濾泡性淋巴瘤的診斷和治療指南

1、精品文檔濾泡性淋巴瘤的診斷和治療指南一、診斷要點(diǎn)(一)病理分級診斷濾泡性淋巴右(FL)的治療與其病理分級密切相關(guān)， 其中至少包括一張代表腫瘤組織的石蠟包埋切片，泡性淋巴瘤的 WHO 分級診斷標(biāo)準(zhǔn)如表所示。1 級：0-5 中心母細(xì)胞/hpf2 級：6-15 中心母細(xì)胞/hpf3 級：大于 15 中心母細(xì)胞/hpf3a :大于 15 中心母細(xì)胞/hpf,但仍存在中心細(xì)胞 3b :中心母細(xì)胞成片浸潤，無中心細(xì)胞(二) 免疫表型檢查免疫表型檢查是目前淋巴瘤分型診斷的必備項(xiàng)目，F(xiàn)l 的典型免疫表型為：CD20 ( + )、CD10 ( +/ ) CD23 (+ / ) , CD43 () , CD5 (

2、 ) , cydinD () , bcl-2 ( + )(90 %)。當(dāng)懷疑 FL 時(shí)，需檢查下列項(xiàng)目以確診。1.石蠟包埋切片：檢查CD20 (L26/Pan B ) 、CD3, CD5, cyclin Dl, CD10 和 bcl-2等表型即可確立診斷 CD43-和 k/入為備選項(xiàng)目.2 流式細(xì)胞儀細(xì)胞表面標(biāo)志分析：檢查k/入、CD19, CD20, CD5, CD23, CD43 和 CD10 等標(biāo)志即可確立診斷。3 冰凍切片免疫組化檢查：在某些情況下，在冰凍切片上檢查K/入,CD5, CD23, CD10,CD43 和 bd-2 等表型有助診斷。(三) 細(xì)胞和分子遺傳學(xué)檢查t(14; 1

3、8) (q32; q21 )和 BCL-2 重排均見于 80%FL 病人，在某些情況下有助FL 診斷。(四) 臨床分期檢查同其他惰性淋巴瘤的常規(guī)檢查。由于治療方法在不同病期FL 病人之間顯著不同，因此要特別重視骨髓活檢、骨髓涂片和腹部、盆腔CT 等檢查。二、治療FL (3 級)的治療同彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤。FL (1、2 級)的治療方法決定于就診時(shí)疾病累及的范 圍.(一) 無腹部巨大腫塊的1/11 期(Ann Arbor) FL 的治療以病灶局部放射治療(RT,30-40Gy)為主。擴(kuò)大部位 RT 或 R 丁加化療是二種備選方法，它們可 以改善無失敗生存期(FFS)，但并不能改善總的生存期(

4、OS)。如果考慮到病灶部位RT 的副作用大于臨床益處，可不治療而觀察。持續(xù)完全緩解(CR)或部分緩解(PR )的病人可繼續(xù)觀察直至復(fù)發(fā)，也可鼓勵(lì)病人加入臨床試驗(yàn)。(二) 1/11 期 FL 復(fù)發(fā)后、伴腹部巨大腫塊的II 期 FL 及皿、W期 FL 病人的治療這些病人的治療指征如下：有癥狀；危及臟器功能；繼發(fā)于淋巴瘤的血細(xì)胞減少；有巨 大腫塊；在6 個(gè)月期間病情穩(wěn)定進(jìn)展；病人偏愛。無治療指征者，每 3 個(gè)月體檢 1 次，直至 1 年，以后每 3- 6 個(gè)月體檢 1 次。有治療指征者的初始治療可選用如下方法：臨床試驗(yàn)：由于常規(guī)治療不能治愈FL,應(yīng)考慮研究性治療為一線治療；局部RT :為減輕局部癥狀

5、的姑息性治療方法；單藥或聯(lián)合化療加或不加干擾素；抗體治療；抗體聯(lián)合化療。初始治療后達(dá) CR 或 PR 后可進(jìn)行隨訪，直至疾病進(jìn)展初始治療無效(NR )者， 如果有治療指 征 （同因此，在病理檢查時(shí)應(yīng)該仔細(xì)觀察所有的切片， 如果這些材料不能確診，則必須重新活檢。濾精品文檔前），可給予進(jìn)一步治療，方法如下：臨床試驗(yàn)；單藥或聯(lián)合化療；單抗為基礎(chǔ)的治療：單用、與化療聯(lián)合、或放射免疫治療（ RIT）;局部 RT進(jìn)一步治療達(dá) CR 或 PR 者可考慮自身造血干細(xì)胞移植（SCT）:異基因 SCT;非清髓性 SCT;臨床試驗(yàn)；觀察對于進(jìn)一步治療 NR 者可考慮大劑量化療或臨床試驗(yàn)。三、FL 向彌漫大 B 細(xì)胞

6、淋巴瘤轉(zhuǎn)化后的治療（一在組織學(xué)上廣泛轉(zhuǎn)化的病人這些病人往往已經(jīng)過多種治療，可選用臨床試驗(yàn)、RIT 或姑息及支持治療。（二）在組織學(xué)上局部轉(zhuǎn)化的病人這些病人既往未治或很少治療，可選用以蔥環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療加或不加RT, CR 者可選用大劑量化療+ SCT,臨床試驗(yàn)或觀察； PR 者可選用大劑量化療+ SCT、臨床試驗(yàn)；NR 者可選用臨床 試驗(yàn)、RIT或姑息及支持治療。知識更新：1. FL 是惰性淋巴瘤，曾認(rèn)為是不能治愈的，治療是姑息性的?，F(xiàn)在認(rèn)為FL 是潛在治愈性的，治療相當(dāng)積極。雖然一些病例會復(fù)發(fā)，但是二線治療仍然有效。2. 美羅華對 FL 分子學(xué)轉(zhuǎn)陰效果的研究：2001 年美羅華單藥（ID

7、CE 試驗(yàn)），全部病例 55 人，分子學(xué) CR37 人（55% ）1999 年 R+CHOP （ Roswell Park ），7 例患者有 6 人分子學(xué) CR （86% ）2004 年 FM 與 CHOP 聯(lián)合 Rituximab 治療初治 FL 的隨機(jī)對照研究，159 病例入組， 入組標(biāo)準(zhǔn)：CD20+，濾泡型（I-II 級），Ann Arbor II-IV 期，ECOG 0-2。一組接受 FM 28 天重復(fù)，6 療程，另外一組 CHOP 28 天重復(fù)，6 療程，兩組患者中CR 或 PR 的患者隨機(jī)分組接受美羅華或者觀察，結(jié)果美羅華之前FM 的分子學(xué) CR 率為 39%，CHOP 組為 19

8、% （ p=0.001 ），加入美羅華之后，R-FM 的分子學(xué) CR 率為 71%，R-CHOP 分子學(xué) CR 率為 51% （p=0.01 ），可以看岀 FM 作為一線治療濾泡性淋巴瘤，完全緩解率和分子學(xué)陰轉(zhuǎn)率均優(yōu)于CHOP 方案。但是這項(xiàng)試驗(yàn)中兩組的總生存沒有顯著差異。3. FMD 方案對 FL 的分子學(xué) CR 也在 50%以上，這方面數(shù)據(jù)不是很多，1998 年 MD anderson 報(bào)道一次。Follicular lymphoma濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL ）是非霍奇金淋巴瘤 （non hodgkin s lymphoma,NHL ）的常見類型， 在我國

9、約占 NHL 的 10%，歐美占 NHL 的 25%45%。FL 是來源于濾泡生發(fā)中心的惡性度較低的B 細(xì)胞腫瘤，患者 5 年生存率超過 70%，但是 30%50%的患者可轉(zhuǎn)化為侵襲性的彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuselarge B cell lymphoma,DLBCL ），從而影響預(yù)后?，F(xiàn)將 FL 的組織形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)及分子遺傳學(xué)改變對FL診斷、治療和預(yù)后的影響作一綜述。1 FL 的組織形態(tài)學(xué)特征淋巴結(jié)發(fā)生的 FL，診斷主要依靠其特征性的組織形態(tài)。FL 來源于成熟 B 細(xì)胞濾泡生發(fā)中心細(xì)胞，瘤精品文檔細(xì)胞呈結(jié)節(jié)狀或?yàn)V泡狀分布，部分可以彌漫，腫瘤性濾泡比正常濾泡稍大，缺乏外套層。瘤細(xì)胞

10、由中心細(xì) 胞和中心母細(xì)胞混合組成，小和中等大小細(xì)胞核不規(guī)則，有裂溝，胞質(zhì)少而淡染，大細(xì)胞核可呈泡狀。根據(jù)修正的歐洲美國分類(revised European American lymphoma classification,REAL )和 2001 年 WHO 分類 1，在不同的濾泡內(nèi)觀察10 個(gè)不同的高倍視野，F(xiàn)L 分為 I級(小細(xì)胞為主，即中心母細(xì)胞數(shù)每高倍視野05 個(gè))、U 級(大小細(xì)胞混合，中心母細(xì)胞數(shù)每高倍視野615 個(gè))和山級(大細(xì)胞為主，中心母細(xì)胞數(shù)每高倍視野15 個(gè))3 級。I 級和 H級屬低度惡性腫瘤；山級具有向彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化的傾向，屬中度惡性腫瘤。 WHO 分類

11、根據(jù)有無中心細(xì)胞將山級分為山a (有中心細(xì)胞)和山 b (無中心細(xì)胞)，兩者臨床特征相似，含有浸潤成分者預(yù)后較差。Hans 等2研究了 107 例山 a 級、53 例山 b 級和 30 例大裂細(xì)胞型 FL，發(fā)現(xiàn)他們在臨床特征、 患者總體生存率(overall survival,OS )及無瘤生存率(event free survival,EFS ) 上無明顯差異，但含浸潤成分50%者預(yù)后差(OS: P = 0.0037， EFS : P = 0.012)。目前認(rèn)為 FL 腫瘤細(xì)胞浸潤擴(kuò)散的形態(tài)學(xué)機(jī)制是腫瘤細(xì)胞增長保持濾泡模式， 腫瘤細(xì)胞在濾泡間大量遷移， 其克隆擴(kuò)增依賴濾 泡微環(huán)境 3 。兒童

12、 FL 發(fā)病率極低，睪丸部位多見，74%的兒童 FL 組織分級較高，鏡下核分裂相多，凋亡細(xì)胞多4。其臨床進(jìn)展緩慢，治療困難，復(fù)發(fā)率高。此外，還有一個(gè)臨床罕見的亞型是富于漿細(xì)胞分化的FL,其基本形態(tài)是大量增生的不同分化階段的漿細(xì)胞或漿樣細(xì)胞呈濾泡樣生長。Keith 等5研究 188 例濾泡中心細(xì)胞淋巴瘤(follicular center cell lymphoma,FCCL )發(fā)現(xiàn)，其中 17 例(9%)有大量的漿細(xì)胞。Vago等6也報(bào)道了 1 例 FCCL 伴明顯漿細(xì)胞分化，同時(shí)伴有丙種球蛋白血癥，而且外周血可見瘤細(xì)胞。通常細(xì) 胞成熟障礙是腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，而FL 伴明顯漿細(xì)胞分化是一個(gè)反常的

13、特例，其原因至今不明。一般情況下，漿細(xì)胞分化被認(rèn)為是反應(yīng)性濾泡型增生(reactive lymphoid hyperplasia， RLH)的一個(gè)特征，因此在鑒別診斷 FL 與 RLH 時(shí)應(yīng)注意這一點(diǎn)。2 細(xì)胞分子遺傳學(xué)改變 FL 的細(xì)胞分子遺傳學(xué)改變主要有染色體異位、BCL2、BCL6、CMYC 等基因改變。染色體分析表明，80%90%的 FL 可檢測到染色體異位，最常見的是t (14; 18)(q32;q21)，分別涉及到 BCL2、BCL6、CMYC 等基因。Fenton 等7認(rèn)為染色體異位是由于生發(fā)中心 B 細(xì)胞 IgH 類別轉(zhuǎn)換時(shí)異常重組形成，從而提示 FL 是起源于生發(fā)中心的 B

14、細(xì)胞。FL 的瘤細(xì)胞分化程度與染色體易位發(fā)生有一定關(guān)系，Ott 等8研究了 89 例 FL 患者，A 組(FL 山 a 與 I、U 級患者)84%出現(xiàn) t(14;18) (q32;q21 )，B 組(FL 山 b 伴或不伴 DLBCL)僅 13%， 差異具有顯著性，且 A 組 BCL2 和 CD10 抗原表達(dá)明顯高于 B 組，這可能會影響到兩組的治療和預(yù)后。FL染色體改變存在 3 種情況9:有 t(14;18)而無 3q27 改變、既無 t(14;18)又無 3q27 改變、有 3q27 改變而無 t(14;18)。FL 發(fā)生部位也會影響到染色體異位，原發(fā)淋巴結(jié)FL I 級大部分(8/9)有

15、t(14;18)，皮膚 FL 無t(14;18) ( 0/16)，但轉(zhuǎn)移到皮膚的 FL 一半(2/4)存在 t(14;18)，這種差異可能就是皮膚 FL 的預(yù)后較好但 復(fù)發(fā)率較高的基礎(chǔ)10。 BCL2 基因家族(BCLX、BCLXL )是抗細(xì)胞凋亡的重要因子，70%95%的 FL 可出現(xiàn) BCL2 基因重排。Zhao 等11研究 27 例 FL 發(fā)現(xiàn)，BCLXL 在腫瘤性濾泡中過度表達(dá)，且凋亡細(xì)胞數(shù)減少，而 10 例 RLH 生發(fā)中心不表達(dá) BCLXL，說明 BCLXL 具鑒別診斷意義，且 BCLXL 的過表達(dá)與凋亡 細(xì)胞數(shù)減少、多部位結(jié)外侵犯、國際預(yù)后指數(shù)(international pro

16、gnostic idex,IPI )高危和總體生存期縮短有關(guān)。因此可以將 BCLXL 的表達(dá)水平作為判斷預(yù)后的指標(biāo)。Cong 等12研究發(fā)現(xiàn)，生發(fā)中心含有中心細(xì)胞的濾泡 BCL2 陽性而周圍大部分濾泡 BCL2 陰性，陽性濾泡 80%具有單克隆 IgH 基因重排，而陰性濾泡呈 多克隆模式。進(jìn)一步對 18 例具有單克隆 IgH 基因重排者研究發(fā)現(xiàn)， 8 例明確診斷為 FL， 從而表明具有 BCL2 陽性濾泡且有單克隆 IgH基因重排者，可能是生發(fā)中心原發(fā)的濾泡早期克隆的原發(fā)FL，也可能是腫瘤發(fā)展的早期階段，診斷時(shí)應(yīng)注意。FL 中 BCL2 蛋白高表達(dá)與體細(xì)胞高頻突變及IgV 基因重排有關(guān)。Zhu

17、 等13研究發(fā)現(xiàn)，異常糖基化位點(diǎn)在FL 中占 79% (55/70)，而在正常細(xì)胞只占 9% (7/75) (P12 歲)的兒童中并不少見，但是CD43 陽性比例比成人高。兒童 FL 缺乏 BCL2 的表達(dá)，表明了兒童 FL 與成人 FL 可能具有不同的發(fā)病機(jī)制。Lossos 等17 研究發(fā)現(xiàn)，CMYC 基因重排是 FL 易向 DLBCL 轉(zhuǎn)變的重要原因，CMYC 基因表達(dá)不同，引起的臨床行為 也不同。3 免疫表型的改變FL 瘤細(xì)胞通常表達(dá) B 細(xì)胞相關(guān)抗原 CD19、CD20、CD22、CD79a 和 SIg，單一型輕鏈(K/)入以及生 發(fā)中心特異性標(biāo)志物 BCL2、BCL6、CD10 等抗

18、原。75%100%的 FL 瘤細(xì)胞表達(dá) BCL2，其中 WHO I級 表達(dá)最高；CD10表達(dá)占 60%左右，大多瘤細(xì)胞表達(dá) BCL6 抗原，而反應(yīng)性濾泡不表達(dá)BCL2 和 BCL6。Dogan 等18研究了 50 例 FL，78%( 39/50)表達(dá) CD10，94.44%( 34/36)表達(dá) BCL6，CD10 和 BCL6 的 表達(dá)部位在濾泡和濾泡間的腫瘤性B 細(xì)胞，因此在鑒別腫瘤性濾泡和反應(yīng)性濾泡時(shí)BCL2、BCL6 和 CD10具有重要價(jià)值。4 鑒別診斷鑒于 FL 組織形態(tài)學(xué)容易與 RLH 和其他類型的淋巴瘤如邊緣區(qū)B 細(xì)胞淋巴瘤 MALT 型、套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell l

19、ymphoma,MCL )等混淆，應(yīng)作進(jìn)一步的鑒別診斷。4.1 RLHRLH 發(fā)病年齡輕，老人罕見；從形態(tài)上看，RLH 的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)基本存在，濾泡形態(tài)大小不規(guī)則，有淋巴細(xì)胞套，生發(fā)中心內(nèi)細(xì)胞極性存在，濾泡周圍的網(wǎng)狀纖維無受壓現(xiàn)象，濾泡內(nèi)吞噬現(xiàn)象明顯，中心細(xì)胞局限在濾泡；免疫組化顯示濾泡內(nèi) BCL2、BCL6 和 CD10 抗原表達(dá)呈陰性，IgH/L 基因重排()。 而 FL 患者常見于中年人；部分淋巴結(jié)受累或破壞，濾泡形態(tài)大小比較一致，淋巴細(xì)胞套缺乏或不完整， 生發(fā)中心內(nèi)細(xì)胞極性缺乏，濾泡周圍的網(wǎng)狀纖維受壓，濾泡內(nèi)吞噬現(xiàn)象少見；IgH/L 基因重排(+ ) , BCL2(+ /)，BCL6 (

20、 + 和 CD10 ( + )。4.2 邊緣區(qū) B 細(xì)胞淋巴瘤 MALT 型盡管邊緣區(qū) B 細(xì)胞淋巴瘤 MALT 型與 FL 來源不同，但在形態(tài)學(xué)上 仍有相互覆蓋的地方。邊緣區(qū) B 細(xì)胞淋巴瘤 MALT 型是結(jié)外低度惡性淋巴瘤中最常見的一型，淋巴結(jié)累及者少見，不少患者有自身免疫性疾病或慢性感染病史；形態(tài)學(xué)上，瘤細(xì)胞呈濾泡周圍生長排列，有單核樣 B 細(xì)胞夾雜，伴淋巴上皮樣病變；免疫學(xué)上，CD10 呈陰性。Leval 等19研究了 10 例皮膚 FL 和 8 例皮膚結(jié)外邊緣區(qū) B 細(xì)胞淋巴瘤 (cutaneous B cell lymphoma of extranodal marginal zon

21、e,MZL )，前者 100%表達(dá) BCL6，70%表達(dá) CD10 和 90%表達(dá) BCL2，后者 BCL6、CD10 () ，100%表達(dá) BCL2。因此 BCL6、CD10 和 BCL2 三者聯(lián)合可以鑒別。4.3 MCLMCL 主要應(yīng)與 FL I 級相鑒別。MCL 可能來自濾泡淋巴細(xì)胞套區(qū)B 淋巴細(xì)胞，以老年男性患者多見，就診時(shí)晚期多，一般被認(rèn)為屬中度惡性淋巴瘤；形態(tài)上瘤細(xì)胞有肯定的套區(qū)排列，瘤細(xì)胞核中、 小不規(guī)則形，精品文檔無中心母細(xì)胞樣瘤細(xì)胞；免疫學(xué)上，套細(xì)胞示CD5 ( + )、CD10 ()、CyclinD1 ( + )。而 FL I 級的瘤細(xì)胞由中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞混合組成，常呈

22、CD10 ( + )、CD5 ()。4.4 其他 FL 除了與上述疾病鑒別以外，還應(yīng)注意與AIDS 相關(guān)淋巴結(jié)病、結(jié)節(jié)型淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL )、淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤伴結(jié)節(jié)狀排列等鑒別。AIDS 相關(guān)淋巴結(jié)病，增生的濾泡內(nèi)樹突網(wǎng)狀細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)常破裂，有小血管進(jìn)入生發(fā)中心，生發(fā)中心內(nèi)有多核巨細(xì)胞，濾泡旁常有多量單核樣B 細(xì)胞增生，生發(fā)中心內(nèi)有明顯的吞噬現(xiàn)象，細(xì)胞可有極性分布。NLPHL 的結(jié)節(jié)大且周界模糊，RS 細(xì)胞周圍由 CD57(+)的 T 小淋巴細(xì)胞花環(huán)狀包繞。淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤主要見于兒童及青少年，瘤細(xì)胞免疫表型呈 TdT(+)、CD99(+)，多數(shù)表達(dá) T 細(xì)胞表型?？傊?/p>

23、FL 與其他疾病的鑒別診斷應(yīng)綜合考慮組織形態(tài)學(xué)改變、細(xì)胞分子遺傳學(xué)改變、免疫表型的改變及臨床特點(diǎn)，才能達(dá)到準(zhǔn)確診斷FL 的目的。5 治療與預(yù)后目前 FL 的治療仍然是手術(shù)、全身聯(lián)合化療加局部放療為主，輔以中醫(yī)中藥和生物免疫治療，有條件 者還可以進(jìn)行干細(xì)胞移植。 化療完全緩解率(complete rate, CR)可達(dá)到 80%以上，長期生存率可達(dá)到 60% 65%。隨著腫瘤分子發(fā)生發(fā)展機(jī)制的深入研究，腫瘤靶向治療越來越被重視。抗CD20 的單克隆抗體美羅華(rituxan )是第一個(gè)被美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)用于腫瘤靶向治療的藥物。大劑量化療藥聯(lián)合美羅華 的使用可以增加 FL 對化療的敏感性，同時(shí)延長美羅華的用藥時(shí)間，還會提高FL 患者的 EFS，且患者外周血和骨髓 t(14;18)陽性細(xì)胞數(shù)量明顯減少，循環(huán) B 淋巴細(xì)胞