
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文檔簡介
1、臨床驗(yàn)證方案XX藥物治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓臨床試驗(yàn)1、 方案摘要32、 試驗(yàn)背景63、 試驗(yàn)?zāi)康?4、 病例選擇65、 臨床試驗(yàn)方法86、 研究步驟87、 觀察指標(biāo)及評估方法98、 試驗(yàn)用藥109、 不良事件的記錄和報(bào)告11十、病例報(bào)告表13十一、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證13十二、受試者依從性措施13十三、結(jié)束臨床試驗(yàn)14十四、患者知情同意書14方案摘要試驗(yàn)名稱XX藥物治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓臨床試驗(yàn)試驗(yàn)藥物名稱XX藥物試驗(yàn)類型臨床驗(yàn)證受試人群結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓患者樣本量試驗(yàn)組及對照組各30例試驗(yàn)?zāi)康尿?yàn)證XX藥物在中國人群中治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓的安全性 及有效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用隨
2、機(jī)、陽性對照藥臨床驗(yàn)證診斷標(biāo)準(zhǔn)國際推薦超聲心動圖擬診肺動脈高壓的肺動脈收縮壓標(biāo)準(zhǔn)為三40nlmHg病例選擇標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn):1)年齡18-70歲,男女均可。2)符合肺動脈高壓(PAH)的診斷標(biāo)準(zhǔn),特指結(jié)締組織病 相關(guān)PAH且合并周圍循環(huán)障礙。3)未接受前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5 抑制劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗抑郁藥、 避孕藥治療。4)自愿受試,已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):1)除上述原因之外的其他PH患者;2)出血性患者(血友病、毛細(xì)血管脆弱癥、消化道潰瘍、尿道出血、 咯血、玻璃體出血等);3)合并嚴(yán)重阻塞性肺部疾病,F(xiàn)EV1 /FVC0. 5或總肺活量小于正
3、常 預(yù)計(jì)值的的機(jī)4)急或慢性器質(zhì)性疾病及有癥狀的下肢血管疾病導(dǎo)致患者不能完成 研究中所必須堅(jiān)持的項(xiàng)目(尤其是6min步行試驗(yàn));5)患者曾接受前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、 抗抑郁藥、避孕藥治療(治療結(jié)束到試驗(yàn)開始時(shí)間 3個(gè)月)或正接 受上述藥物治療;6)肝損害,嚴(yán)重腎損害(肌酊清除率 30mL /min);7)嚴(yán)重心臟病患者(如嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重冠心病、不穩(wěn)定心絞痛及發(fā)病6個(gè)月內(nèi)的心肌梗死);8)妊娠、哺乳或可能懷孕者;9)研究醫(yī)師認(rèn)為有任何不適合入選的情況。試驗(yàn)用藥試驗(yàn)藥:XX藥物對照藥:硝苯地平試驗(yàn)周期6個(gè)月用藥方法XX藥物:一次1片,,一日3次。研究步驟治療前:* 簽
4、署知情同意書* 記錄癥狀體征* 完成檢查項(xiàng)目:血、尿、便常規(guī)、肝腎功能(AST、ALT、 總膽紅素、Cr)、EKG、UCG* 完成6分鐘步行距離試驗(yàn)* 評估檢查結(jié)果,依據(jù)入選/排除標(biāo)準(zhǔn),選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn) 入試驗(yàn)* 完成Borg呼吸功能分級* 完成WHO肺動脈高壓功能分級* 詢問伴隨治療* 隨機(jī)分組,分配受試者藥物* 分發(fā)1個(gè)月的治療藥物* 囑病人1月后就診治療1個(gè)月及3個(gè)月:*詢問不良事件*詢問伴隨治療*測生命體征*記錄癥狀體征*完成所有檢查項(xiàng)目:血尿常規(guī)、肝腎功能(AST、ALT、總膽紅素、Cr)* 完成NYHA/WHO肺動脈高壓功能分級* 收回前次所發(fā)藥物的剩余藥物并清點(diǎn)計(jì)數(shù),計(jì)算依從
5、性* 分發(fā)2個(gè)月及3個(gè)月的治療藥物治療6個(gè)月:* 詢問不良事件* 詢問伴隨治療* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 完成所有檢查項(xiàng)目:血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能 (AST、ALT、總膽紅素、Cr)、EKG、UCG* 完成6分鐘步行距離試驗(yàn)* 完成Borg呼吸功能分級* 完成NYHA/WHO肺動脈高壓功能分級* 收回前次所發(fā)藥物的剩余藥物并清點(diǎn)計(jì)數(shù),計(jì)算依從性* 試驗(yàn)結(jié)束合并用藥a)不能合并的藥物:口服及注射用前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體 拮抗劑、西地那非、抗抑郁藥、避孕藥。b)可以合并使用的藥物:激素、免疫抑制劑、抗心衰藥物、抗凝 藥等。重要療效指標(biāo)1. 6分鐘步行距離的改變2. Borg呼
6、吸功能分級指數(shù)的改善3. NYHA/WHO肺動脈高壓功能分級的改善4. SASP值的改變5. 動脈血PaO2及SaO2的變化一般療效指標(biāo)治療前后疲乏、無力、心絞痛、暈厥和腹脹等癥狀及心臟雜音等體征 的變化安全性指標(biāo)不良事件、生命體征、血常規(guī)、肝腎功能一、試驗(yàn)背景5-羥色胺(5-HT)是一種血管活性物質(zhì),血管內(nèi)皮受損后由活化的血小板釋 放,主要參與血小板聚集,血管平滑肌收縮以及平滑肌細(xì)胞增殖等活動。在肺 部5-HT主要與肺血管平滑肌細(xì)胞(PASMC)上的5-HTIB / 1D及5-HT2A受體結(jié)合 引起肺血管收縮。另外,5-HT還具有促細(xì)胞有絲分裂作用,可以通過細(xì)胞膜 SERT轉(zhuǎn)入PASMC內(nèi),
7、引起PASMC增殖。而肺中小動脈平滑肌增殖是引起肺血管 阻力增加、肺動脈壓升高的主要原因。因此,目前認(rèn)為5-HT通過誘導(dǎo)肺血管 收縮和血管構(gòu)型重塑而參與肺動脈高壓(PAH)的形成。XX藥物化學(xué)名鹽酸沙格雷酯,是日本三菱制藥研發(fā)的高選擇性5-HT二受體 拮抗劑,一方面與血小板上的5HT2受體結(jié)合抑制血小板聚集,另一方面與 血管平滑肌上的5-HT2受體結(jié)合抑制受損血管的收縮,改善側(cè)枝血管的收縮。 同時(shí)XX藥物還能夠改善紅細(xì)胞變形能力,更好地改善微循環(huán)。XX藥物抑制血 管收縮作用靶向性強(qiáng),不會出現(xiàn)頭痛等不良反應(yīng)。與等效的其他藥物合用時(shí) 安全性也非常高,副作用發(fā)生率保持在5%以下。與其它同類產(chǎn)品比較,
8、XX藥 物保持了良好的療效與安全性。故XX藥物已成為改善慢性動脈閉塞癥缺血癥 狀的首選藥物。PAH是致殘率及病死率均較高的心肺血管疾病,且目前患病率逐年增加。 由于對PAH的發(fā)病機(jī)理不清和缺乏有效的肺血管擴(kuò)張藥,PAH的治療仍然是困 擾臨床醫(yī)生的難題。近年國外動物實(shí)驗(yàn)顯示XX藥物能通過阻斷5-HT2受體抑制 野白合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓。但國內(nèi)外目前尚無有關(guān)XX藥物治療人肺動脈高 壓療效及安全性的研究。本研究旨在通過對接受XX藥物治療的PAH患者進(jìn)行隨 訪評估,探討XX藥物治療人PAH的有效性及安全性。二、試驗(yàn)?zāi)康谋狙芯恐荚谠u定XX藥物在中國人群中治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓 安全性及有效性,并與
9、陽性對照藥作非劣效性及安全性分析。三、病例選擇1受試者選擇入選標(biāo)準(zhǔn):1)年齡18-70歲,男女均可;2)符合PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn),特指結(jié)締組織病相關(guān)PH且合并周圍循環(huán)障礙;3)未接受前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、血管緊 張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗抑郁藥、避孕藥治療;4)自愿受試,已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):1)除上述原因之外的其他PH患者;2)出血性患者(血友病、毛細(xì)血管脆弱癥、消化道潰瘍、尿道出血、咯血、 玻璃體出血等);3)合并嚴(yán)重阻塞性肺部疾病,F(xiàn)EV1 /FVC0. 5或總肺活量小于正常預(yù)計(jì)值 的 70%;4)急或慢性器質(zhì)性疾病及有癥狀的下肢血管疾病導(dǎo)致患者不能完成研究中 所必
10、須堅(jiān)持的項(xiàng)目(尤其是6min步行試驗(yàn));5)患者曾接受前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、抗抑 郁藥、避孕藥治療(治療結(jié)束到試驗(yàn)開始時(shí)間3個(gè)月)或正接受上述藥物治 療;6)肝損害,嚴(yán)重腎損害(肌酊清除率 30mL /min);7)嚴(yán)重心臟病患者(如嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重冠心病、不穩(wěn)定心絞痛及發(fā)病6 個(gè)月內(nèi)的心肌梗死);8)妊娠、哺乳或可能懷孕者;9)研究醫(yī)師認(rèn)為有任何不適合入選的情況。2病例數(shù)本試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)組及陽性對照組各30例。3受試者完成試驗(yàn)在本研究中,試驗(yàn)結(jié)束病例特指使用研究藥物達(dá)6個(gè)月并完成了用藥6個(gè)月 后訪視的受試者。4受試者提前終止試驗(yàn)1)研究者根據(jù)下述終止標(biāo)準(zhǔn)判斷受試者需
11、終止給藥或受試者因自身原因要求 退出時(shí),需立即停藥,并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?。在終止時(shí)應(yīng)盡可能完成治療結(jié)束 訪視的各項(xiàng)檢查項(xiàng)目及評價(jià)。在病例報(bào)告表上應(yīng)記錄終止時(shí)的所有觀察和評價(jià)記 錄,終止日期及終止理由。由于發(fā)生不良事件/嚴(yán)重不良事件(AE/SAE)而退出 試驗(yàn)的受試者應(yīng)繼續(xù)隨訪至該不良事件消失,或研究者認(rèn)為沒有繼續(xù)隨訪的必 要。2)終止/退出理由如下所示:a發(fā)生嚴(yán)重不良事件或因其他安全性問題,研究者認(rèn)為不應(yīng)繼續(xù)試驗(yàn)b病程中出現(xiàn)病情惡化等,根據(jù)研究者判斷應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)者,即終止該 臨床試驗(yàn),作無效病例處理。c不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn),向研究者提出退出試驗(yàn)要求的受試者。d研究期間同時(shí)應(yīng)用研究方案規(guī)定
12、的影響療效觀察的藥物。e因各種原因失訪者。f其他根據(jù)研究者判斷認(rèn)為有需要退出的理由。四、臨床試驗(yàn)方法1.1 設(shè)計(jì)方法:隨機(jī)、陽性藥平行對照。本試驗(yàn)試驗(yàn)組、陽性對照例數(shù)比例為1:1。1.2 隨機(jī)分組方法:隨機(jī)分配編碼由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員采用SAS軟件在計(jì)算機(jī)上模擬產(chǎn)生。研 究者將通過公司的人工隨機(jī)化中心獲得隨機(jī)編號,將受試者隨機(jī)分配接受治 療。五、研究步驟 治療前:* 簽署知情同意書* 記錄癥狀體征* 完成檢查項(xiàng)目:血、尿、便常規(guī)、肝腎功能(AST、ALT、總膽紅素、 Cr)、EKG、UCG* 完成6分鐘步行距離測定* 評估檢查結(jié)果,依據(jù)入選/排除標(biāo)準(zhǔn),選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn)入試驗(yàn)* 完成Borg呼吸
13、功能分級* 完成WHO肺動脈高壓功能分級* 詢問伴隨治療* 隨機(jī)分組,分配受試者藥物* 分發(fā)1月的治療藥物* 囑病人1月后就診治療1個(gè)月及3個(gè)月:* 詢問不良事件* 詢問伴隨治療* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 完成檢查項(xiàng)目:血尿常規(guī)、肝腎功能(AST、ALT、總膽紅素、Cr)* 完成WHO肺動脈高壓功能分級* 收回前次所發(fā)藥物的剩余藥物并清點(diǎn)計(jì)數(shù),計(jì)算依從性* 分發(fā)2個(gè)月及3個(gè)月的治療藥物治療6個(gè)月:* 詢問不良事件* 詢問伴隨治療* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 完成所有檢查項(xiàng)目:血尿便常規(guī)、肝腎功能(AST、ALT、總膽紅素、 Cr) EKG、UCG* 完成6分鐘步行距離測定* 完成Bo
14、rg呼吸功能分級* 完成NYHA/WHO肺動脈高壓功能分級* 收回前次所發(fā)藥物的剩余藥物并清點(diǎn)計(jì)數(shù),計(jì)算依從性* 試驗(yàn)結(jié)束六、觀察指標(biāo)及評估方法1 一般指標(biāo)1.1 性別、年齡等;1.2 臨床癥狀:有無疲乏、無力、心絞痛、暈厥、紫絹、腹脹、呼 吸困難、 咯血等,及肢體瘩痛、冷感、麻木、潰場或間歇性跛 行改善情況。1.3 生命體征如靜息心率、呼吸、血壓及PAH的體征,包括胸骨左 緣抬高、肺動脈瓣第2音增強(qiáng)、三尖瓣全收縮期雜音、肺動脈瓣 舒張期雜音;靜息時(shí)嚴(yán)重的右心衰患者可出現(xiàn)頸靜脈怒張、肝腫 大、周圍水腫、腹水和肢端發(fā)冷,有時(shí)會出現(xiàn)中央型發(fā)絹、周圍 型發(fā)絹或混合型發(fā)絹。2 重要療效指標(biāo)及評估方法1
15、.SASP值的改變2. 動脈血PaO2及SaO2的變化3. 6分鐘步行距離的改變4. Borg呼吸功能分級指數(shù)的改善5. NYHA/ WHO肺動脈高壓功能分級的改善6分鐘步行距離試驗(yàn)6分鐘步行距離試驗(yàn)是指肺動脈高壓患者在一般條件不變的情況下,以自 定最大速度行走6分鐘所能完成的距離。6分鐘步行距離試驗(yàn)應(yīng)在醫(yī)療單位和 醫(yī)療人員的監(jiān)護(hù)下進(jìn)行,測試前至少需要休息20分鐘,1天內(nèi)只能進(jìn)行1次 測試。6分鐘步行距離試驗(yàn)結(jié)束后,進(jìn)行Borg呼吸困難分級指數(shù)評估。Borg呼吸困難分級Borg評分是通過010分漸進(jìn)描述呼吸困難強(qiáng)度的垂直量表。要求受試者根據(jù)對呼吸不適的總體感覺分級。0分代表完全沒有感覺,而10
16、分代表能想象到的最嚴(yán)重感覺。0級沒有任何呼吸困難癥狀0.5級 呼吸困難癥狀非常非常輕微(剛剛能覺察到)1級 呼吸困難癥狀非常輕微2級 呼吸困難癥狀輕微(輕)3級有中等程度的呼吸困難癥狀4級 呼吸困難癥狀稍微有點(diǎn)重5-6級呼吸困難癥狀嚴(yán)重(重)7-9級呼吸困難癥狀非常重10級呼吸困難癥狀非常非常嚴(yán)重(最重)NYHA/WHO肺動脈高壓功能分級I級 體力活動未受限,日常活動不會導(dǎo)致不正常的呼吸困難、疲倦、胸痛或近乎暈厥; II級輕度活動受限,靜息時(shí)無癥狀,日?;顒蛹纯蓪?dǎo)致不正常的呼吸困難、疲倦、胸痛 或近乎暈厥;III級明顯的活動受限,輕微活動即導(dǎo)致不正常的呼吸困難、疲倦、胸痛或近乎暈厥;IV級在任
17、何體力活動下均會出現(xiàn)癥狀,且有右心衰竭的表現(xiàn),呼吸困難和 (或)疲倦其至可出現(xiàn)在靜息狀態(tài)下。3安全性指標(biāo)不良事件,血尿便常規(guī)、肝腎功能,生命體征。七、試驗(yàn)用藥1 試驗(yàn)用藥試驗(yàn)組用藥:XX藥物片100mg: 9片(9 x 1) PTP,有 效 期36個(gè)月,進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20060126;陽性對照用藥:硝苯地平片10mg: 100片,2給藥方法試驗(yàn)藥:XX藥物每片lOOmg,成人一日3次,1次1片,建議飯后口服,可隨年齡及 癥狀適宜增減。對照藥:硝苯地平每片10mg,成人一日3次,1次3片,3合并用藥1)不能合并的藥物:口服及注射用前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、 鈣離子拮抗劑、血管緊張素
18、轉(zhuǎn)換酶抑制劑、磷酸二酯酶一5抑制劑、抗抑 郁藥、避孕藥。2)可以合并使用的藥物:糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗心衰藥物、抗凝藥 等。4使用方法注意事項(xiàng)應(yīng)指導(dǎo)患者在服用PTP包裝的藥劑時(shí),從藥座中取出后服用,不要誤飲PTP 藥座,以免引起穿孔等嚴(yán)重合并癥。4藥物儲存室溫下密閉保存,僅可由研究人員獲得并分發(fā)。5藥物使用記錄山藥物管理員按隨機(jī)分組結(jié)果發(fā)藥,并應(yīng)及時(shí)填寫“臨床試驗(yàn)用藥物發(fā) 放記錄表”。每次復(fù)診時(shí),觀察醫(yī)師如實(shí)記錄受試者接受、使用和歸還的藥 品數(shù)量,判斷受試者用藥依從性,并在病例報(bào)告表上及時(shí)記錄。八不良事件的記錄和報(bào)告1 不良事件定義(AE)不良事件不良事件指受試者在服用試驗(yàn)用藥品開始至試驗(yàn)
19、結(jié)束出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學(xué)事 件(包括研究者判斷為有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查值的改變),不論其是否與試 驗(yàn)用藥品的治療有關(guān)。在試驗(yàn)開始前已經(jīng)存在的病癥或并發(fā)癥,需要被記錄 但不作為不良事件處理。但是,如果在服用試驗(yàn)用藥品后情況惡化,就將被 視為不良事件。2 不良事件與試驗(yàn)用藥品的關(guān)系肯定有關(guān) 不良事件的出現(xiàn)與服用試驗(yàn)用藥品的時(shí)間有明顯關(guān)系; 所發(fā)生的不良事件為試驗(yàn)用藥品及這類藥物已知的不良反應(yīng)或可以通過 試驗(yàn)用藥品的藥理作用推測而知; 不良事件的產(chǎn)生不能用其他原因解釋的。很可能有關(guān) 不良事件的出現(xiàn)與服用試驗(yàn)用藥品的時(shí)間有合理的關(guān)系; 所發(fā)生的不良事件很可能為試驗(yàn)用藥品及這類藥品已知的不良反應(yīng)或可 以通
20、過試驗(yàn)用藥品的藥理作用推測而知; 不良事件的產(chǎn)生由試驗(yàn)用藥品解釋較其它原因更合理??赡苡嘘P(guān) 不良事件的出現(xiàn)與服用試驗(yàn)用藥品的時(shí)間有一定的關(guān)系; 不良事件的產(chǎn)生可能由試驗(yàn)用藥品導(dǎo)致,也可能由其它原因所致。無法判斷目前的證據(jù)不足或有矛盾,無法判斷3 記錄項(xiàng)目在病例報(bào)告表中記錄以下項(xiàng)目:1)有無出現(xiàn)不良事件2)不良事件的內(nèi)容(實(shí)際體征、癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查值的異常)3)發(fā)生日期4)治療:如給予治療,記錄具體情況,如停止給藥與否和針對不良事件的藥 物治療5)對試驗(yàn)的影響:是否中斷或中止了試驗(yàn)用藥品的治療6)不良事件結(jié)果:不良事件的結(jié)果被記錄為治愈、改善、未治愈、治愈但有 后遺癥、死亡,未知(未知理由)7)
21、治愈日期(若未知具體日期,則研究者最后的評價(jià)日期)8)藥物因果關(guān)系:研究者將根據(jù)以下因素進(jìn)行因果關(guān)系評價(jià):受試者的一般 狀況,并發(fā)癥,合并用藥,和不良事件發(fā)生的時(shí)間。9)不良事件的嚴(yán)重程度:研究者根據(jù)不良事件的治療和轉(zhuǎn)歸等判斷不良事 件的嚴(yán)重程度。輕度:不影響日?;顒?。中度:一定程度影響日?;顒?。重度:嚴(yán)重影響日?;顒印?0)不良事件的嚴(yán)重性:是否是嚴(yán)重不良事件。4 不良事件的報(bào)告當(dāng)SAE發(fā)生時(shí),研究者應(yīng)及時(shí)對受試者采取必要的治療措施以保證受試者 的安全或降低對受試者的損害。發(fā)生SAE的受試者得到妥善的治療,應(yīng)隨 訪受試者直到該不良事件消失,或研究者認(rèn)為沒有繼續(xù)隨訪的必要。 一旦發(fā)生SAE,無論其是否與試驗(yàn)用藥品有關(guān),研究者就其癥狀、過程、 嚴(yán)重程度、處理方法等,必須在24小時(shí)內(nèi)通知制藥公司的監(jiān)查員,并填 寫嚴(yán)重不良事件報(bào)告表。九病例報(bào)告表病例報(bào)告表(CRF表)
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