附加功能的輔料 成功解決配方難題

1、具有附加功能的輔料: 成功解決配方難題Ph.D. Ashish A.Joshi (羅蓋特美國醫(yī)藥部項目經(jīng)理)Ph.D. Xavier Duriez (羅蓋特法國醫(yī)藥部業(yè)務(wù)經(jīng)理)片劑和膠囊劑由于具有精確的劑量性能、良好的病人依從性、易大規(guī)模生產(chǎn)和包裝，一直是常用的給藥劑型。近年來，這些口服固體制劑的生產(chǎn)工藝有明顯進(jìn)步，其中之一是片劑生產(chǎn)由濕法制粒壓片發(fā)展到直接壓片,使各種有特殊功能輔料的開發(fā)受到同樣的重視，這些輔料的使用可使制劑達(dá)到所期望的最終效果。固體口服制劑生產(chǎn)中使用的大多數(shù)輔料已有二、三十年歷史，并且其中許多至今仍用于大規(guī)模片劑和膠囊劑的生產(chǎn)。說服配方設(shè)計者在他們的配方中加入新的輔料主要有

2、二方面問題: 一是使用的新輔料應(yīng)得到管理結(jié)構(gòu)的批準(zhǔn);二是要打破傳統(tǒng)配方的研發(fā)慣例。盡管有這些問題，目前已有許多“具有附加功能的輔料”（AFEs added functionality excipients）被推出，并已成功地應(yīng)用于制藥工業(yè)。這些AFEs改進(jìn)了物理、機(jī)械和（或）化學(xué)性質(zhì)，有助于解決配方流動性、壓縮性、吸濕性、可口性、溶出、崩解、粘著和揚(yáng)塵等問題（1）。傳統(tǒng)片劑對小兒、老年人和有吞咽困難的不能配合的病人存在明顯不足; 同樣，在無水、持續(xù)咳嗽或嘔吐反射情況下吞咽常規(guī)片也是難以完成的事情。最近，由于出現(xiàn)了被稱為口腔崩解片（ODTs orally disintegrating table

3、ts）的新的給藥體系，使這些問題得到了解決?？诒榔脖环Q為速崩片、速溶片、口溶片或“口腔分散片”（2）。將口崩片置于舌上，它們迅速吸收唾液，在1045秒內(nèi)分散或溶于其中，分散后的組份無需用水即可容易吞咽。傳統(tǒng)片劑中使用的大多數(shù)輔料都不能滿足口崩片的要求，需要用專門的輔料和技術(shù)來減輕藥物難以入口的味道和改進(jìn)其口感。用于口崩片的理想輔料應(yīng)具有下列性質(zhì)：1 在口中幾秒內(nèi)分散或溶解，無殘留物。2 能遮蓋令人不快的味道，并提供愉悅的口感。3 可負(fù)載足量的藥物，不受濕度和溫度變化的影響。4 具有更好的直接壓縮性，可使生產(chǎn)的片劑足夠堅固以耐受生產(chǎn)、包裝和運(yùn)輸?shù)冗^程，并在舌上快速分散?？诒榔a(chǎn)的技術(shù)范圍相當(dāng)

4、廣泛，例如凍干、直接壓片、制粒、噴霧干燥、模制、棉花糖工藝等（1）。所有技術(shù)中, 片劑快速分散的性能都是通過功能性輔料快速吸收水分并使其迅速到達(dá)片芯的能力來實現(xiàn)的; 片劑在舌上進(jìn)一步的崩解則通過使用超級崩解劑如交聯(lián)聚維酮(Crospovidone)、羧甲基淀粉鈉(SSG) 或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose)來實現(xiàn)。雖然交聯(lián)聚維酮常用于口崩片處方中，但值得注意的是羧甲基淀粉鈉在某些口崩片技術(shù)平臺下更具優(yōu)勢，尤其是在濕法造粒壓片或制劑體積較小時。在濕法造粒時, 將羧甲基淀粉鈉加入顆粒內(nèi)部的優(yōu)勢之一，是其濕潤時起黏合劑的作用，而在顆粒干燥后又能起超級崩解劑的功效。圖1: 不同輔料的

5、吸濕曲線大多數(shù)已上市的口崩片都采用甘露醇做填充劑。與乳糖相比,甘露醇具有明顯優(yōu)勢: 吸濕性很?。▓D1），又與藥物有很好的化學(xué)和物理兼容性、良好的可壓縮性、適當(dāng)?shù)奶鹞逗拖鄬^低的溶出動力學(xué)。與其他口感較好輔料比較，雖然這兩種輔料的水溶性相對較低（圖2），但對一個良好的口崩片處方，輔料的可分散性比其水溶性更重要。許多最初上市的口崩片工藝是將甘露醇先濕法制粒然后再壓片，現(xiàn)在則可采用具有附加功能的甘露醇直接壓片,使生產(chǎn)工藝大大簡化。圖2: 不同輔料的水溶性曲線具有附加功能的甘露醇在口崩片中的應(yīng)用口崩片配方的設(shè)計者都傾向于選用可直接壓片的甘露醇，這使制得的片劑足夠堅固，可耐受加工和運(yùn)輸過程。通過噴霧干燥

6、或造粒形成的甘露醇具備特殊結(jié)構(gòu), 可滿足直接壓片的要求。這些輔料由特定工藝加工而成，具有多孔滲水和易碎的外部結(jié)構(gòu)（圖3）。壓縮時，這些結(jié)構(gòu)容易破碎成細(xì)小顆粒，并填充于大孔顆粒的空隙間; 這種粗結(jié)構(gòu)的輔料也提供了良好的口感，適用于在低壓力下經(jīng)直接壓片制備硬度較高的口崩片。造粒甘露醇圖 3. 粗結(jié)構(gòu)甘露醇的電子掃描顯微鏡照片噴霧干燥甘露醇目前上市的大多數(shù)口崩片的主要缺點(diǎn)之一是為了運(yùn)輸和操作時免于受到損壞而要求使用特殊而昂貴的包裝，而且使用者需要按照說明從特殊的氣泡眼包裝中取出這些易碎的藥片。例如，建議使用者輕柔地剝?nèi)馀菅郯b上的鋁箔，而不是推擠藥片將其取出。有時為確保藥片即使暴露于不利的濕度和溫

7、度條件下仍保留其快速分散性，將氣泡眼包裝密封于具保護(hù)性的塑料袋中。由于這些藥片的高度易碎性，不能將它們包裝于普通瓶中。要解決這些問題，除了用甘露醇粉外，還可使用壓片粘合劑，如纖維素的衍生物; 另一種辦法是研發(fā)或優(yōu)化復(fù)合甘露醇，使其與直接壓片的甘露醇有類似的流動性和壓縮性，這樣成品就具有低脆碎性，可免除特殊包裝的需要。將甘露醇與少量山梨醇一起加工生產(chǎn)就是制造這種輔料的方式之一。由特殊生產(chǎn)條件得到的聯(lián)鎖狀結(jié)晶性山梨醇產(chǎn)生強(qiáng)連結(jié)性，可在低壓力下生產(chǎn)出更堅固的片劑，而甘露醇可提供一個成功的口崩片配方所需的分散性和口感。打片壓力曲線圖（圖4）描述了由不同平均粒徑的粗結(jié)構(gòu)甘露醇和復(fù)合輔料生產(chǎn)的片劑的硬度。

8、脆碎度¾壓力曲線（圖5）顯示，這些片劑即使在低壓力下，也表現(xiàn)出明顯的低脆碎性。除了對片劑硬度的貢獻(xiàn)，山梨醇也使甜味增加并有助于甘露醇獨(dú)特結(jié)構(gòu)的形成，使口崩片配方的口感得到改善。為得到具有附加功能的甘露醇而加入的山梨醇含量很低，不影響其符合USP或NF藥典標(biāo)準(zhǔn)，因此這種復(fù)合甘露醇的另一優(yōu)點(diǎn)就是遵從法規(guī)要求。圖4: 甘露醇的打片壓力曲線圖5: 甘露醇的脆碎度對壓力曲線口崩片市場預(yù)計從2000年的4億美元增加至2005年的10億美元（3）。未來口崩片研發(fā)的焦點(diǎn)之一是提高其成本¾效果比。雖然普通甘露醇仍將繼續(xù)作為可供選擇的輔料，但具有附加功能的輔料對開發(fā)更堅固和低脆碎性的口崩片可提

9、供更大的幫助。這些片劑可用普通瓶包裝，免除特殊包裝的需要，從而使成本明顯降低。具有附加功能的部分預(yù)膠化淀粉具有附加功能的輔料不僅可解決新技術(shù)研發(fā)中出現(xiàn)的問題(如口崩片)，也可改進(jìn)使用普通輔料時工藝中出現(xiàn)的問題(如預(yù)膠化淀粉)。工業(yè)中使用的預(yù)膠化淀粉（Pregelatinized starches），根據(jù)淀粉凝膠化的程度，有“完全預(yù)膠化”和“部分預(yù)膠化”兩種。部分預(yù)膠化淀粉可用作硬膠囊的填充劑（575）、直接壓片或濕法制粒壓片的黏合劑（520）或片劑的崩解劑（510）（4）。盡管市場銷售的預(yù)膠化淀粉存在生產(chǎn)中揚(yáng)塵和減慢藥物溶出的明顯缺陷，目前仍有許多膠囊劑和片劑把它用作填充劑。改變淀粉的組成和凝

10、膠工藝，可增加預(yù)膠化淀粉的功能和減少現(xiàn)有部分預(yù)膠化淀粉的缺陷。用各種組成和不同生產(chǎn)方法生產(chǎn)部分預(yù)膠化淀粉，其電子掃描顯微鏡照片顯示淀粉顆粒的母體結(jié)構(gòu)有明顯的差異。與顆粒松散結(jié)合的預(yù)膠化淀粉相比，由緊密嵌合的母體顆粒構(gòu)成的預(yù)膠化淀粉的易碎性明顯降低（圖6）。母體結(jié)構(gòu)緊密的預(yù)膠化淀粉圖 6. 預(yù)膠化淀粉的電子掃描顯微鏡照片顆粒松散結(jié)合的預(yù)膠化淀粉具有附加功能的預(yù)膠化淀粉在生產(chǎn)工藝上的另一重要改變，是較好地控制了其粒度分布，母體結(jié)構(gòu)緊密的預(yù)膠化淀粉具有的低碎性和相對較窄的粒度分布（圖7），可使細(xì)小顆粒的含量減少，最終有助于減輕打片或膠囊填充時的揚(yáng)塵問題，并可改善物料的流動性（表1）。較少細(xì)顆粒= 粉

11、塵少 & 流動好圖 7: 部分預(yù)膠化淀粉的粒度分布母體結(jié)構(gòu)緊密的預(yù)膠化淀粉顆粒松散結(jié)合的預(yù)膠化淀粉表1: 部分預(yù)膠化淀粉的流動性母體結(jié)構(gòu)緊密的預(yù)膠化淀粉顆粒松散結(jié)合的預(yù)膠化淀粉參數(shù)預(yù)膠化淀粉顆粒的組成和粒度分布的變化，將影響最終制劑的溶出動力學(xué)。以含有慢溶解藥物如對乙酰氨基酚的膠囊為例，用母體結(jié)構(gòu)緊密的預(yù)膠化淀粉制備的膠囊，與用顆粒松散結(jié)合的預(yù)膠化淀粉制備的膠囊比較，前者乙酰氨基酚的溶出速度明顯快于后者（圖8）。預(yù)膠化淀粉組成的特定變化可降低它在冷水中的溶解性（CWS），使與水接觸時的粘度變小，從而減少藥物溶出時的阻力。值得注意的是，在母體結(jié)構(gòu)緊密的預(yù)膠化淀粉的制劑中，對乙酰氨基酚的迅

12、速溶出與pH無關(guān)?？焖俣皇躳H影響的藥物溶出方式具有以下優(yōu)勢 : 這樣按照FDA藥物品審和研究中心對臨床試驗的要求，可在"生物棄權(quán)" (即免做生物利用度穩(wěn)定性實驗)情況下來選定合格的新配方（5）。Figure 8. Rapid, pH-Independent Dissolution of Acetaminophen from a Compact-matrix Pregelatinized StarchFigure 8. Rapid, pH-Independent Dissolution of Acetaminophen from a Compact-matrix Preg

13、elatinized StarchFigure 8. Rapid, pH-Independent Dissolution of Acetaminophen from a Compact-matrix Pregelatinized Starch圖 8.，對乙酰氨基酚快速而不受pH影響地從母體結(jié)構(gòu)緊密的預(yù)膠化淀粉的制劑中溶出更好地了解生產(chǎn)的變化和市場需求，有助于開發(fā)特殊的輔料來增加藥物制劑的功效。制藥工業(yè)的全球化，使人們更加關(guān)注產(chǎn)品的可調(diào)整性, 即在一個地區(qū)研發(fā)的產(chǎn)品能否在世界其他地區(qū)同樣應(yīng)用。為促進(jìn)新藥的全球性發(fā)展，配方設(shè)計者應(yīng)密切關(guān)注輔料對多重標(biāo)準(zhǔn)的符合性，對各種調(diào)整性問題如輔料來源的改變和貯

14、藏條件的認(rèn)證也應(yīng)給予重視。感謝輔料生產(chǎn)企業(yè)所做的工作和提供的經(jīng)驗，如今，具有附加功能的輔料在面對各種困難配方的挑戰(zhàn)中起著重要作用。隨著這些輔料品種的普及，藥物配方研發(fā)者還應(yīng)選擇可靠的輔料供應(yīng)商，這些供應(yīng)商要具有大范圍的可選產(chǎn)品技術(shù)經(jīng)驗豐富并能在全世界提供出色的服務(wù)。參考文獻(xiàn)1. Nachegari, S.K. and Bansal, A.K., “Coprocessed Excipients for Solid Dosage Forms”, Pharmaceutical Technology, 28(1), pp 52-64, January 2004.2. Parakh, S.R. and Gothoskar, A.V., “A Review of Mouth Dissolving Tablet Technologies”, Pharmaceutical Technology, 27(11), pp 92-100, November 2003. 3. Dubin, C.H., “Making Bitter Better”, Pharmaceutical Formu