）的數(shù)量。這樣整個(gè)臨床研究的病例數(shù)就相當(dāng)多了。如人工麝香n期臨 床研究總

10、病例數(shù)達(dá)1200多例，川 期臨床研究近900 例。廣西血竭在其補(bǔ)充的 n期臨床 研究中是7個(gè)病癥，共做500多例。在新藥材的臨床研究結(jié)束時(shí)，要對(duì)臨床資料系統(tǒng)整理，認(rèn)真核對(duì)，按照設(shè) 計(jì)方案的要求，進(jìn) 行總結(jié)，對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行必要的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對(duì)新藥材的安 全性、功能主治及療效進(jìn)行 實(shí)事求是的總結(jié)和客觀的評(píng)價(jià)。4 中藥材的性味歸經(jīng)問(wèn)題在新藥審批辦法及有關(guān)文件中，對(duì)新中藥材的性味歸經(jīng)沒有提出要 求。但從學(xué)術(shù)角度考 慮，從中醫(yī)學(xué)術(shù)發(fā)展方面看，對(duì)一個(gè)新中藥材，沒有性味 歸經(jīng)，似乎不夠全面。對(duì)于一個(gè)新 中藥材，除了功能主治研究外，還應(yīng)對(duì)性味 歸經(jīng)有所探討，進(jìn)行推理和分析。作者在廣西血 竭臨床研究結(jié)束時(shí)，根據(jù)臨床 研究的主治病癥所在的臟器、病變的屬性及安全性的評(píng)價(jià)結(jié)果 ，再根據(jù)其藥效 學(xué)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果 （今后還可能要根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)資料 ），并結(jié)合中藥 古 籍文獻(xiàn)中比照的傳統(tǒng)中藥材血竭的性味歸經(jīng)的考證，進(jìn)行綜合分析，推斷廣西 血竭