具有抗菌活性的螺環(huán)化合物的合成

1、 具有抗菌活性的螺環(huán)化合物的合成The Synthesis of Antibacterial Spiro-compounds目錄摘要IAbstractII符號說明III引言1第1章 概述21.1羰基烯烴化31.1.1 羰基烯烴化的研究進展41.2 Michael加成51.2.1 Michael加成的研究進展61.3硝基的還原71.3.1 催化加氫法71.3.2 金屬還原法81.3.3用含硫化物還原91.4 合成設(shè)計9第2章 乙基 2-(1-苯基哌啶-4-亞基)乙酸酯的合成102.1 試劑與儀器102.2 實驗部分102.2.1 合成方法一102.2.2 合成方法二102.2.3 合成方法三11

2、2.3 實驗小結(jié)12第3章 乙基-2-(1-芐基-4-(硝基甲基)哌啶基)乙酸酯的合成133.1試劑與儀器133.2 實驗部分133.2.1 合成方法一133.2.2 合成方法二133.2.3 合成方法二143.3 實驗小結(jié)14第4章 8-芐基-2,8-二氮雜螺4.5癸烷-3-酮的合成154.1 試劑與儀器154.2 實驗部分154.2.1 合成方法一154.2.2合成方法二164.2.3合成方法三174.3實驗小結(jié)17結(jié)論18致謝19參考文獻20附圖22具有抗菌活性的螺環(huán)化合物的合成摘要: 本文首先研究了羰基烯烴化、1,4-共軛加成反應(yīng)、硝基還原為氨基的反應(yīng)機理和最新研究進展，根據(jù)合成需要，

3、從操作的簡便性和收率等方面考慮，選擇最優(yōu)合成路線，由1-芐基-4-哌啶酮制得具有抗菌活性的螺環(huán)化合物8-芐基-2,8-二氮雜螺4,5癸烷-3-酮。所有最終化合物以及重要中間體的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過了1HNMR和LC-MS分析驗證。關(guān)鍵詞: 螺環(huán)化合物 羰基化合物 烯烴化 硝基還原 抗菌活性The Synthesis of Antibacterial Spiro-compoundsAbstract: In this dissertation，much attention has been focused on the the reaction of Carbonyl Olefination, the 1,

4、4-conjugate addition and reduction of nitro to amino and the latest research advances. According to the need of synthesis, the simplicity of operation as well as the yield , we pick and choose the reaction conditions. the final choice is the optimal synthetic route that 8-benzyl-2,8-diazaspiro4.5dec

5、an-3-one with antibacterial activity was synthesized from 1-benzylpiperidin-4-one. The structures of all the final compounds and the important intermediate compounds have been confirmed by 1HNMR and LC-MS analysis.Keywords: spiro-compound; carbonyl; Olefination; reduction of nitro to amino; antibact

6、erial符號說明g，克；h，小時；min，分鐘；mL，毫升；mol，摩爾；，攝氏度；r.t.，Room Temper，室溫；，化學(xué)位移，單位ppm；A.R，Analytical Reagent，分析純；Ar，Aryl，芳基；Ph，Phenyl，苯基；TBAF，Tetrabutylammonium fluoride，四丁基氟化銨；EtOH，Ethanol，乙醇；THF，Tetrahydrofuran，四氫呋喃；CDCl3，Deuterium Chloroform，氘代氯仿；DMSO，Dimethylsulfoxide，二甲基亞砜；TLC，Thin Layer Chromatogram，薄層色譜

7、；LC-MS，液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用；1H NMR，Proton Magnetic Resonance，質(zhì)子核磁共振；42引言近年來，微生物污染問題開始受到國內(nèi)外學(xué)者廣泛而高度的重視。隨著非典型性肺炎(SARS)的爆發(fā)和高致病性禽流感(H5N1 型)、甲型流感(H1N1 型)病例的蔓延，人們對于微生物污染的關(guān)注程度上升到了前所未有的高度。大量資料及研究成果表明，病毒依附于細菌后將以微生物氣溶膠的形式在空氣中廣為傳播，而建筑室內(nèi)環(huán)境中的人們則更容易接觸和感染病菌。目前，人們所常用的主要微生物控制手段包括環(huán)境消毒和藥物治療。在環(huán)境消毒的方法中，化學(xué)消毒法相比物理消毒法更為高效?；瘜W(xué)消毒法是指利用化學(xué)藥物

8、滲透細菌體內(nèi)，使菌體蛋白凝固變性，干擾細菌酶活性，抑制細菌代謝和生長或損害細胞膜的結(jié)構(gòu)，改變其滲透性，破壞其生理功能等，從而起到消毒滅菌的作用。然而，當(dāng)前廣泛應(yīng)用的空氣消毒劑如醛類消毒劑、含碘消毒劑和環(huán)氧乙烷消毒劑等均對人體有嚴重危害，其中一些本身又屬于化學(xué)污染物的范疇。藥物治療的方法是人體在受到病菌侵害后的補救措施，然而由于病毒抗藥性的增強，大部分抗菌藥物在流行性疾病大規(guī)模爆發(fā)的時期都顯得蒼白無力。因此，需要找到一種既有廣譜抗菌功效又對人危害較低的化學(xué)物質(zhì)，從而為防止微生物污染物的擴散和防控傳染性疾病的傳播奠定研究基礎(chǔ)。螺環(huán)化合物為抗菌劑的發(fā)展開辟了新的領(lǐng)域。螺環(huán)化合物的兩環(huán)平面相互垂直，對

9、于雜環(huán)螺環(huán)化合物可能還具有螺共軛、螺超共軛或異頭效應(yīng)等一般有機化合物不具備的特殊性質(zhì)，在一定的條件下，由于手性軸的存在，能構(gòu)成不對稱分子或非對稱分子；手性螺環(huán)剛性強，不易消旋化，這是手性碳無法比擬的。含雜原子的螺環(huán)化合物作用機理獨特，不易產(chǎn)生抗藥性，已引起世人的注目。第1章 概述噁唑酮類化合物是一類新型的非螺環(huán)型抗菌劑，它對于許多革蘭氏陽性微生物具有抗性。2009年Kim等1合成了具有螺2.4庚烷母環(huán)噁唑酮類化合物(其代表化合物1)， 并檢測了其在體外對于革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抗性。發(fā)現(xiàn)螺2.4庚烷母環(huán)噁唑酮類化合物可以加強其抗菌能力。分別以金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、糞腸球菌、

10、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌和嗜血桿菌檢測噁唑酮類衍生物在體外的抗菌性。其中，螺環(huán)化合物1對于革蘭氏陽性菌的抗性比非螺環(huán)2高23倍(Scheme 1-1)。(Scheme 1-1)Carbapenems 是用于醫(yī)療領(lǐng)域的一種有效抗菌劑，其中3 (Meropenem)和4 (Ertapenem)已經(jīng)邁入市場2(Scheme1-2)。(Scheme1-2)2007年P(guān)ark 等2合成了一系列含有螺2.4庚烷結(jié)構(gòu)單元的化合物，典型化合物57 的結(jié)構(gòu)如(Scheme1-3)所示。(Scheme1-3)以多種微生物檢測了含有螺2.4庚烷結(jié)構(gòu)單元的化合物的體內(nèi)抗菌活性的結(jié)果表明，其生理活性

11、均優(yōu)于Imipenem 的抗菌性2；對于大腸埃希氏菌的活性都強于非螺環(huán)3，化合物6 和7含有羥基和肟基，其有效性強于其他基團。其中化合物7有最強的抗菌性，且對除銅綠假單胞菌以外的40 種目標病原菌具有優(yōu)越的抗性，其對于革蘭氏陽性菌的抗性強于3，對于大腸埃希氏菌和白喉棒狀桿菌來說，7 的抗菌性比3 強23倍。 檢測了其代表物5 在體外對于革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抗菌性。發(fā)現(xiàn)5 不僅展示出對于革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的廣譜抗菌性，而且對于人體renal DHP-I 具有高度穩(wěn)定性。螺2.4庚烷的取代物可以極大加強carbapenem的抗菌活性2。由于螺環(huán)化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不同的基團對反應(yīng)有不同

12、的影響，所以一些合成路線可能沒有相關(guān)反應(yīng)。因此本論文從反應(yīng)機理研究起，并通過實驗驗證，得到一條最佳的螺環(huán)化合物合成路線。1.1羰基烯烴化烯烴是有機物中最重要的體系之一，其結(jié)構(gòu)常見于天然化合物、藥物化合物中，對有機合成研究來說，有效、選擇性的合成烯烴一直是一個挑戰(zhàn)3。經(jīng)過長期研究，烯烴的合成主要有以下幾種。羰基烯烴化：在過去的幾十年里，區(qū)域和立體選擇性的烯烴，特別是一些天然化合物引起了生物學(xué)家和化學(xué)家的廣泛興趣，并且它們是通過Adol和羰基烯烴化反應(yīng)4合成的。這也推進了以P、S、Si為基礎(chǔ)的羰基烯烴化反應(yīng)5的廣泛研究和發(fā)展，例如以P為基礎(chǔ)的Wittig、Horner-Wadsworth-Emmo

13、ns和選擇性地合成Z式烯烴的Still-Gennari6羰基烯烴化反應(yīng)；以S為基礎(chǔ)的Julia烯烴化反應(yīng)；以Si為基礎(chǔ)的Peterson烯烴化反應(yīng)7。取代反應(yīng)：該方法主要是通過偶聯(lián)反應(yīng)來立體選擇性的合成共軛和間隔多烯，例如Negishi偶聯(lián)8、Suzuki偶聯(lián)9。加成反應(yīng)：該方法是以炔烴為底物，通過Hydrometalation、Cabometalation、Halometalation和Metallometalation反應(yīng)來立體選擇性的合成烯烴。消除反應(yīng)：該方法是以易離去官能團為基礎(chǔ)的烯烴化反應(yīng)，但立體選擇性一般。在羰基烯烴化反應(yīng)中，比較常用的一種合成方法就是利用Grignard試劑進攻羰

14、基，然后在強酸加熱條件下脫水形成雙鍵。例如：利用烯丙基格式試劑進攻羰基，然后再在濃硫酸加熱條件下脫水形成共軛二烯10，由于是兩步反應(yīng)，最終產(chǎn)物的收率只有40-50%，且反應(yīng)條件也比較苛刻（Scheme1-4）。(Scheme1-4)盡管這種方法是非常使用和重要的，但它往往需要一些苛刻的反應(yīng)條件或一些貴重金屬試劑的參與，因此研究烯烴化的反應(yīng)、改善烯烴化的方法是必要的，提出一種新穎、簡單而高效的烯烴化方法也是非常有價值的。1.1.1 羰基烯烴化的研究進展Wittig和Geissler11于1953年首次報道了磷葉立德與羰基化合物的反應(yīng)，這也是羰基烯烴化最常用的方法之一（Scheme1-5）。(Sc

15、heme1-5)Horner-Wadsworth-Emmon12反應(yīng)利用磷酸酯具有穩(wěn)定碳負離子的性質(zhì)，從而應(yīng)用到羰基烯烴化的反應(yīng)中，它比傳統(tǒng)的wittig反應(yīng)具有更廣泛的適用性，且磷酸酯所轉(zhuǎn)化的副產(chǎn)物具有較好的水溶性易于除去，這也是傳統(tǒng)wittig反應(yīng)不可比擬的(Scheme1-6)。(Scheme1-6)Peterson反應(yīng)13是Peterson，D.J在1986年發(fā)現(xiàn)的一種重要且應(yīng)用廣泛的羰基烯烴化的方法。這是一個基于硅葉立德的利用-硅碳負離子與羰基化合物反應(yīng)來實現(xiàn)轉(zhuǎn)變的過程(Scheme1-7)。(Scheme1-7)Julia反應(yīng)14是基于硫葉立德來實現(xiàn)羰基烯烴化的方法，此反應(yīng)一般包括

16、親核進攻和還原消除兩個獨立的過程(Scheme1-8)。(Scheme1-8)1.2 Michael加成l，4-共軛加成反應(yīng)是形成新的C-C、C-N、C-O、C-S鍵的重要有機化學(xué)反應(yīng)之一。一個親電的共軛體系和一個親核的碳負離子進行1，4-共軛加成的反應(yīng)(Scheme1-9)，稱為Michael加成：親電的共軛體系被稱為受體(acceptor)，親核的碳負離子被定義為供體(donor)15。(Scheme1-9)Michael加成反應(yīng)供體的研究范圍比較廣泛，如活性亞甲基化合物16。一些特殊的金屬試劑，如有機鋅試劑、有機鋁試劑以及格氏試劑同樣也可以作為Michael加成反應(yīng)的供體。近年通過來對金

17、屬試劑參與的Michael加成反應(yīng)的研究，設(shè)計開發(fā)合成了很多具有重要作用的高效配體，大大推動了不對稱有機化學(xué)研究。常用的Michael加成反應(yīng)是在堿性條件下進行的，機理如圖所示(Scheme1-10)。而隨著有機化學(xué)的發(fā)展，一些Lewis酸、有機小分子催化劑或者其它一些金屬催化劑也被用于促進Michael加成反應(yīng)，尤其是不對稱Michael加成反應(yīng)一直是最近二十年來研究的一個熱點17。A, Y=CHO, C=O, COOR, NO2, CNB=NaOH, KOH, EtONa, t-BuOK, NaNH2, Et3N, OH-(Scheme1-10)1.2.1 Michael加成的研究進展一般

18、而言，供電體的酸度大，則易形成碳負離子，其活性也大；而受電體的活性則與,-不飽和鍵上連接的官能團的性質(zhì)有關(guān)，官能團的吸電子能力越強，活性也越大。因而同一加成產(chǎn)物可由兩個不同的反應(yīng)物組成。例如，供電體丙二酸二乙酯和苯乙酮相比，前者酸性較后者大，若采用哌啶或吡啶等弱堿催化，且在同一條件先反應(yīng)，則前者可得收率很高的加成物，而后者較困難(Scheme1-11)。 (Scheme1-11)Michael加成中可選用的堿催化劑種類很多18，如醇鈉、氫氧化鈉、金屬鈉砂、氨基鈉、鈉氫、哌啶、吡啶、三乙胺以及季銨堿等。堿催化劑的選擇與供電體的活性和反應(yīng)條件有關(guān)。除了堿催化劑外，該反應(yīng)也可在質(zhì)子酸、Lewis酸、

19、氧化鋁等催化劑下進行。例如2-氧代環(huán)己基甲酸乙酯與丙烯酸乙酯在三氟甲磺酸催化下，可高產(chǎn)率的生成1,4-加成產(chǎn)物(Scheme1-12)。(Scheme1-12)經(jīng)典的Michael加成常在質(zhì)子性溶劑中在催化量堿的作用下進行，但近來的研究表明，等物質(zhì)的量的堿可將活性亞甲基轉(zhuǎn)化成烯醇式，則反應(yīng)收率更高，選擇性更強19。1.3硝基的還原硝基化合物還原為相應(yīng)的氨基化合物是精細化工生產(chǎn)制備胺的常用法。硝基還原制備胺由于其操作簡便、原料便宜易得而廣泛應(yīng)用。實現(xiàn)這一過程的方法很多，主要有催化加氫法、金屬還原法、硫化物還原等。1.3.1 催化加氫法在工業(yè)上，采用加氫還原方法還原制備胺的工藝有兩種，即氣相加氫法

20、和液相加氫法。.氣相加氫法僅適用于沸點較低、容易氣化的芳香族硝基化合物的還原；液相加氫法不受硝基化合物沸點的限制，適用范圍更廣。李良助20認為在H2和催化劑的作用下、首先生成亞硝基化合物，進一步可生成羥基胺化合物，最后得到氨基化合物。反應(yīng)中它們可相互結(jié)合生成氧化偶氮、偶氮、氫化偶氮等化合物(Scheme1-13)。 (Scheme1-13)催化加氫還原反應(yīng)生成的物質(zhì)從亞硝基物到芳香胺變化，其轉(zhuǎn)化率和選擇性與催化劑的種類和H2的用量有關(guān)。常用的催化劑有Pd/C、Raney-Ni21等。有機物的結(jié)構(gòu)與加氫活性有一定關(guān)系，在大部分情況下，醛基、硝基和氰基較易加氫，而芳環(huán)較難加氫。通常加氫還原的溫度越

21、高，反應(yīng)速度越快；但在液相加氫反應(yīng)中，在某一溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)速度會隨著溫度的上升而顯著加快22，若再提高溫度，則反應(yīng)速度的變化不大。例如，間二硝基苯液相加氫為間二苯胺(Scheme1-14)：(Scheme1-14)用乙醇作溶劑時，溫度轉(zhuǎn)折范圍為120-125。加氫還原時，還應(yīng)注意溫度過高可能改變反應(yīng)的方向，例如硝基苯氣相加氫時，要求控制反應(yīng)溫度在250-270為宜，若溫度高達280-300，可引起有機物的焦化23，同時發(fā)生副反應(yīng)。壓力對加氫反應(yīng)有很大的影響24，在氣相加氫時，提高壓力相當(dāng)于增大氫的濃度，因此反應(yīng)速度可以按比例加快；對于液相加氫，實際上是溶解在液相中的那部分氫參與反應(yīng)。根據(jù)測定

22、，在不太高的氫氣壓力下，液體中的氫的濃度時符合亨利定律的，因此提高氫氣壓力，反應(yīng)速度也會明顯加快。1.3.2 金屬還原法鐵屑還原優(yōu)點是工藝簡單、適用面廣、副反應(yīng)少、對設(shè)備要求低等，二甲苯胺、間氨基苯磺酸及一些萘系胺類中間體仍用該法生產(chǎn)。但生成大量含芳胺的鐵泥和廢水、體力勞動繁重，產(chǎn)量較高或毒性較大的芳胺正逐步為加氫還原法所代替。還原過程：在有效攪拌下，向含有電解質(zhì)的水溶液中分批交替地加入硝基化合物和鐵屑，在沸騰溫度下進行反應(yīng)。理論解釋：4 ArNO2 + 9 Fe + 4 H2O 4 ArNH3 + 3 Fe3O4Fe H2O Fe(OH)2 + H-初生態(tài) Fe屑還原可以實現(xiàn)分步還原：NO2

23、 NO NH2OH NH2 Fe Fe(OH)2（綠色） Fe(OH)3（棕色） Fe3O4 （黑色） 芳香族硝基化合物環(huán)上的取代基不同，還原反應(yīng)活性不同。吸電子基團使氮上的正電荷增加，接受電子能力增強，反應(yīng)容易進行25；給電子基團使氮上的正電荷減少，受電子能力減弱，反應(yīng)不易進行。用該法還原硝基化合物一般用水作介質(zhì)，水也是硝化反應(yīng)中氫的來源。對于某些硝基物，需要加入有機溶劑來增加硝基物的溶解度，提高反應(yīng)活性。反應(yīng)所用鐵粉為灰鑄鐵，其中的雜質(zhì)與鐵在電解質(zhì)中形成微電池，促進鐵的電化腐蝕，加快反應(yīng)速率。另外灰鑄鐵質(zhì)脆，易被粉碎，增加接觸面積，加快反應(yīng)速率。另外反應(yīng)容易需要加入適量電解質(zhì)，提高導(dǎo)電能力

24、和加速鐵的腐蝕過程，適當(dāng)增加電解質(zhì)的濃度可使還原速度加快，濃度過高，則將使還原速度減慢26。雖然使用NH4Cl和FeCl2時還原速度最快，在某些情況下也需要采用其他電解質(zhì)。如在下面的反應(yīng)中，采用醋酸亞鐵作電解質(zhì)防止?；?7(Scheme1-15)。(Scheme1-15)Hung28等研究鐵粉還原降解硝基苯動力學(xué)時發(fā)現(xiàn)超聲波的使用可以提高反應(yīng)的速率。主要是由于聲學(xué)上的空化作用，一方面增加金屬的活化，另一方面加快反應(yīng)物、中間產(chǎn)物傳遞到金屬表面的速率。還原1 mol硝基物為氨基物理論上需要2. 25 mol Fe，實際用量為3-4 mo1將2,4-硝基氟苯還原2-氟-5硝基苯胺，還原鐵粉與硝基

25、物的摩爾比在3.33. 5 之間為宜，且應(yīng)分批加入29。1.3.3用含硫化物還原反應(yīng)比較緩和、選擇性地部分還原、吸電子基團的存在有利于硝基的還原、使硝基完全還原反應(yīng)溫度>100，硫化堿過量10-20。在硫化堿還原中，硫化物是電子攻擊者，水或醇是質(zhì)子的供給者，還原反應(yīng)后硫化物被氧化成硫代硫酸鹽30。常用的硫化物有硫化鈉、硫氫化鈉和多硫化鈉，硫化銨、硫氫化銨、多硫化銨；硫化錳、硫化鐵等。理論解釋：4 ArNO2 + 6 S2- + 7 H2O 4 ArNH2 + 3 S2O32- + 6OH-通過實驗測得，以NH2HS和NaHS水溶液的堿性最弱31，而Na2S，Na2S2及多硫化鈉水溶液的堿

26、性較強。使用Na2S為還原劑，在反應(yīng)過程中有羥基生成，堿性增加，使用NaHS和Na2S2為還原劑，反應(yīng)過程中，堿性不增加。因此需要控制堿性時，用Na2S2為好，此外可以通過加入一些強酸弱堿鹽來調(diào)節(jié)堿度31，如：NH4Cl、MgSO4等。硫化堿還原法由于反應(yīng)時放出有害氣體，對環(huán)境和人體有很大污染.金屬氫化物還原法如硼氫化鈉、四氫鋁鋰等，氰基、鹵素、酯基、碳碳雙鍵等的存在并不受到影響，反應(yīng)的選擇性好，但此還原法還原試劑價格較貴，制約了其發(fā)展。1.4 合成設(shè)計通過對以上反應(yīng)機理的研究，本論文計劃由1-芐基-4-哌啶酮通過羰基烯烴化、1,4-共軛加成反應(yīng)、硝基還原等一系列反應(yīng)，制得目標化合物8-芐基-

27、2,8-二氮雜螺4,5癸烷-3-酮。第2章 乙基 2-(1-苯基哌啶-4-亞基)乙酸酯的合成2.1 試劑與儀器Bruker 400 DMx核磁共振儀；ZFQ-971旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；Biotage快速制備色譜；安捷倫Q-TOF6510型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。除特別說明外，所有試劑與溶劑均為市售分析純試劑。2.2 實驗部分2.2.1 合成方法一將1.84 g(5.29 mmol) 乙氧甲?；鶃喖谆交⒓尤氲?0 mL無水THF中，攪拌加入1 g(5.29 mmol) 1-芐基-4-哌啶酮。體系在氮氣保護下室溫反應(yīng)12 h，TLC顯示原料幾乎沒有反應(yīng)，接著將體系加熱到60回流3h，TLC顯示反應(yīng)仍舊很

28、少進行，LC-MS中化合物2的MS（M+H+：260）（附圖）只有7%，所以反應(yīng)失敗(Scheme2-1)。(Scheme2-1)2.2.2 合成方法二將1.09 g(7.94 mmol)碳酸鉀和1.77 g(7.94 mmol)膦?；宜崛阴ゼ尤氲?0 mL無水THF中，在室溫下攪拌充分溶解后加熱到70回流20 min，待體系冷卻后，緩慢加入1 g(5.29 mmol)1-芐基-4-哌啶酮，反應(yīng)體系加熱回流24 h。當(dāng)TLC板顯示反應(yīng)完全后，LC-MS表明主要產(chǎn)物MS為所需合成物質(zhì)。冷卻混合物用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌一次，再用無水硫酸鈉干燥后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸餾除去溶劑。粗品經(jīng)過柱

29、色譜分離后得到化合物2（compound 2） 1.15 g，黃色油狀液體，收率84%。(Scheme2-2)附圖 LC-MS：（M+H+：260）附圖 1H NMR (400 MHz,CDCl3)： 1.241.29(t，3 H)，2.313.00 (m，8 H，)，3.52(s，2H)，4.114.17(m，2H)，5.63 (s，1H)，7.237.32（m，5H）.2.2.3 合成方法三(Scheme2-3)向20 mL無水THF中加入0.41 gNaH(60%，0.90 mmol)混合攪拌形成懸濁液，然后取1.9 g(8.4mmol)膦酰基乙酸三乙酯溶解在10 mLTHF中緩慢加入懸

30、濁液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢杈鶆蚝蠹訜?0回流20分鐘，待體系冷卻后，緩慢加入1.5 g (7.9 mmol) 1-芐基-4-哌啶酮，加熱回流1.5 h。當(dāng)TLC板顯示反應(yīng)完全后，冷卻混合物加入適量飽和碳酸氫鈉溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗一遍，再用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物經(jīng)過柱色譜分離后得到化合物2（compound 2）1.7 g ，黃色油狀液體，收率82.7%。附圖 LC-MS：（ M+H+：260）附圖 1H NMR (400 MHz,CDCl3)： 1.241.29(t, 3 H)；2.313.00 (m, 8 H)，3.52(s，2H)，4.114.

31、17(m，2H)，5.63 (s，1H)，7.237.32(m，5H).2.3 實驗小結(jié)合成路線一中，wittig反應(yīng)失敗，最大可能原因是wittig試劑失效。因為wittig試劑對水很敏感，操作要在無水無氧條件下進行，對條件要求比較嚴格，操作復(fù)雜。另外可能原因是wittig試劑活性不夠，故采用Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)。Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)對操作條件較寬松，同時活性也比wittig試劑高。但是Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)需要堿活化，堿性強弱反應(yīng)收率不同，通過碳酸鉀和鈉氫的對比，兩者反應(yīng)收率差不多，但鈉氫反應(yīng)較快，所需

32、時間較短，后處理也比較方便，所以路線一選用加鈉氫的Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)。第3章 乙基-2-(1-芐基-4-(硝基甲基)哌啶基)乙酸酯的合成3.1試劑與儀器Bruker 400 DMx核磁共振儀；ZFQ-971旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；Biotage快速制備色譜；安捷倫Q-TOF6510型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。乙基 2-(1-苯基哌啶-4-亞基)乙酸酯為上步反應(yīng)制得，除特別說明外，所有試劑與溶劑均為市售分析純試劑。3.2 實驗部分3.2.1 合成方法一(Scheme3-1)將2.74 g(8.69 mmol)四丁基氟化銨（TBAF）三水合物溶解在20 mL無水THF后和0.71 g

33、(11.6 mmol)硝基甲烷，1.5 g(5.79 mmol)乙基2 -(1-芐基哌啶-4-亞基)乙酸酯一起加入30 mL無水THF中?；旌衔镌?0回流12 h，TLC顯示反應(yīng)已經(jīng)完成后，冷卻至室溫，混合物加入50 mL鹽水洗并用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物經(jīng)過柱色譜分離后得到化合物3(compound 3)1.63 g ，淡黃色油狀液體，收率88%。附圖 LC-MS：(M+H+：321)附圖 1H NMR (400 MHz, CDCl3)： 1.241.29(t, 3 H), 1.661.76(m, 4H), 2.412.52 (m, 4 H), 2.56(s,

34、 2H), 3.52(s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.104.18(m, 2H), 7.237.32(m, 5H).3.2.2 合成方法二將1.23 g(11.6 mmol)碳酸鈉加入到20 mL無水THF溶液中，充分攪拌后加入1 g(3.86 mmol)乙基2 -(1-芐基哌啶-4-亞基)乙酸酯。體系在氮氣保護下70回流12 h。TLC監(jiān)測顯示體系中原料大量剩余，幾乎沒有新產(chǎn)物生成，反應(yīng)失敗。(Scheme3-2)3.2.3 合成方法二(Scheme3-3)將0.46 g(11.6 mmol)氫氧化鈉加入到20 mL無水THF溶液中，充分攪拌后加入1 g(3.86 mmol)

35、乙基2 -(1-芐基哌啶-4-亞基)乙酸酯。體系在氮氣保護下70回流12 h。TLC監(jiān)測顯示體系中原料大量剩余，幾乎沒有新產(chǎn)物生成，反應(yīng)失敗。3.3 實驗小結(jié)1,4-共軛加成反應(yīng)需要催化量的堿來活性亞甲基轉(zhuǎn)化成烯醇式，但乙基2 -(1-芐基哌啶-4-亞基)乙酸在酸性或堿性條件下都會將酯基水解掉，因此催化劑的選擇是關(guān)鍵。加入TBAF的反應(yīng)較好，但使用碳酸鈉和氫氧化鈉的反應(yīng)幾乎沒有發(fā)生，可能原因是采用THF溶劑，堿不能電離，所以反應(yīng)無法進行，因此乙基-2-(1-芐基-4-(硝基甲基)哌啶基)乙酸酯的合成采用TBAF催化的1,4-共軛加成反應(yīng)。第4章 8-芐基-2,8-二氮雜螺4.5癸烷-3-酮的合

36、成4.1 試劑與儀器Bruker 400 DMx核磁共振儀；ZFQ-971旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；Biotage快速制備色譜；安捷倫Q-TOF65 10型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。乙基-2-(1-芐基-4-(硝基甲基)哌啶基)乙酸酯為上步反應(yīng)制得，除特別說明外，所有試劑與溶劑均為市售分析純試劑。4.2 實驗部分4.2.1 合成方法一(Scheme4-1) 將50 mg濕鈀炭加入到20 mL乙醇溶液中攪拌，然后加入500 mg(1.56 mmol) 乙基-2-（1-芐基-4-（硝基甲基)哌啶基)乙酸酯。常溫常壓下在氫氣流中反應(yīng)24 h。TLC顯示原料大部分沒有反應(yīng)，而且產(chǎn)物比較雜。過濾除去鈀炭，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯

37、萃取， 有機層用飽和食鹽水洗一遍，再用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物經(jīng)過柱色譜分離后得到2種主要化合物compound 4a 和compound 4b。經(jīng)過LC-MS，1H NMR和二維核磁（附圖）分析，得到的兩種主要化合物為(Scheme4-2)。因為硝基的還原過程為：ArNO2 ArNO ArNHOH ArNH2 產(chǎn)物主要停留在ArNO和ArNHOH階段，說明反應(yīng)條件不夠劇烈，應(yīng)該加劇反應(yīng)條件或延長反應(yīng)時間使反應(yīng)進行到目標化合物。附圖 LC-MS：(M+H+：305)附圖 1H NMR (400 MHz,DMSO)： 1.471.59(m, 4H), 2.08(s, 2H), 2

38、.302.50 (s, 4 H), 3.17(s, 2H)3.42(s, 2H), 7.217.31(m, 5H).(Scheme4-2)4.2.2合成方法二(Scheme4-3)由于合成一的結(jié)果可知應(yīng)該加劇反應(yīng)條件，但由于氫化可能會把芐基上的碳還原，查閱相似化合物合成知在50psi，50條件下，芐基會被還原掉，因此本反應(yīng)采用40 psi，40條件下進行，在氫化室反應(yīng)24 h后，LC-MS顯示反應(yīng)主要產(chǎn)物仍然不是所要的目標化合物，此合成路線同樣失敗。附圖 LC-MS：(M+H+：261)4.2.3合成方法三(Scheme4-4)將1 g(3.13 mmol)乙基-2-(1-芐基-4-(硝基甲基

39、)哌啶基)乙酸酯和0.7 g(12.5 mmol)鐵粉，1.68 g(31.3 mmol)氯化銨加入到20mL乙醇中，再加入5 mL水，攪拌，充分溶解后加熱到80回流5 h，TLC顯示原料反應(yīng)完全后，反應(yīng)液加水50 mL用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗一遍，再用無水硫酸鈉干燥，最后用叔丁基甲醚重結(jié)晶得到化合物4(compound4)，0.61 g，白色固體，收率80%。附圖 LC-MS：(M+H+：245) 附圖 1H NMR (400 MHz,CDCl3)： 1.671.70 (m, 4H), 2.20(s, 2H), 2.372.44 (m, 4 H), 3.18(s, 2H)3.50

40、(s, 2H), 7.267.31(m, 5H).4.3實驗小結(jié)硝基的還原要選擇性還原，首先采用的加氫還原法，在室溫、1atm下反應(yīng)進行緩慢，產(chǎn)物主要停留在ArNO和ArNHOH階段，沒有目標產(chǎn)物生成。然后考慮加劇反應(yīng)條件，在40、40 psi條件下進行，還是沒有目標產(chǎn)物。同時為了避免芐基被還原而脫去，不能再升高溫度和壓力，改為鐵粉化學(xué)還原法，反應(yīng)時間較短，收率亦比較高。結(jié)論通過以上幾組實驗條件的對比，從原料的易得性，操作的簡便性，反應(yīng)時間的長短，產(chǎn)率的高低等方面綜合分析，制定比較合理的優(yōu)化合成路線如下：由于雜環(huán)螺環(huán)化合物多含有電負強的O，N 雜原子，與其它分之間有較大的分子間作用力，是很好的

41、醫(yī)藥骨架。一些與目前使用的藥物有相似療效的螺環(huán)化合物合成工藝簡單而且原料易得，這將會大幅度降低生產(chǎn)成本，不僅會產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟效益，而且可以減少對環(huán)境的影響。具有生理活性的螺環(huán)化合物會越來越顯示其優(yōu)越性，可能會對一些疑難病癥的治療有所突破，給人類帶來更多的健康幸福。參考文獻1 Kim, S. Y.; Park, H. B.; Cho, J. H.; Yoo, K. H.; Oh, C. H.Bioorg. Med. Chem. Lett.J. 2009, 19, 255825672 Park, H. B.; Jo, N. H.; Hong, J. H.; Chei, J. H.; Cho, J.

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