白芍總苷治療未分化脊柱關節(jié)病療效及其機制探討

1、白芍總苷治療未分化脊柱關節(jié)病療效及其機制探討         11-04-30 15:40:00     編輯：studa20               作者：李志軍,梅永君,陳琳潔,侯傳云,王 濤,謝長好,李茂勝【摘要】  目的 觀察白芍總苷(TGP)對未分化脊柱關節(jié)病(uSpA)的療效,探討其作用機制。方法 將116例uS

2、pA患者隨機分為2組,分別給予TGP和柳氮磺胺吡啶(SASP)聯合雙氯芬酸鈉治療,于治療12周后進行臨床療效及安全性評估;同時,測定其血清白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-(TNF-)等細胞因子的水平。結果 2組治療前和治療12周后主要臨床表現和病情活動性評價指標的差異均無統(tǒng)計學意義。胃腸外不良反應的發(fā)生率TGP組為8.6%,SASP組為25.9%,差異具有統(tǒng)計學意義(2=6.042,P=0.014)。2組血清中IL-6、IL-10、TNF-水平的差異治療前均無統(tǒng)計學意義,治療12周后均有統(tǒng)計學意義(t值分別為2.672、2.483和2.088,P值分別

3、為0.009、0.014和0.039)。結論 TGP治療uSpA的療效與SASP相近,但其胃腸道外不良反應較少,安全性較好。TGP的療效可能與抑制uSpA患者血清中IL-6、IL-10和TNF-等細胞因子的產生有關。 【關鍵詞】  未分化脊柱關節(jié)病;白芍總苷;白細胞介素;腫瘤壞死因子-Abstract：Objective To evaluate the efficacy of total glucosides of paeony (TGP) in the treatment of undifferentiated spondyloarthropathies (uSpA) and in

4、vestigate its mechanism. Methods One hundred and sixteen cases of uSpA were randomly assigned to 2 groups, one group was treated with TGP and diclofenac sodium, the other group with SASP and diclofenac sodium. The efficacy and side effects of the two groups were compared after 12 weeks treatment. Th

5、e level of IL-6, IL-10 and TNF- was determined at the same time. Result After 12 weeks treatment, the major clinical manifest and the indexes of disease activity were no difference of statistical significance in the two groups. The incidence of parenterally side effects was 8.6% in TGP group, and 25

6、.9% in SASP group. There was difference at statistical significance between the two groups (2=6.042, P=0.014). Before treatment, the level of IL-6, IL-10 and TNF- in the serum of two groups were no statistical difference, while there was obviously difference after 12 weeks treatment (t=2.672, 2.483

7、and 2.088, P=0.009, 0.014 and 0.039). Conclusion The efficacy of TGP and SASP has no significant difference in the treatment of uSpA. But the incidence of parenterally side effects in the TGP group was less than SASP group. The mechanism of efficacy of TGP may be related to inhibiting the production

8、 of IL-6, IL-10 and TNF-.Key words：undifferentiated spondyloarthropathies;total glucosides of paeony;interleukin;tumor necrosis factor-未分化脊柱關節(jié)病(undifferentiated spondyloarthro- pathies,uSpA)是血清陰性脊柱關節(jié)病(Seronegative spondyloarthropathies,SpA)最常見的亞型,該病好發(fā)于青壯年,510年演變?yōu)閺娭毙约怪?ankylosing spondylitis,AS)的比率達

9、50%左右1,可引起骨質的侵蝕和脊柱關節(jié)功能的障礙。中草藥提取物白芍總苷(total glucosides of paeony,TGP)是一種安全的雙向免疫調節(jié)劑,臨床試驗表明其對類風濕關節(jié)炎和AS安全有效2-3。本研究的主要目的是觀察TGP對uSpA的療效及其安全性,通過檢測TGP治療前后uSpA患者血中某些細胞因子水平的變化,探討其產生療效的可能機制。1 資料與方法1.1 病例選擇標準符合1990年Amor標準4。病情處于活動期,即符合下列3項中的任一項：晨僵時間>30 min;全身疼痛或脊柱疼痛Likert四級積分2分;血沉(ESR)和(或)血漿C反應蛋白(CRP)高于正常?；颊咧?/p>

10、情同意并能按要求定期隨訪者。符合上述項者列入研究對象。1.2 病例排除標準存在下列情況之一的病例予以剔除：患者有其他自身免疫病、傳染病、胃腸道疾病或內分泌疾病者;近3個月應用過柳氮磺胺吡啶(Salicylazosulfapyridine,SASP)、細胞毒免疫抑制劑以及其他改變病情抗風濕藥或糖皮質激素者;患者體溫在39 以上,伴有難以忍受的全身疼痛或脊柱疼痛和(或)合并有急性虹膜炎,應用雙氯芬酸鈉不能控制疼痛者;患者因為經濟等原因不愿參加,或不能堅持隨訪完成12周療程者;對于雙氯芬酸鈉不能耐受或應用2周療效不佳換用其他非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory

11、 drugs,NSAID)者;年齡<16歲或>50歲者。1.3 分組及治療方案根據隨機排列區(qū)組(random permuted blocks)分組原則,將符合上述條件的病例分為2組,即TGP組與SASP組。TGP組每次口服TGP朗生醫(yī)藥(深圳)有限公司(原三九醫(yī)藥股份有限公司)產品,批號030201、040608、0503010.6 g,每日3次,療程12周;SASP組口服SASP(上海三維制藥有限公司產品,批號200304C02、200509C01),第1周每次0.25 g,每日3次;第2周每次0.5 g,每日3次;第3周每次0.50.75 g,每日3次;總療程12周。2組均同時

12、應用雙氯芬酸鈉腸溶片(北京諾華制藥有限公司產品,批號X0202201111、X0504201113)75100 mg/d,分23次服用。1.4 主要觀測指標及方法1.4.1 療效評價指標 主要為晨僵時間、全身疼痛和脊柱疼痛Likert四級積分、患者和醫(yī)生的總體評價積分、ESR、CRP等7項指標。1.4.2 血清細胞因子 治療開始前及治療第12周抽取患者周圍靜脈血3 mL,分離出血清置-70 低溫冰箱凍存。留取上述標本在68周后,應用ELISA法測定血清白細胞介素-6 (IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-(TNF-)等細胞因子的水平。采用法國Diaclone公司生產的試劑

13、盒,檢測儀器為美國伯樂公司生產的全自動酶標儀。操作嚴格按照試劑盒說明書進行。1.4.3 安全性指標 進行全面的體檢和血液、尿液分析等常規(guī)檢查。試驗期間仔細觀察藥物的不良反應,并詳細記錄不良反應的類型、嚴重程度、持續(xù)時間及處理經過等。1.5 療效標準于治療開始前和治療后第1、12周進行臨床評估。有效：治療后晨僵時間、全身疼痛和脊柱疼痛程度、患者和醫(yī)生的總體評價積分,ESR和CRP等7項指標中有4項改善超過20%。顯效：上述7項指標有4項改善超過40%。無效：療效未達上述標準者。1.6 統(tǒng)計學方法數值變量資料近似正態(tài)分布的用t檢驗;分類變量資料比較采用2檢驗。檢驗水平取0.05。2 結果2.1 一

14、般情況2003年6月-2007年12月間本院診治的uSpA患者中符合上述入組條件的共116例,TGP組和SASP組各58例。TGP組男45例,女13例,年齡1649歲;SASP組男43例,女15例,年齡1647歲。TGP組和SASP組性別構成的差異無統(tǒng)計學意義(2=0.188,P=0.664)。2組平均年齡和病程分別為(24.22±8.58)歲、(44.50±57.20)月和(24.71±8.76)歲、(43.43±56.83)月,差異亦無統(tǒng)計學意義(t值分別為0.300、0.101,P值分別為0.765、0.920)。HLA-B27的陽性率TGP組為6

15、3.8%,SASP組為62.1%,2組差異無統(tǒng)計學意義(2=0.037,P=0.848)。     11-04-30 15:40:00     編輯：studa202.2 2組治療前后療效指標比較(見表1)2.3 2組治療前后血清細胞因子水平變化(見表2)表1 主要療效指標治療前后2組比較表2 血清細胞因子水平治療前后2組比較(x±s,pg/mL)2組治療12周后血清中IL-6、IL-10和TNF-水平與同組治療前相比差異均有統(tǒng)計學意義(TGP組t值分別為8.879、33.469、6.610,P值均為0.

16、000;SASP組t值分別為7.367、16.235、2.653,P值分別為0.010、0.000、0.000)。2.4 2組療效比較治療4周后,TGP組35例有效,其中25例顯效,另有23例無效,有效率為63.3%,顯效率為43.1%;SASP組38例有效,其中27例顯效,另有20例無效,有效率為65.5%,顯效率為46.6%,2組差異無統(tǒng)計學意義(2值分別為0.333、0.139,P值分別為0.564、0.709)。治療12周后,TGP組44例有效,其中33例顯效,另有14例無效,有效率為75.9%,顯效率為56.9%;SASP組45例有效,其中30例顯效,另有13例無效,有效率為77.6

17、%,顯效率為51.7%,2組差異亦無統(tǒng)計學意義(2值分別為0.048、0.313,P值分別為0.826、0.576)。2.5 2組不良反應情況TGP組有13例發(fā)生了15例次不良反應,其中10例(17.2%)為上腹不適和(或)腹部陣痛、腹瀉等胃腸道反應,有周圍血白細胞減低1例、肝功能異常和鏡下血尿者各2例,經對癥處理后均完成12周的療程。SASP組有16例發(fā)生了27例次不良反應,其中12例(20.7%)有上腹不適、惡心和(或)腹部隱痛等胃腸反應,肝功能輕度異常者5例,周圍血白細胞減低、鏡下血尿者和藥物過敏者各3例,頭暈1例,經對癥處理后亦均完成療程。2組不良反應總的發(fā)生率分別為：TGP組22.4

18、%,SASP組27.6%,2組差異無統(tǒng)計學意義(2=0.414,P=0.520);胃腸外不良反應的發(fā)生率TGP組為8.6%,SASP組為25.9%,2組差異具有統(tǒng)計學意義(2=6.042,P=0.014)。3 討論一般認為,uSpA是指有SpA的臨床和/或放射學表現,而目前又不符合任何一種肯定SpA診斷標準的綜合征。根據文獻報道,我國uSpA的患病率為0.64%1.2%5,是AS患病率的26倍,不少學者認為uSpA是SpA最常見的臨床類型1,4-5。雖然多數uSpA的臨床表現較輕,但如果任其發(fā)展有可能發(fā)展成典型的AS或其他致殘性SpA。肖氏等1對154例uSpA患者進行了15年的追蹤隨訪,結果

19、發(fā)現有53.4%的患者發(fā)展為AS。uSpA目前均無根治辦法,現行的治療方法只能使部分患者癥狀控制、預后改善,而且多有一定的不良反應。因此,探索既能控制uSpA病情發(fā)展,又安全可靠的治療方案是十分必要的。TGP是一種新型抗炎及免疫調節(jié)藥物,有研究表明,該藥具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調節(jié)、抗氧化和護肝等作用6。Zheng等7研究還發(fā)現,TGP能抑制大鼠佐劑性關節(jié)炎和滑膜細胞間的細胞因子信號轉導。已有學者在應用NSAID聯合SASP和(或)甲氨蝶呤等常規(guī)治療方案的基礎上加用TGP治療AS3,8,初步研究結果提示TGP治療AS有一定療效,但由于是聯合其他改變病情抗風濕藥物,難以了解TGP的確切效果。本研究應用

20、隨機區(qū)組法分組,治療前2組的基本情況差異無統(tǒng)計學意義,以臨床最常用于治療uSpA的改變病情藥SASP為對照,研究結果初步表明TGP治療uSpA 12周療效與SASP基本相同,與SASP組相比總的不良反應發(fā)生率差異雖無統(tǒng)計學意義,但較為嚴重的胃腸外不良反應的發(fā)生率2組差異有統(tǒng)計學意義,表明TGP治療uSpA的安全性優(yōu)于SASP。關于TGP治療uSpA的機制目前尚不清楚。Gratacos等9發(fā)現,SpA患者血清中IL-6和TNF-的水平均顯著上升,且與病情的活動性有一定關系。Claudepierre等10研究表明,SpA患者血漿中IL-10水平與其病情活動有關聯。提示IL-6、IL-10和TNF-

21、在uSpA患者炎癥反應發(fā)生、發(fā)展過程中可能起一定作用。IL-6是急性期反應的主要細胞因子之一,IL-10又稱細胞因子合成抑制因子,可抑制炎癥細胞因子的產生,TNF-是參與全身與局部炎癥反應的主要細胞因子。本研究2組uSpA患者治療前血清中IL-6和TNF-以及IL-10的水平均顯著高于治療后,說明uSpA活動期不僅促炎反應增強,抑炎反應亦明顯增強。抑炎性細胞因子的水平增高可能是人體免疫系統(tǒng)對促炎反應增強的自我調控。本研究結果表明,TGP治療12周后uSpA患者血清TNF-、IL-6、IL-10的水平均有顯著下降,提示TGP可能會抑制uSpA患者有關免疫活性細胞產生TNF-、IL-6、IL-10

22、等細胞因子,從而發(fā)揮其抗炎和免疫調節(jié)作用。治療12周后2組患者血清中IL-6、IL-10和TNF-水平差異有統(tǒng)計學意義,提示TGP對uSpA患者免疫活性細胞分泌IL-6、IL-10和TNF-等細胞因子的調節(jié)作用可能強于SASP。綜上所述,TGP治療uSpA的療效與SASP相近,但其胃腸道外的不良反應較少,安全性優(yōu)于SASP;TGP對活動期uSpA患者血清中炎性細胞因子的異常升高有一定的調控作用,可能是其產生療效的機制之一;TGP對uSpA患者細胞因子異常增高的調控作用可能強于SASP。由于本研究篩除了部分病情高度活動、全身癥狀嚴重的uSpA患者,且樣本量尚不夠大,觀察的時間只有12周。因此,該項研究結果還有待于多中心試驗擴大樣本量和長期隨訪進一步驗證?！緟⒖嘉墨I】  1 肖征宇,曾慶馀,黃少弼,等.未分化脊柱關節(jié)病15年隨防J.中華風濕病學雜志,2000,4(2)：120-121.2 閔偉琪,魏 琴,李洪毓,等.白芍總苷治療類風濕關節(jié)炎的多中心研究J.中華風濕病學雜志,2005,9(8)：487-491.3 王鎖良,王俊鵬,卞 紅,等.白芍總苷聯合柳氮磺胺吡啶治療強直性脊柱炎臨床觀察J.中國中西醫(yī)結合雜志