細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白研究進(jìn)展

1、整理課件1 1細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的研究進(jìn)展細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的研究進(jìn)展 2 2整理課件前言：前言：細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的一種基本生物學(xué)現(xiàn)象細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的一種基本生物學(xué)現(xiàn)象, , 在多在多細(xì)胞生物去除不需要的或異常的細(xì)胞中起著必細(xì)胞生物去除不需要的或異常的細(xì)胞中起著必要的作用。要的作用。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞凋亡是多蛋白嚴(yán)格控制多蛋白嚴(yán)格控制的過程的過程, , 隨著分子隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)多種細(xì)胞凋亡的過程有了生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)多種細(xì)胞凋亡的過程有了較為深入的認(rèn)識(shí)較為深入的認(rèn)識(shí), , 但是迄今為止凋亡過程確切但是迄今為止凋亡過程確切機(jī)制尚不完全清楚。機(jī)制尚不完全清楚。細(xì)胞凋亡是一個(gè)細(xì)胞凋亡是一個(gè)主動(dòng)過程主

2、動(dòng)過程, ,它涉及一系列蛋白它涉及一系列蛋白的的激活激活、 表達(dá)表達(dá)以及以及調(diào)控調(diào)控等的作用。其中等的作用。其中 caspase caspase 家族蛋白家族蛋白、Bcl- 2 Bcl- 2 家族蛋白家族蛋白和和 p53p53 蛋白蛋白、 survivinsurvivin 蛋白蛋白等在凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中等在凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中扮演著重要角色。扮演著重要角色。整理課件3 3內(nèi)容簡(jiǎn)介：內(nèi)容簡(jiǎn)介：一、一、caspasecaspase家族蛋白家族蛋白二、二、bcl-2bcl-2家族蛋白家族蛋白三、三、p53p53蛋白蛋白四、四、survivinsurvivin蛋白蛋白五、其他相關(guān)蛋白簡(jiǎn)介五、其他相關(guān)蛋白簡(jiǎn)介

3、4 4整理課件1 1、CASPASECASPASE家族蛋白家族蛋白caspasecaspase是半胱氨酸基天冬氨酸一特異性蛋白是半胱氨酸基天冬氨酸一特異性蛋白酶酶(cystei-nyl aspartate specific (cystei-nyl aspartate specific proteinase)proteinase)即即半胱氨酸天冬氨酸酶半胱氨酸天冬氨酸酶的縮寫。的縮寫。它們是一組存在于胞漿中的半胱氨酸蛋白酶它們是一組存在于胞漿中的半胱氨酸蛋白酶, , 其共同特點(diǎn)是其共同特點(diǎn)是特異性特異性斷開天冬氨酸殘基后的斷開天冬氨酸殘基后的肽鍵。肽鍵。CaspaseCaspase家族廣泛存在于

4、細(xì)胞中，主要以家族廣泛存在于細(xì)胞中，主要以酶原酶原的形式存在，各成員分布和表達(dá)有一定的組的形式存在，各成員分布和表達(dá)有一定的組織特異性?？椞禺愋?。CaspaseCaspase家族是半胱氨酸依賴性細(xì)家族是半胱氨酸依賴性細(xì)胞死亡蛋白酶，是一大類凋亡調(diào)節(jié)基因。可胞死亡蛋白酶，是一大類凋亡調(diào)節(jié)基因?？煞纸饧?xì)胞骨架中的分解細(xì)胞骨架中的結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)構(gòu)蛋白、調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期細(xì)胞周期和和DNADNA修復(fù)所需的修復(fù)所需的功能蛋白功能蛋白，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡的凋亡的啟動(dòng)者啟動(dòng)者和和執(zhí)行者執(zhí)行者。5 5整理課件CASPASECASPASE分類分類：CaspaseCaspase分為三大類：分為三大類：

5、凋亡啟動(dòng)因子凋亡啟動(dòng)因子(apoptotic (apoptotic initiators)initiators)、凋亡執(zhí)行因子凋亡執(zhí)行因子(apoptotic (apoptotic executioners)executioners)和和炎癥介導(dǎo)因子炎癥介導(dǎo)因子(inflammatory (inflammatory mediatorsmediators）執(zhí)行因子執(zhí)行因子即即執(zhí)行者執(zhí)行者（executionerexecutioner或或effectoreffector）如如caspase-3caspase-3、6 6、7 7，它們可，它們可直接降解直接降解胞內(nèi)的胞內(nèi)的結(jié)結(jié)構(gòu)蛋白構(gòu)蛋白和和功能蛋白

6、功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催，引起凋亡，但不能通過自催化或自剪接的方式激活；化或自剪接的方式激活；啟動(dòng)因子啟動(dòng)因子即即啟動(dòng)者啟動(dòng)者（initiatorinitiator），如），如caspase-8caspase-8、9 9，受到信號(hào)后，受到信號(hào)后，能通過自剪接而激活，然后引起能通過自剪接而激活，然后引起caspasecaspase級(jí)聯(lián)反級(jí)聯(lián)反應(yīng)應(yīng)，如，如caspase-8caspase-8可依次激活可依次激活caspase-3caspase-3、6 6、7 76 6整理課件3 3類類CASPASECASPASE藍(lán)色藍(lán)色參與參與炎癥炎癥反應(yīng)，反應(yīng)，紅色紅色為執(zhí)為執(zhí)行者，行者，綠色綠色為啟

7、為啟動(dòng)者動(dòng)者。7 7整理課件CASPASECASPASE與凋亡相關(guān)疾病的聯(lián)系與凋亡相關(guān)疾病的聯(lián)系與與腫瘤腫瘤的聯(lián)系：大量資料顯示，在許多腫瘤細(xì)的聯(lián)系：大量資料顯示，在許多腫瘤細(xì)胞的凋亡中發(fā)現(xiàn)有胞的凋亡中發(fā)現(xiàn)有CaspaseCaspase的活化。的活化。 目前也已目前也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列新的與經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列新的與CaspaseCaspase有關(guān)的誘導(dǎo)凋亡的有關(guān)的誘導(dǎo)凋亡的方法來治療腫瘤，對(duì)大部分腫瘤有實(shí)際意義，方法來治療腫瘤，對(duì)大部分腫瘤有實(shí)際意義，并可望在惡性腫瘤的治療方面取得新的突破。并可望在惡性腫瘤的治療方面取得新的突破。 與與缺血缺血- -再灌注再灌注的聯(lián)系：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，的聯(lián)系：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為

8、， 凋亡凋亡是心肌缺血及再灌注細(xì)胞死亡的一種主要形式。是心肌缺血及再灌注細(xì)胞死亡的一種主要形式。 研究表明，研究表明， 在缺血再灌注試驗(yàn)中，在缺血再灌注試驗(yàn)中，CaspaseCaspase也也被證明參與了凋亡過程。被證明參與了凋亡過程。與與組織損傷組織損傷的聯(lián)系的聯(lián)系 : :目前已證明目前已證明CaspaseCaspase與中樞與中樞神經(jīng)損傷、神經(jīng)損傷、 皮膚損傷及其它內(nèi)臟損傷和炎癥反皮膚損傷及其它內(nèi)臟損傷和炎癥反應(yīng)有關(guān)。最近又發(fā)現(xiàn)應(yīng)有關(guān)。最近又發(fā)現(xiàn)Caspase-9Caspase-9的激活的激活, ,細(xì)胞色細(xì)胞色素素C C的釋放可能是體內(nèi)瘢痕疙瘩的成纖維細(xì)胞凋的釋放可能是體內(nèi)瘢痕疙瘩的成纖維

9、細(xì)胞凋亡的基礎(chǔ)。亡的基礎(chǔ)。8 8整理課件 2 2、BCL- 2 BCL- 2 家族蛋白家族蛋白Bcl-2Bcl-2被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡蛋白家族中被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡蛋白家族中最重要最重要的調(diào)控的調(diào)控蛋白。它們?cè)诘鞍住Ｋ鼈冊(cè)诰€粒體線粒體參與的凋亡途徑中起調(diào)控作參與的凋亡途徑中起調(diào)控作用，能控制線粒體中用，能控制線粒體中細(xì)胞色素細(xì)胞色素c c等凋亡因子的釋放。等凋亡因子的釋放。Bcl- 2 Bcl- 2 家族分為兩大類家族分為兩大類: : 一類是一類是抗凋亡蛋白抗凋亡蛋白, , 主主要包括要包括Bcl- 2Bcl- 2、Bcl- xL Bcl- xL 和和 Bcl- wBcl- w等等; ; 另一類是另一

10、類是促凋亡蛋白促凋亡蛋白, , 主要包括主要包括 BaxBax、BakBak、BidBid、Bim Bim 和和 Bad Bad 等。等。Bcl- 2 Bcl- 2 家族在其多肽鏈中至少含有家族在其多肽鏈中至少含有 4 4 個(gè)個(gè) Bcl- 2 Bcl- 2 同源保守的螺旋結(jié)構(gòu)域同源保守的螺旋結(jié)構(gòu)域 BH1BH1、BH2BH2、BH3BH3、BH4 BH4 中中的一個(gè)的一個(gè), , 多數(shù)含所有多數(shù)含所有 4 4 個(gè)結(jié)構(gòu)域個(gè)結(jié)構(gòu)域; ; 而促凋亡蛋白而促凋亡蛋白中都一定含中都一定含 BH3 BH3 結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域, , 并且并且 BH3BH3 是其是其促凋亡促凋亡作用作用最重要的功能區(qū)。最重要的功能區(qū)

11、。整理課件9 9Bcl-2Bcl-2家族成員結(jié)構(gòu)家族成員結(jié)構(gòu)1010整理課件BCL-2 BCL-2 凋亡機(jī)制：凋亡機(jī)制：近幾年，關(guān)于近幾年，關(guān)于Bcl-2Bcl-2家族蛋白通過家族蛋白通過線粒體途徑線粒體途徑對(duì)細(xì)對(duì)細(xì)胞凋亡影響的研究，有了很大的進(jìn)展。研究證明，胞凋亡影響的研究，有了很大的進(jìn)展。研究證明，線粒體線粒體外膜通透性外膜通透性的改變可引起的改變可引起細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡，而這種，而這種通透性的改變直接由通透性的改變直接由Bcl-2Bcl-2家族蛋白控制家族蛋白控制。具體作。具體作用機(jī)制，主要被認(rèn)為有以下兩種：一是用機(jī)制，主要被認(rèn)為有以下兩種：一是Bcl-2Bcl-2家族家族蛋白成員蛋白成員

12、精確地精確地改變線粒體膜的通透性；二是改變線粒體膜的通透性；二是Bcl-Bcl-2 2家族蛋白能夠家族蛋白能夠誘導(dǎo)誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔道的開放線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔道的開放在線粒體損傷后，細(xì)胞色素在線粒體損傷后，細(xì)胞色素C C從構(gòu)建的孔隙中進(jìn)入細(xì)從構(gòu)建的孔隙中進(jìn)入細(xì)胞液，與抗惡性貧血因子胞液，與抗惡性貧血因子1 1和和caspase-9caspase-9組成了組成了凋亡凋亡復(fù)合體復(fù)合體。在。在caspase-9caspase-9被激活后，再作用于其下游被激活后，再作用于其下游的的caspase-3caspase-3酶原，活化的酶原，活化的caspase-3caspase-3作為效應(yīng)子，作為效應(yīng)子

13、，作用于不同的靶分子，經(jīng)蛋白水解作用導(dǎo)致作用于不同的靶分子，經(jīng)蛋白水解作用導(dǎo)致細(xì)胞凋細(xì)胞凋亡亡。1111整理課件3 3、P53P53蛋白蛋白腫瘤抑制蛋白腫瘤抑制蛋白 p53 p53 在在維持蛋白組維持蛋白組的的完整完整性性中起著重要的作用。中起著重要的作用。p53 p53 作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)因子對(duì) DNADNA損傷損傷做出反應(yīng)做出反應(yīng), ,并誘導(dǎo)下游蛋并誘導(dǎo)下游蛋白如白如 p21, Mdm2 p21, Mdm2 和和 Bax Bax 的表達(dá)的表達(dá), , 這些下這些下游蛋白可以調(diào)節(jié)游蛋白可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡細(xì)胞周期和凋亡。正常的。正常的 p53 p53 在細(xì)胞里的功能有多種在細(xì)胞里

14、的功能有多種, , 但目前研究但目前研究最多的有兩種最多的有兩種, , 一種是一種是抑制細(xì)胞分裂抑制細(xì)胞分裂, , 讓讓其停留在細(xì)胞周期的其停留在細(xì)胞周期的 Gl Gl 期期, ,另一種是使另一種是使細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡, , 此兩種功能與此兩種功能與 p53 p53 轉(zhuǎn)錄的能轉(zhuǎn)錄的能力均有一定程度的聯(lián)系力均有一定程度的聯(lián)系。1212整理課件4 4、SURVIVINSURVIVIN蛋白蛋白凋亡抑制蛋白凋亡抑制蛋白(IAP)(IAP)是凋亡抑制蛋白家族之一，是凋亡抑制蛋白家族之一，survivinsurvivin是新近發(fā)現(xiàn)的該蛋白家族的是新近發(fā)現(xiàn)的該蛋白家族的最小最小成成員，也是迄今發(fā)現(xiàn)員，也是迄今

15、發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的凋亡抑制因子最強(qiáng)的凋亡抑制因子，在，在凋亡和細(xì)胞周期的蛋白調(diào)控中發(fā)揮重要的作凋亡和細(xì)胞周期的蛋白調(diào)控中發(fā)揮重要的作用。用。SurvivinSurvivin可能主要通過兩條途徑來抑制細(xì)胞可能主要通過兩條途徑來抑制細(xì)胞凋亡：一是通過直接凋亡：一是通過直接抑制凋亡終末效應(yīng)器抑制凋亡終末效應(yīng)器caspase-3caspase-3和和caspase-7caspase-7的活性或干擾的活性或干擾caspase - 9 caspase - 9 的活性，阻斷各種刺激誘導(dǎo)的的活性，阻斷各種刺激誘導(dǎo)的下游細(xì)胞凋亡的共同通路；二是下游細(xì)胞凋亡的共同通路；二是SurvivinSurvivin與與細(xì)胞周期蛋白

16、激酶細(xì)胞周期蛋白激酶CDK4CDK4、p34cdc2p34cdc2相互作用相互作用阻斷凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞凋亡。，抑制細(xì)胞凋亡。1313整理課件5 5、其他相關(guān)蛋白簡(jiǎn)介、其他相關(guān)蛋白簡(jiǎn)介Apaf-1Apaf-1：被稱為凋亡酶激活因子：被稱為凋亡酶激活因子-1-1（apoptotic apoptotic protease activating factor-1protease activating factor-1）在線粒體參與的凋）在線粒體參與的凋亡途徑中具有重要作用亡途徑中具有重要作用. .FasFas: :又稱作又稱作APO-1/CD95APO-1/CD95，屬，

17、屬TNFTNF受體家族。受體家族。FasFas蛋白與蛋白與FasFas配體結(jié)合后，會(huì)激活配體結(jié)合后，會(huì)激活caspasecaspase，導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋，導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡。亡。MycMyc: :在凋亡細(xì)胞中作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，一方面能激活在凋亡細(xì)胞中作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，一方面能激活那些控制細(xì)胞增殖的基因，另一方面也激活促進(jìn)細(xì)胞那些控制細(xì)胞增殖的基因，另一方面也激活促進(jìn)細(xì)胞凋亡的基因，給細(xì)胞兩種選擇：增殖或凋亡。當(dāng)生長(zhǎng)凋亡的基因，給細(xì)胞兩種選擇：增殖或凋亡。當(dāng)生長(zhǎng)因子存在，因子存在，Bcl-2Bcl-2基因表達(dá)時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，反之細(xì)基因表達(dá)時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，反之細(xì)胞凋亡。胞凋亡。ATMATM：是與：是與DNADNA損傷檢驗(yàn)有關(guān)的一個(gè)重要基因。正常細(xì)損傷檢驗(yàn)有關(guān)的一個(gè)重要基因。正常細(xì)胞經(jīng)放射處理后，胞經(jīng)放射處理后，DNADNA損傷會(huì)激活修復(fù)機(jī)制，如損傷會(huì)激活修復(fù)機(jī)制，如DNADNA不不能修復(fù)則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。能修復(fù)則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。1414整理課件結(jié)語：綜上所述綜上所述, , 細(xì)胞凋亡發(fā)生的細(xì)胞凋亡發(fā)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途途徑是多樣的徑是多樣的, , 這些途徑之間彼此間相互這些途徑之間彼此間相互促進(jìn)或制約促進(jìn)或制約, , 形成了錯(cuò)綜復(fù)雜的形成了錯(cuò)綜復(fù)