第46章抗寄生蟲藥

1、第46章 抗寄生蟲藥第一節(jié) 抗瘧藥 瘧疾是由瘧原蟲所引起的、由雌性按蚊傳播的寄生蟲性傳染病。根據致病瘧原蟲的不同，將瘧疾分為間日瘧、三日瘧、惡性瘧和卵形瘧四種，其中卵形瘧較罕見。間日瘧、三日瘧分別由間日瘧原蟲和三日瘧原蟲引起，兩者合稱良性瘧；惡性瘧由惡性瘧原蟲引起，病情較嚴重，甚至危及生命。抗瘧藥是防治瘧疾的重要手段。一 瘧原蟲的生活史及瘧疾的發(fā)病機制分為人體內的無性生殖階段和雌性按蚊體內的有性生殖階段。人體內的無性生殖階段可分為以下各期：原發(fā)性紅細胞外期 10-14天紅細胞內期 不同病原有所不同繼發(fā)性紅細胞外期二 抗瘧藥的分類1 主要用于控制癥狀的抗瘧藥 氯喹、奎寧、青蒿素等。通過殺滅紅細胞

2、內期的裂殖體，中斷瘧原蟲的無性生殖周期，發(fā)揮控制癥狀發(fā)作和癥狀抑制性預防作用。2 主要用于控制復法和傳播的藥物伯氨喹等。通過殺滅間日瘧繼發(fā)性紅細胞外期的子孢子及各種瘧原蟲的配子體，控制瘧疾的復發(fā)和傳播。3 主要用于病因性預防的抗瘧藥乙胺嘧啶、磺胺類。通過殺滅 原發(fā)性紅細胞外期的瘧原蟲，發(fā)揮病因性預防作用。三 常見的抗瘧藥1 主要用于控制癥狀的藥氯喹 體內過程 口服吸收快，抗酸藥可干擾其吸收;達峰時間為3-5小時，數天至數周;紅細胞內的濃度比浴血漿濃度高約10-20倍，而在被瘧原蟲入侵的紅細胞中的濃度又比正常紅細胞中高出25倍;50%的藥物在肝臟代謝，原形機器代謝產物主要從尿中排出。 藥理作用和

3、臨床應用: 1 抗瘧作用：氯喹對間日瘧和三日瘧原蟲以及敏感的惡性瘧原蟲的紅細胞內期裂殖體有殺滅作用，能快速有效地控制瘧疾的臨床發(fā)作。特點：起效快、療效高、作用持久.氯喹具有在紅細胞內尤其是被瘧原蟲入侵的餓紅細胞內濃集的特點，有利于殺滅瘧原蟲。也能預防性預防控制瘧疾 癥狀發(fā)作。氯喹對紅細胞外期瘧原蟲無效，不能用于病因性預防，也不能根治間日瘧。機制為：應用氯喹后，瘧原蟲溶酶體內藥物的含量高出宿主溶酶體1000倍以上，由此認為瘧原蟲有濃集氯喹的特異機制；氯喹可插入瘧原蟲DNA雙螺旋中，形成穩(wěn)固的DNA-氯喹復合物，影響DNA復制和轉錄，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖；瘧原蟲在消化血紅蛋白時釋放血紅素溶解原

4、蟲細胞膜;氯喹為弱堿性藥物，能升高事物泡內Ph值，降低蛋白酶的活性，從而減弱瘧原蟲利用宿主血紅蛋白的功能。2 抗腸道外阿米巴病作用氯喹能殺滅阿米巴滋養(yǎng)體。可用于治療阿米巴膿腫。3 免疫抑制作用 大劑量氯喹能抑制免疫反映，偶爾用于類風濕性關節(jié)炎系統性紅斑狼瘡等免疫功能紊亂性疾病。不良反應與注意事項： 頭痛、頭昏、耳鳴、胃腸道反應、煩躁、皮膚瘙癢等常見，停藥后可消失;長期大量應用可見角膜浸潤，表現為視力模糊，少數影響視網膜，可引起視力障礙，應定期進行眼科檢查;6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏患者易產生溶血、精神癥狀，但少見;大劑量或快速靜脈給藥時可致低血壓、心功能受抑、心電圖異常、心臟驟停等，給藥劑量大于

5、5克可致死；有致畸作用，孕婦禁用。 奎 寧藥理作用和臨床應用：對各種瘧原蟲的紅細胞內期裂殖體有殺滅作用，能控制臨床癥狀，但療效不及氯喹；對間日瘧和三日瘧的配子體也有效，但對惡性瘧的配子體無效。對紅細胞外期瘧原蟲也無明顯作用。主要用于耐氯喹或對多種藥物耐藥的惡性瘧，尤其是腦瘧；有減弱心肌收縮力，減慢傳導，延長不應期，興奮子宮平滑肌，抑制中樞神經系統和微弱的鎮(zhèn)痛作用。不良反應與注意事項：1. 金雞鈉反應：奎寧以及金雞鈉樹皮中提取的其它生物堿，治療劑量時可引起一系列反應，稱為金雞鈉反應，表現為耳鳴、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、視力模糊和聽力減退等，甚至發(fā)生暫時性耳聾，多見以重復給藥時，停藥一般能恢復，個

6、別病人小劑量單用也可出現金雞鈉反應。2. 心血管反應3.特異質反應4.其它 奎寧能刺激胰島素分泌，引起高胰島素血癥和低血糖。對妊娠子宮有興奮作用。孕婦慎用。 甲 氟 喹藥理作用和臨床應用： 殺滅紅細胞內期瘧原蟲滋養(yǎng)體的藥物。用于控制癥狀。主要用于耐氯喹或多種藥物耐藥的惡性瘧，與長效磺胺和乙胺嘧啶合用可增強療效、延緩耐藥性發(fā)生。不良反應與注意事項：1 惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、焦慮、眩暈，呈劑量相關性；2 神經精神癥狀 共濟失調、視力或聽力紊亂、憂慮、失眠、幻覺、偶見精神病等；3 動物實驗可致畸、影響發(fā)育，孕婦及2歲以下幼兒禁用。咯 萘 啶對紅細胞內期瘧原蟲有殺滅作用，對耐氯喹的惡性瘧也有效?？捎?/p>

7、于治療各種類型的瘧疾，包括腦型瘧。機制；破壞瘧原蟲復合膜及食泡結構有關。不良反應：輕微而少見。表現為食欲減退、惡心、頭痛、頭暈、皮疹和精神興奮等。青 蒿 素 藥理作用和臨床應用：1 對紅細胞內期滋養(yǎng)體有殺滅作用，對紅細胞外期無效。2 抗瘧機制可能是血紅素或鐵催化青蒿素形成自由基破壞原蟲表膜和線粒體結構 ，導致瘧原蟲死亡。用于治療間日瘧和惡性瘧。3 與氯喹只有低度交叉耐藥性，對耐氯喹蟲株感染仍有良好療效。4 青蒿素可通過血腦屏障，對兇險的腦型瘧疾有良好的搶救效果。5. 復發(fā)率高。6. 與長效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延緩耐藥性的發(fā)生。不良反應與注意事項：與奎寧合用抗瘧作用相加，與甲氟喹合用為協同作用

8、，與氯喹或乙胺嘧啶合用則表現為拮抗作用。蒿甲醚和青蒿琥酯1. 兩藥作用機制同青蒿素，抗瘧效果強于青蒿素，近期復發(fā)率低；2. 與伯氨喹合用，進一步降低復發(fā)率。伯氨喹藥動學： 1.吸收:口服吸收迅速。 2.分布:肝,腦,肺,心等。 3.代謝和排池:肝內代謝,經腎排池快,T1/2僅36h。藥理作用和臨床應用：1 對間日瘧紅外期子孢子有較強的殺滅作用，是防治間日瘧的主要藥物；2 與紅內期抗瘧藥合用，能根治良性瘧，減少耐藥性的產生；3 能殺滅各種瘧原蟲的配子體，阻止各型瘧疾傳播。對紅內期無效。4 可能機制：損傷線粒體以及代謝產物6-羥衍生物促進氧自由基生成或阻礙瘧原蟲電子傳遞而發(fā)揮作用。不良反應：1 毒

9、性較大，治療量可引起頭痛、惡心、嘔吐、腹痛等，停藥可恢復；偶見輕度貧血、發(fā)紺、白細胞增多等；2 大劑量高鐵血紅蛋白血癥；3 有蠶豆病史及家族史者禁用。3主要用于病因性預防的藥物乙胺嘧啶【藥動學】1.口服吸收慢而完全；2.主要分布于腎、肺、肝、脾等；3.消除緩慢；4代謝物從尿排泄，原形可經乳汁分泌?！舅幚碜饔谩?. 作用機制與磺胺類相同;2. 對原發(fā)性紅外期原蟲及蚊體內孢子增殖有效。3. 毒性較小,治療量安全,主要用于預防。【不良反應】1 偶可致皮疹；2 長期大劑量使用可能干擾葉酸代謝；3 過量引起急性中毒；4 肝腎損害；5 動物實驗有致畸作用?；前奉惡晚款惻cPABA競爭二氫碟酸合酶，從而抑制瘧

10、原蟲二氫碟酸的合成。主要用于耐氯喹的惡性瘧。與乙胺嘧啶或TMP合用可增強療效。4 抗瘧藥的合理使用1. 聯合用藥控制癥狀，根治，防止傳播；2. 腦型瘧:青蒿素,奎寧,氯喹ivgtt + 糖皮質激素；3. 惡性瘧耐藥治療:咯萘啶 + 乙胺嘧啶。第二節(jié) 抗阿米巴病及抗滴蟲病藥一、抗阿米巴病藥阿米巴病由阿米巴原蟲引起。阿米巴原蟲包括: 包囊體:傳染源；滋養(yǎng)體:致病體，腸內(與細菌共生)，腸外膿腫。甲硝唑(滅滴靈)【藥動學】 1.吸收：口服吸收迅速而完全； 2.分布：廣泛，胎盤，乳汁，膽汁中濃度=血漿； 3.代謝和排泄：肝內代謝，6080%(經腎排池(20%原形), T1/2=8h,尿呈深紅色?！九R床

11、應用】1.抗阿米巴作用(1)對大小滋養(yǎng)體均有殺滅作用；(2)對急,慢性阿米巴痢疾,肝膿腫首選；(3)對腸道阿米巴須與它藥合用,喹碘仿(濃度低,且對包囊體無效)。2.陰道滴蟲病(1)對陰道正常菌不影響；(2)陰道滴蟲首選藥。3. 厭氧菌： 厭氧菌通常不致病，但機體抵抗力下降時腦膿腫，牙周膿腫，盆腔膿腫，也可用于術后腹腔感染，菌血癥，骨髓炎，中耳炎，乳頭炎，上呼吸道感染。4抗賈地鞭毛蟲5肝性腦?。阂种颇c道細菌產氨【不良反應】胃腸道反應常見，頭暈，頭痛，口干。金屬異味感；大劑量可引起腎功損害，視神經系統癥狀，長期應用致畸，與酒精合用時乙醇代謝。吐根堿（依米?。┨攸c：1局部刺激嚴重(口服)，僅用于肌注

12、或深部皮下注射；2在組織內可達到有效的殺滅滋養(yǎng)體作用，腸內濃度低；3毒性作用大，心血管系統，胃腸道，局部刺激，神經肌肉癥狀。4用于甲硝唑治療無效或禁用的急性阿米巴痢疾與肝膿腫。二氯尼特特點：1 直接殺滅阿米巴滋養(yǎng)體，單用無癥狀的包囊者有效，也可用于治療慢性阿米巴痢疾；2 用甲硝唑控制癥狀后再用二氯尼特可肅清腸腔內包那囊，減少復發(fā)；3 對腸外阿米巴無效；4 大劑量時可導致流產。巴龍霉素特點：1直接作用(滋養(yǎng)體)； 2間接作用；3用于急性阿米巴痢疾。氯喹用于甲硝唑無效或禁忌的阿米巴炎或肝膿腫。二、抗滴蟲病藥甲硝唑(滅滴靈) 首選。乙酰砷胺第三節(jié) 抗血吸蟲病藥和抗絲蟲病藥一、抗血吸蟲病藥70年代發(fā)現

13、吡喹酮高效、低毒、療程 短、口服有效，是血吸蟲病防治史上的一個突破。吡喹酮特點：1 對單一或混合感染均有效；2 對其他吸蟲，如華支睪吸蟲、姜片吸蟲、肺吸蟲有顯著殺滅作用；3 對各種絳蟲感染和其幼蟲引起的囊蟲病、包蟲病都有不同程度的療效。4 機制：增加蟲體被對Ca2+的通透性，干擾蟲體內Ca2+平衡有密切關系。5 不良反應少且短暫。短期內發(fā)生腹部不適、腹痛、腹瀉、頭痛、眩暈、嗜睡；少數出現心電圖改變。二、抗絲蟲病藥乙胺嗪特點：1 口服吸收迅速，均勻分布各組織，反復給藥無蓄積性，堿化尿液延長半衰期；2 對班氏絲蟲和馬來絲蟲的微絲蚴及成蟲均有殺滅作用；3 對淋巴系統中的成蟲也有毒殺作用，但需較大劑量

14、或較長療程用藥；4 毒性較低，可引起厭食、惡心、嘔吐、頭痛、無力等。第四節(jié) 抗腸蠕蟲藥腸道蠕蟲分為三類：腸道線蟲、腸道絳蟲、腸道吸蟲，我國以腸道線蟲最為普遍。甲苯達唑特點：1 廣譜驅蟲藥，對蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、鞭蟲、絳蟲和糞類圓線蟲有效；2 機制：抑制蟲體對葡萄糖的攝取減少糖原量，減少ATP生成，妨礙蟲體生長發(fā)育。3 對鉤蟲卵、蛔蟲卵和鞭蟲卵及幼蟲有殺滅作用。4 用于上述腸道蠕蟲單獨或混合感染。5 首過效應明顯。阿苯達唑（腸蟲清）1 具有廣譜、高效、低毒的特點。2 對蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲、鞭蟲和糞類圓線蟲，絳蟲類的豬肉絳蟲、牛肉絳蟲、作用及其機制基本同甲苯達唑。3 對腸道外寄生蟲病，如棘球蚴病（包蟲

15、病）、囊蟲癥、旋毛蟲病，以及華支睪吸蟲病、肺吸蟲病等也有較好療效；4 對腦囊蟲癥，也有較緩和的治療作用。5 有胚胎毒性和致畸作用。哌 嗪1 對蛔蟲和蟯蟲有較強的驅除作用。機制：主要改變蟲肌細胞膜對離子的通透性，使蟲體肌肉超極化，抑制神經-肌肉傳遞，致蟲體發(fā)生弛緩性麻痹而隨腸蠕動排出。還可使蟲體肌肉收縮的能量供應受阻。2 大劑量可引起消化道反應。左旋咪唑1 對多種線蟲有殺滅作用，對蛔蟲作用強；2 用于蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲感染，對絲蟲病和囊蟲癥有一定療效；3 偶有消化道反應。噻嘧啶 廣譜抗腸蠕蟲藥，對鉤蟲、絳蟲、蟯蟲、蛔蟲、毛圓線蟲感染均有較好療效，但對鞭蟲無效。恩波維胺 曾作為單一蟯蟲感染首選。氯硝柳胺對牛肉絳蟲、豬肉絳蟲、闊節(jié)裂頭絳蟲