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文檔簡介
1、2002.51概述 由長期過量飲酒引起的酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化及酒精性肝硬化統(tǒng)稱為酒精性肝病(alcoholic liver diseases, ALD)。 西方國家,ALD約占肝臟疾病的半數(shù)以上,而酒精性肝硬化則占肝硬化總數(shù)的5070%。 我國酒精性肝病有迅速增加的趨勢。浙江省2000年統(tǒng)計(jì),ALD的人群患病率高達(dá)4.34%。 有報(bào)道其中酒精性肝硬化高達(dá)48.9%,遠(yuǎn)高于歐美8%和22%及日本31.8%的發(fā)病率。 酗酒的人群中1020%有不同程度的肝硬化。 ALD的防治已成為我國醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一個(gè)重要課題2002.52一、病因與發(fā)病機(jī)制一、病因與發(fā)病機(jī)制1.酒精的代謝與轉(zhuǎn)化 口服的乙醇
2、以單純擴(kuò)散方式由胃(30%)和小腸(70%)迅速吸收; 約9095%由肝臟代謝,510%由肺、腎和皮膚直接排出,少量由腎、肌肉、胃腸道及肺組織氧化。 在肝內(nèi),主要由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)(CYP450 2E)代謝。先由胞質(zhì)液及線粒體內(nèi)的乙醇脫氫酶氧化成乙醛,繼之由線粒體內(nèi)乙醛脫氫酶氧化成乙酸,最后乙酸由肝釋放入血,在外周組織氧化成二氧化碳和水。2002.53乙醇的代謝途徑 NAD NADH+H+ 胞質(zhì)液、線粒體 (80%)乙醇 乙醛 乙醇脫氫酶 NADPH+H+ NADP + NAD ADH+H+ 微粒體MEOS 線粒體 (小部分)乙醇 +O2 H2O+乙醛 乙酸 細(xì)胞色素P450 乙醛脫氫酶
3、NADPH NADP 微粒體 (小量)乙醇 +H2O2 H2O+乙醛 H2O2酶2002.542. 乙醇、乙醛的肝損作用 改變了氧化型輔酶(NAD)和還原型輔酶(NADH)比值及肝細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài),致三羧酸循環(huán)受抑; 引起肝內(nèi)甘油三酯堆積; 抑制蛋白質(zhì)合成與分泌,刺激膠原合成; 亦可增加二甲基亞硝胺等致癌物的作用,促進(jìn)肝炎病毒引發(fā)的致肝癌作用。. 乙醇對肝細(xì)胞有明顯的直接毒性作用。 乙醇肝線粒體腫脹、呼吸鏈酶減少電子流通過氧化磷酸化偶聯(lián)部位受阻糖、脂質(zhì)及部份蛋白質(zhì)代謝障礙:2002.55. 引發(fā)自由基、脂質(zhì)過氧化損害 乙醇代謝過程中直接生成大量的活性氧基團(tuán) 乙醛和P450酶系及谷胱甘肽結(jié)合,
4、影響自由基清除 肝內(nèi)氧自由基過剩 膜磷酯脂質(zhì)過氧化反應(yīng) 破壞生物膜的流動性、通透性和完整性,影響細(xì)胞各種生理功能。 生成的過氧化脂質(zhì)進(jìn)一步破壞蛋白質(zhì),核酸等大分子,改變酶的功能,引起細(xì)胞各種功能障礙2002.56脂質(zhì)過氧化與大鼠酒精性肝病肝纖維化關(guān)系 周數(shù) 分組 膠原面積 MDA SOD r (%) (nmol/100mg) (NU/mg) 4 正常組 4.640.73 16 7 84 2 實(shí)驗(yàn)組 7.120.51 * 32 3 * 118 5 * 0.8272 8 正常組 4.820.50 15 8 86 7 實(shí)驗(yàn)組 12.331.66 36 4 92 10 0.7457 12 正常組 4.
5、760.49 17 6 89 6 實(shí)驗(yàn)組 19.242.47 62 2 71 9 * 0.8073 r值 MDA與膠原含量相關(guān)系數(shù); 與正常組比較,* p0.05, p2。 血清膽紅素常升高(6090%),可達(dá)500umol/L,亦可正常或升高,但不超過3倍。 2595%血白細(xì)胞增高,并與病情有關(guān)。1. 酒精性脂肪肝 常無癥狀或生化改變, 住院患者中有73%肝腫大、黃疸,脾腫大不常見, 30%有血清AST及膽紅素增高。但一般AST4倍正常 值,膽紅素5倍正常值。2002.5213.酒精性肝硬化 表現(xiàn)隱匿,約60%患者有肝病的表現(xiàn), 肝掌、蜘蛛痣、頗為常見,黃疸、肝腫大常見。 可與脂肪肝、酒精性
6、肝炎并存。 伴黃疸者多表明并存有酒精性或病毒性肝炎、膽計(jì)淤積或溶血。 伴有肝區(qū)痛者提示酒精性肝炎存在。晚期肝臟可萎縮。2002.522酒精中毒的各系統(tǒng)表現(xiàn)酒精中毒的各系統(tǒng)表現(xiàn) 系統(tǒng) 表現(xiàn)消化系統(tǒng) 酒精性脂肪肝、肝炎、肝硬化 慢性胃炎、胰腺炎神經(jīng)系統(tǒng) 急性酒精中毒、震顫性譫妄 周圍神經(jīng)病心血管系統(tǒng) 心肌病、充血性心衰竭 心率紊亂血液系統(tǒng) 血細(xì)胞減少、血小板減少 缺鐵性、巨細(xì)胞性、溶血性貧血骨骼肌肉系統(tǒng) 慢性近端肌病 2002.523轉(zhuǎn)歸與預(yù)后 ALD的轉(zhuǎn)歸因人而異。 酗酒酒精性脂肪肝或/和酒精性肝炎慢性化刺激肝纖維化酒精性肝硬化。 脂肪肝偶有因多發(fā)性腦、肺脂栓栓塞而猝死者。 酒精性肝炎輕癥者預(yù)計(jì)
7、死亡率為10%以下,重癥著超過40%。 無腹水、黃疸或僅有一次嘔血史已戒酒的肝硬化5年生存率89%。 通過戒酒,酒精性肝炎和脂肪肝可完全恢復(fù)。 酒精性肝硬化,亦可改善有黃疸及腹水患者的生存期,但對已有靜脈曲張嘔血者則無效。2002.524酒精性肝病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸酒精性肝病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸 酒精性脂肪肝 (活動性 非活動性) 肝纖維化 肝硬化 死亡酗酒 戒酒 痊愈(10%10%) 酒精性肝炎 急性急性 亞急性亞急性 2002.525四、實(shí)驗(yàn)室檢查四、實(shí)驗(yàn)室檢查1.血清AST和ALT: AST增高較ALT更甚,嚴(yán)重酒精性肝炎患者,ALT常正?;蜉p變升高,AST/ALT等值常2。 如ALT升高明顯(如30
8、0karmen單位),應(yīng)考慮其它疾病。2.血清-GT和ALP: 69%酗酒者的血清-GT增高,長期酗酒者血清-GT增高程度較AST更顯著。 戒酒后血清AST及-GT可下降50%。ALP正?;蜉p度升高,-GT/ALP1.5,戒酒后迅速好轉(zhuǎn)。2002.5263. 血清纖維化指標(biāo): HA、PP、LN水平隨肝纖維化程度加重而明顯提高。4. 肝活檢: 可確定ALD的類型及嚴(yán)重程度,尤其凝合并肝炎病毒感染時(shí)應(yīng)爭取肝活檢。2002.527五、診斷要點(diǎn)五、診斷要點(diǎn)1. ALD分型(1995年北京中日友好醫(yī)院五型分類法)輕癥酒精性肝病(AML);酒精性脂肪肝(輕、中、重度);酒精性肝炎(AH),對有肝性腦病、上
9、消化道出血、肺炎、急性腎功衰竭、PT延長者可診為重癥;酒精性肝纖維化(AF)分為輕、中、重和早期肝硬化;酒精性肝硬化(AC)。2002.5282.診斷標(biāo)準(zhǔn)(2001年10月中華醫(yī)學(xué)會肝病分會制定). 有長期飲酒史,一般超過5年,折合酒精量大于40g/d,女性略低;或2周內(nèi)有暴飲史。. 禁酒后血清ALT和AST明顯下降,4周內(nèi)基本恢復(fù)正常,即在2倍正常上限值(ULN)以下。如禁酒前ALT和AST2.5ULN者則禁酒后應(yīng)降至1.25UNL以下。. 下列2項(xiàng)中至少1項(xiàng)陽性:禁酒后腫大的肝臟1周內(nèi)明顯縮小,4周內(nèi)基本恢復(fù)正常;禁酒后GGT活性明顯下降,4周后降至1.5ULN以下,或小于禁酒前40%。.
10、 除外病毒感染、代謝異常和藥物等引起的肝損傷。2002.529 由于我國乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染較為常見,因此,在診斷上應(yīng)考慮區(qū)分單純酒精性肝病抑或酒精性肝病合并HBV、HCV等病毒感染。 如有以下表現(xiàn)者應(yīng)診斷為酒精性肝病合并肝炎病毒感染:肝炎病毒感染標(biāo)志陽性;禁酒后除血清ALT和AST下降可能不明顯外,其他符合酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn);通常禁酒4周后ALT和AST 均應(yīng)下降至3 ULN以下,禁酒前3 ULN者則應(yīng)至少下降70%。 未能符合上述條件者,應(yīng)取得組織學(xué)診斷證據(jù)。2002.5303.鑒別診斷:酒精性肝硬化引起的肝性腦病需與戒酒后引起的撤除綜合征鑒別。酒精撤除綜合征
11、酒精撤除綜合征酒精性震顫酒精性震顫:停飲后幾小時(shí)內(nèi),上肢不規(guī)則細(xì)震:停飲后幾小時(shí)內(nèi),上肢不規(guī)則細(xì)震顫。顫。 酒精性幻覺:聽、視幻覺為主。酒精性幻覺:聽、視幻覺為主。 酒精性驚厥:停飲后酒精性驚厥:停飲后12-24h12-24h內(nèi),顛癇樣發(fā)作、抽搐。內(nèi),顛癇樣發(fā)作、抽搐。 譫妄震顫:停飲后譫妄震顫:停飲后3-4d3-4d,頭、手、軀干粗大持續(xù)震,頭、手、軀干粗大持續(xù)震顫,伴精神錯(cuò)亂、幻覺。顫,伴精神錯(cuò)亂、幻覺。 其他:惡心、嘔吐、發(fā)熱、心動過速、記憶缺失。其他:惡心、嘔吐、發(fā)熱、心動過速、記憶缺失。ALD與慢性病毒性肝炎、肝炎后肝硬化可從病原學(xué)與病理學(xué)上鑒別。2002.531酒精性肝硬化與肝炎肝
12、硬化的鑒別酒精性肝硬化與肝炎肝硬化的鑒別 酒精性肝硬化 肝炎肝硬化 病史 多年飲酒史 肝炎史 年齡 40歲 各年齡段 肥胖 常見 少見 發(fā)熱 常見 少見 貧血 常見 少見 黃疸 常輕 重 蛛蜘痣 常見 少見 周圍靜脈炎 常見 少見 病理類型 多為細(xì)結(jié)節(jié) 多為粗結(jié)節(jié) 脂肪變性 常見 少見 Mallory小體 常見 無 中心靜脈硬化 可見 無 癌變 5% 15%2002.532六、治療六、治療治療原則:減輕酒精性肝炎的嚴(yán)重程度,防止和逆轉(zhuǎn)肝纖維化,改善繼發(fā)性營養(yǎng)不良。治療措施:一般治療:戒酒、營養(yǎng)支持自由基清除劑的應(yīng)用抗肝纖維化治療中醫(yī)中藥2002.5331.一般治療. 戒酒 戒酒是ALD治療的基
13、本措施之一,需配合營養(yǎng)支持手段。 停止飲酒,酒精性脂肪肝的臨床表現(xiàn)與組織學(xué)病變將迅速消除,肝內(nèi)脂滴于36周內(nèi)消失;酒精性肝炎則需幾周至幾月后部分患者臨床和病理表現(xiàn)可有改善,但肝炎持續(xù)存在,并可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化;酒精性肝硬化則僅可提高預(yù)期5年生存率20%以上。. 營養(yǎng)支持 營養(yǎng)平衡亦是ALD治療的基本手段。可使肝功更快恢復(fù)。每日100g蛋白質(zhì),25003000卡熱量及維生素、礦物質(zhì)。主要通過平衡飲食供給,必要時(shí)可予鼻飼或靜脈營養(yǎng)。有肝性腦病者應(yīng)控制蛋白攝入。2002.53430405060708090100012345診斷隨訪年診斷隨訪年酒精性肝硬化生存率與酒精攝入關(guān)系酒精性肝硬化生存率與
14、酒精攝入關(guān)系5年生存率(% )5年生存率(% )戒酒繼續(xù)飲酒2002.5352.自由基清除劑的應(yīng)用 及時(shí)有效地清除乙醇代謝過程中產(chǎn)生的過量自由基,阻止生物膜脂質(zhì)過氧化,有助于消除酒精引起的炎癥和纖維化,阻斷ALD病程的進(jìn)展。. 谷胱甘肽 國產(chǎn)商品名古拉定,含巰基,具有強(qiáng)還原性,可與自由基結(jié)合,保護(hù)生物膜。12g+10% G.S 250ml,靜滴,連用46周。. 凱西菜 含巰基的甘氨酸衍生物,可清除自由基,保護(hù)生物膜完整性。每日兩次,每次12片,口服12周?;?.10.2g+510%G.S或0.9%鹽水,靜滴24周為一療程。2002.536. 多不飽和脂肪酸 商品名易善復(fù),可保護(hù)生物膜,并防止乙
15、醛介導(dǎo)的肝膠原堆積,刺激膠原酶活性,抗纖維化。600mg 口服Tid 3M 或10ml靜滴。. 維生素及微量元素 如維生素E、C均有清除自由基作用。微量元素硒,亦是天然抗氧化劑,并可增強(qiáng)谷胱甘肽過氧化物酶的活性,提高機(jī)體抗氧化能力。 口服維生素E 100mg或/和硒200300ug/d。2002.5374.中醫(yī)中藥. 單味藥物 西洋參皂甙、桃仁水提物、丹參酮、垂盆草水提物等均具有抗氧化、保肝作用。麥飯石則對酒精性肝損傷有預(yù)防作用。. 復(fù)方 常用小柴胡湯、五子衍宗丸、五苓散。5.外科治療肝移植。3.抗肝纖維化治療 有助于阻斷酒精性肝硬化的形成,改善ALD患者的生存率。常用秋水仙鹼,抑制膠原與前膠
16、原合成,增加膠原酶產(chǎn)生。每日口吸1mg,每周5天,連續(xù)2年以上。2002.5382002.5393.影響酒精性肝病形在的因素. 積累飲酒量:研究表明,每日飲酒量和持續(xù)酒時(shí)間與ALD肝損傷程度密切相關(guān)。每日飲酒80150g,連續(xù)5年即可造成肝損害,持續(xù)20年以上可形成肝硬化。每日飲酒量200g,22年后約50%嗜酒者發(fā)生肝硬化。最近我國的資料表明,累積飲酒量1000365g者??蓪?dǎo)致肝硬化發(fā)生。限制酒精的供應(yīng)量,可使肝硬化的死亡率下降50%。2002.5403. 酒精性肝纖維化 乙醛、自由基及肽類生長因子如TGF-、PDGF和TNF-等均可激活儲脂細(xì)胞合成膠原,沉積于損傷肝細(xì)胞周圍的Disse
17、間隙,形成肝竇毛細(xì)血管化,產(chǎn)生門靜脈高壓。4. 酒精性肝硬化 反復(fù)炎癥和纖維化,導(dǎo)致小葉結(jié)構(gòu)變形、小葉內(nèi)纖維化,中央?yún)^(qū)與匯管區(qū)、中央?yún)^(qū)與中央?yún)^(qū)的纖維分隔相互連接,結(jié)節(jié)再生,致肝假小葉形成。初期為小結(jié)節(jié)性,后轉(zhuǎn)為混合性或大結(jié)節(jié)性肝硬化,最大結(jié)節(jié)5cm。2002.541我國酒精性肝病的病理類型歷有明,2000.脂肪肝脂肪肝21%21%肝炎肝炎35%35%肝硬化肝硬化16%16%非特異性肝損非特異性肝損28%28%2002.542酒精中毒的各系統(tǒng)表現(xiàn)酒精中毒的各系統(tǒng)表現(xiàn) 系統(tǒng) 表現(xiàn)消化系統(tǒng) 酒精性脂肪肝、肝炎、肝硬化 慢性胃炎、胰腺炎神經(jīng)系統(tǒng) 急性酒精中毒、震顫性譫妄 周圍神經(jīng)病心血管系統(tǒng) 心肌病、充血性心衰竭 心率紊亂血液系統(tǒng) 血細(xì)胞減少、血小板減少 缺鐵性、巨細(xì)胞性、溶血性貧血骨骼肌肉系統(tǒng) 慢性近端肌病 2002.543酒精性肝病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸酒精
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