伊曲康唑藥效學(xué)總述

1、題目 伊曲康唑酯質(zhì)體的藥效學(xué)研究真菌感染可分為淺表感染和深部感染。前者主要由表皮癬菌、發(fā)癬菌和小孢霉菌等引起的頭癬、足癬、指(趾)癬及體癬等;后者主要由真菌引起的深部組織和內(nèi)臟器官感染,如肺、胃腸道、泌尿道等感染,嚴(yán)重者可引起心內(nèi)膜炎、腦膜炎和敗血癥等。深部真菌感染可分為兩大類(lèi): 由致病性真菌所致的組織胞漿菌病、球孢子菌病、類(lèi)球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、著色霉菌病、孢子絲菌病等,多呈地區(qū)性流行。條件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌病、隱球菌病、毛霉菌病、放線菌病、奴卡菌病等。兩類(lèi)深部真菌感染治療應(yīng)用的藥物基本相同。深部真菌感染多為念珠菌(70% 80% )和隱球菌所傳播,侵犯內(nèi)臟器官和血液

2、系統(tǒng)。其發(fā)病率雖較淺表感染低,但危害性大、死亡率高。近年來(lái),隨著廣譜抗菌藥、抗腫瘤藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、導(dǎo)管插管、內(nèi)鏡檢查的廣泛應(yīng)用以及心臟、器官移植等深部大手術(shù)的廣泛開(kāi)展,條件致病性深部真菌感染的發(fā)生率日益增多。但傳統(tǒng)的抗真菌藥物兩性霉素B、制霉菌素和灰黃霉素等因療效差或毒性大,已無(wú)法滿足臨床治療需要。迫使人們不得不加強(qiáng)對(duì)抗真菌藥物的研究和開(kāi)發(fā)。故抗真菌藥現(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)外研制的熱點(diǎn)并有了長(zhǎng)足的發(fā)展,尤其唑類(lèi)成為抗真菌藥開(kāi)發(fā)研究的熱點(diǎn)。唑類(lèi)( azole)抗真菌藥分為：（1）咪唑類(lèi):包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、塞他康唑、奈替康唑、拉諾康唑、氟咪唑;（2）三唑類(lèi):氟康唑、伊曲康唑、特

3、康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。三唑類(lèi)抗真菌藥對(duì)人體細(xì)胞色素P450的親和力低,對(duì)肝藥物代謝酶影響小,與其他藥物相互作用較咪唑類(lèi)少、半衰期長(zhǎng)、藥動(dòng)學(xué)特性好、抗真菌作用強(qiáng)、毒性低,已逐漸取代咪唑類(lèi),是目前國(guó)內(nèi)外開(kāi)發(fā)研究的熱點(diǎn)。近20 年來(lái),隨著臨床上廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物的大量應(yīng)用,艾滋病的流行和器官移植術(shù)的開(kāi)展,深部真菌感染的發(fā)病率、死亡率正在逐年增加。一項(xiàng)研究表明,19881989 年,念珠菌菌血癥發(fā)生率較19761979 年增加20 倍3,血癌病人真菌感染率達(dá)20 %40 % ,死亡率大于70 %4。艾滋病病人,真菌感染發(fā)生率30 %。5如何選擇高效、低毒、

4、廣譜的抗真菌藥物是臨床急需解決的問(wèn)題。目前,國(guó)際上新型抗真菌藥物的研究和開(kāi)發(fā)主要集中在甾醇14-2去甲基化酶抑制劑(三唑類(lèi)抗真菌藥)和真菌細(xì)胞壁抑制劑(環(huán)肽類(lèi)抗真菌藥)兩大領(lǐng)域。在三唑類(lèi)抗真菌藥物的研制中,主要是對(duì)氟康唑和伊曲康唑進(jìn)行大量的結(jié)構(gòu)修飾研究,合成了數(shù)萬(wàn)計(jì)的三唑類(lèi)新化合物,從中篩選出多個(gè)廣譜、高效、低毒的藥物進(jìn)入臨床研究。其中,伏立康唑已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床,其他進(jìn)入臨床和臨床前研究的三唑類(lèi)抗真菌藥還有普沙康唑和拉夫康唑等。1以氟康唑和伊曲康唑?yàn)榇淼牡谌拐婢幬锸悄壳芭R床上治療肺部真菌感染的首選藥物。2遇到耐氟康唑的耐藥假絲酵母菌時(shí)，可選用伊曲康唑。該藥對(duì)假絲酵母菌屬及酵母

5、菌、霉菌、皮膚癬菌和曲霉菌、隱球菌、孢子絲菌、組織胞漿菌、芽生菌等致病性真菌具有活性，抗菌譜比氟康唑更廣，除毛霉菌外，目前對(duì)其他真菌感染的有效率在80%以上，不良反應(yīng)低于氟康唑。血漿蛋白結(jié)合率為99.8%，主要在肝臟內(nèi)代謝并對(duì)肝臟有損害。常用劑型有膠囊劑、口服溶液和注射液。膠囊劑主要用于治療淺表性真菌感染?？诜芤簞┚哂休^高的生物利用度，可有效用于深部真菌感染的預(yù)防。靜脈注射液對(duì)于不能接受口服藥物治療并需持續(xù)高血藥濃度的重癥患者是惟一可選的方式。用于治療深部真菌感染時(shí)主要是針對(duì)曲霉菌或酵母菌感染，也可用于對(duì)氟康唑耐藥或兩性霉素B 難治性患者的預(yù)防和治療。通常采用先靜脈連續(xù)給藥10 天左右，達(dá)到

6、穩(wěn)態(tài)目標(biāo)血藥濃度后改用口服溶液維持血藥濃度，以達(dá)到安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療效果。此治療方案除胃腸不良反應(yīng)外，很少發(fā)生與伊曲康唑注射液相關(guān)的不良事件。伊曲康唑耐受性良好，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。頭痛、頭暈、皮膚瘙癢和過(guò)敏性皮炎少見(jiàn)。有關(guān)研究結(jié)果顯示，接受伊曲康唑注射液治療的患者多數(shù)于14 天后臨床癥狀得到改善，綜合療效半數(shù)以上達(dá)到有效，但真菌清除率較低。國(guó)內(nèi)外推薦的治療肺部真菌感染劑量：初始劑量為200mg，bid，連續(xù)使用2 天；維持劑量為200 mg，qd，共5 天，以后可改為口服溶液劑200 mg， qd， 療程為1 3 個(gè)月，個(gè)別情況下療程可延長(zhǎng)到6 個(gè)月。圖1 伊曲康唑結(jié)構(gòu)圖 伊曲

7、康唑( itraconazole)是1988年投放市場(chǎng)的新一代口服三唑類(lèi)抗真菌藥, 伊曲康唑是芳基乙基三氮唑環(huán)戊縮酮類(lèi)化合物, 屬于長(zhǎng)側(cè)鏈三唑類(lèi), 其環(huán)戊縮酮氧次甲基側(cè)鏈上一般為4個(gè)芳環(huán)其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如（圖1）。既可抗真菌,又可抗細(xì)菌和某些原蟲(chóng),對(duì)念珠菌、曲霉菌、隱球菌、組織胞漿菌、芽生菌有高效?？诜湛?并有較高的組織親和力,特別是肝和皮膚的濃度超過(guò)血藥濃度,半衰期較長(zhǎng),1724 h 。常規(guī)口服劑量200400 mg/ d。其抗真菌活性比酮康唑高5100 倍6。易在腦膜聚積,但不易透過(guò)血腦屏障,可用來(lái)治療隱球菌腦膜炎,球孢子菌腦膜炎,但并不作為隱球菌腦膜炎首選藥。經(jīng)臨床使用證明, 伊曲康唑1

8、00 mg/ d 對(duì)皮膚真菌病為最適劑量,在治療皮膚癬病中可達(dá)> 80 %的臨床和真菌學(xué)治愈或明顯好轉(zhuǎn)。Ganer 等用伊曲康唑治療24 例深部真菌病,包括肺型球孢子菌病、組織胞漿菌病、曲霉菌病、孢子絲菌病等,2/ 3 病例其他藥物治療失敗或復(fù)發(fā),而用伊曲康唑治療后獲顯著療效7。副作用有輕度頭痛,胃腸道癥狀,脫發(fā)等,總的發(fā)生率為2.8 %。伊曲康唑作為親脂類(lèi)三唑類(lèi)抗真菌藥,其作用機(jī)制同氟康唑。主要是通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450 的活性, 干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成, 使真菌細(xì)胞膜缺損, 增加膜通透性, 從而抑制真菌生長(zhǎng)或使真菌死亡。而三唑類(lèi)伊曲康唑?qū)θ梭w細(xì)胞色素P450 親和力較低,

9、對(duì)真菌細(xì)胞色素P450 保持高親和力11， 因此毒性較小, 抗菌活性高12。伊曲康唑具有較酮康唑和氟康唑更廣的抗菌譜, 是第一個(gè)對(duì)曲霉有良好作用的唑類(lèi)藥, 它對(duì)念珠菌、隱球菌、曲霉、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子絲菌等引起的感染均有良好療效, 有效率可達(dá)80% 以上, 是近數(shù)十年來(lái)抗真菌感染治療的一個(gè)很大進(jìn)展。伊曲康唑與蛋白高度結(jié)合(9918% ) ; 能在大多數(shù)組織和體液中達(dá)到有效治療濃度; 水性體液中藥物濃度很低; 幾乎不能滲透到腦脊液中; 在肝臟中被較廣泛地代謝; 排泄到糞便和尿液中; 片劑穩(wěn)態(tài)半衰期大約為64h, 口服液和注射劑的半衰期分別為37 40h 和35h1

10、3; 與兩性霉素B 對(duì)照研究證實(shí), 兩藥的有效率相等。但當(dāng)曲霉病急性發(fā)作時(shí), 還需先用兩性霉素B, 然后改用伊曲康唑維持治療, 非急性曲霉病可開(kāi)始即用伊曲康唑。它為不危及生命的組織胞漿菌病和芽生菌病等的首選藥, 對(duì)輕、中度的組織胞漿菌病可作為長(zhǎng)期支持療法的輔助治療。對(duì)中性粒細(xì)胞缺乏患者曲霉病的預(yù)防和治療有效, 可用于艾滋病患者隱球菌病的初治和長(zhǎng)期維持治療。由于它不易通過(guò)血2腦脊屏障, 因此治療腦曲霉引起的感染必須使用大劑量才能取得良好的效果。伊曲康唑不良反應(yīng)明顯較酮康唑低, 患者易耐受, 不良反應(yīng)為厭食、惡心、腹痛、便秘等消化道反應(yīng)和頭痛、頭暈、瘙癢等。長(zhǎng)期治療的患者中有70% 發(fā)生血清轉(zhuǎn)酶升

11、高, 但停藥后多能恢復(fù)。14近20 多年來(lái), 隨著大量廣譜抗生素的應(yīng)用、骨髓和臟器的移植、皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用、艾滋病發(fā)病率的增加、各種導(dǎo)管的介入和真菌檢測(cè)技術(shù)的提高, 念珠菌血癥和系統(tǒng)性曲霉感染逐漸增多。北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道在四個(gè)不同年代敗血癥血培養(yǎng)的結(jié)果顯示, 1994 1995 年真菌發(fā)生率為811%; 2000 年為617%。20 年149 例真菌感染的分析顯示, 真菌感染呈逐年上升的趨勢(shì)。臨床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐兩性霉素B 的曲霉存在。因此需要新的抗真菌藥物。 目前即將推出和已上市的新藥有: 多烯類(lèi)的制霉菌素脂質(zhì)體、兩性霉素B 脂質(zhì)體劑型AmB isome、兩性霉素B 脂質(zhì)體

12、復(fù)合物A belect、兩性霉素B 膠樣分散體Ampho tec、伊曲康唑口服液和注射劑、伏立康唑注射劑和口服片劑以及卡泊芬凈注射劑。14 伊曲康唑?qū)δ钪榫鷮?、曲霉菌屬及皮膚真菌具有廣譜抗真菌活性,它在角化的組織如毛發(fā)及指甲中蓄積,廣泛用于淺表真菌感染治療。伊曲康唑經(jīng)口服吸收并在全身真菌感染常見(jiàn)部位的器官(如脾和肺) 中積蓄,因此可用于各種全身真菌感染的治療和預(yù)防,需要較高的穩(wěn)定血藥濃度9 。國(guó)外開(kāi)發(fā)了口服溶液劑和靜脈注射劑,提高了吸收度和生物利用度,使其能更廣泛地治療全身性真菌感染。10而關(guān)于伊曲康唑脂質(zhì)體的研究，至今尚未見(jiàn)報(bào)道。脂質(zhì)體(Liposome) 是1965 年由Bangham 首

13、次發(fā)現(xiàn)的18。它是一種人工制備的類(lèi)脂質(zhì)小球體, 由一個(gè)或多個(gè)酷似細(xì)胞膜的類(lèi)脂雙分子層包裹著水相介質(zhì)組成。構(gòu)成雙分子層的類(lèi)脂其親水性的首基部分形成膜的內(nèi)外表面, 而親脂性的尾端部分處于膜的中間, 膜壁厚度約為5 7 nm , 而囊的直徑一般在25 500 nm 之間, 如圖2所示。脂質(zhì)體的這種結(jié)構(gòu)使其能夠攜帶各種親水的、疏水的和兩親的物質(zhì): 它們被包入脂質(zhì)體內(nèi)部水相、插入類(lèi)脂雙分子層或吸附連結(jié)在脂質(zhì)體的表面。19圖2 脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體的組成成分主要是天然形成的磷酸類(lèi)脂,如磷脂酰膽堿(PC) 和磷脂酰乙醇胺(PE) 或者包括硬脂胺、磷脂酸(PA )、二?；姿?DCP) 等的膽固醇及其它兩親性分

14、子的混合物20。根據(jù)形狀和結(jié)構(gòu)的不同, 脂質(zhì)體一般可分為多層脂質(zhì)體(MLV )、小單層脂質(zhì)體(SUV ) 和大單層脂質(zhì)體(LUV ) , 各種類(lèi)型脂質(zhì)體的性能因結(jié)構(gòu)不同而異21。脂質(zhì)體形成原理如圖3所示,加入到磷脂和膽固醇的有機(jī)溶劑的水溶液在超聲作用下分散為小水滴. 磷脂、膽固醇吸附在水滴表面形成一層單分子膜,從而生成油包水(W/O) 微乳液. 將微乳液轉(zhuǎn)移到緩沖水溶液上后,有機(jī)溶劑中多余的磷脂、膽固醇在與緩沖液的油水界面迅速生成一層單分子膜,在離心作用下,油相中的小水滴穿過(guò)油水界面的單分子膜并被其包圍,在水相中形成脂質(zhì)體。24圖3 脂質(zhì)體形成的原理脂質(zhì)體載體的功能與特點(diǎn)脂質(zhì)體作為單層或多層磷

15、脂雙分子層組成的封閉環(huán)狀囊結(jié)構(gòu), 由磷脂或磷脂和膽固醇組成。脂質(zhì)體類(lèi)似于細(xì)胞結(jié)構(gòu), 具有生物膜的特性和功能, 具有器官或組織的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的趨向性。它可以包裹水溶性和脂溶性?xún)煞N類(lèi)型的藥物, 是一種具有多功能的定向藥物載體。脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬, 具有靶向性和淋巴定向性, 并具有緩釋性。將藥物包封于脂質(zhì)體中, 可減少腎排泄和代謝, 使藥物在血液中緩慢釋放從而延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)的滯留時(shí)間。由于脂質(zhì)體是類(lèi)似生物膜結(jié)構(gòu)的泡囊, 對(duì)正常細(xì)胞、組織無(wú)損害和抑制作用, 具有細(xì)胞親和性和組織相容性, 并可長(zhǎng)時(shí)間吸附于靶細(xì)胞周?chē)? 使藥物能充分向靶細(xì)胞和靶細(xì)胞滲透。脂質(zhì)體也可通過(guò)融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

16、, 經(jīng)溶酶體消化釋放藥物。脂質(zhì)體是目前在體外實(shí)驗(yàn)中能夠?qū)⒏鞣N物質(zhì)引入細(xì)胞的最有效的載體, 已有數(shù)百種不同的物質(zhì)可被包于脂質(zhì)體中, 其中包括酶、糖脂、免疫球蛋白、單克隆抗體、藥物(尤其是抗腫瘤、抗關(guān)節(jié)炎、抗感染、抗寄生蟲(chóng)和抗真菌藥物)、抗原、生物調(diào)節(jié)劑(如淋巴因子和胞壁雙肽)、螯合劑、標(biāo)記物、抗生素、離子、疫苗和染色體。脂質(zhì)體的免疫佐劑活性已得到證實(shí)。 脂質(zhì)體還具備下列優(yōu)點(diǎn):在宿主體內(nèi)可以生物降解; 無(wú)毒性, 甚至可能降低抗原的毒性(如霍亂毒素) ; 本身無(wú)免疫原性或免疫原性極低, 而不會(huì)導(dǎo)致宿主變態(tài)反應(yīng)與自身免疫;無(wú)局部注射反應(yīng)并可供靜脈注射; 原料易于獲得。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體對(duì)一系列物質(zhì)具有

17、免疫增強(qiáng)作用, 如血清蛋白、酶、合成多肽、類(lèi)脂、脂多糖、寡糖、單糖、二硝基苯(DNP) 等, 并成功地用脂質(zhì)體增強(qiáng)了許多病原微生物、寄生蟲(chóng)及腫瘤抗原的免疫原性。由于脂質(zhì)體在提高藥物對(duì)靶器官的選擇性、降低毒性、提高治療指數(shù)等方面表現(xiàn)出諸多優(yōu)點(diǎn), 因此脂質(zhì)體作為一種定向給藥工具已越來(lái)越引起人們的重視。世界上上市的第一個(gè)靜脈用脂質(zhì)體是1990 年上市22，由維斯塔公司開(kāi)發(fā)的兩性B 脂質(zhì)體A m bisom e,適應(yīng)癥是化療由愛(ài)滋病感染后機(jī)體免疫力下降而引起的散播性霉菌感染。脂質(zhì)體作為新型藥物載體，當(dāng)藥物被包封后，可降低藥物毒性，減少藥物用量，進(jìn)行靶向給藥，提高藥物療效。脂質(zhì)體在臨床上主要有如下用途2

18、3：1 抗腫瘤藥物的載體：脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體，具有能增加與癌細(xì)胞的親和力、克服耐藥性、增加癌細(xì)胞對(duì)藥物的攝取量、減少用藥劑量、提高療效、減少毒副作用的特點(diǎn)。許多藥物如阿霉素、放線菌素D 、絲裂霉素、氨甲喋呤、博來(lái)霉素、順鉑等都已用脂質(zhì)體包裹，用于臨床。2 激素類(lèi)藥物的載體：抗炎甾醇類(lèi)激素包入脂質(zhì)體后具有很大的優(yōu)越性，濃集于炎癥部位便于被吞噬細(xì)胞吞噬，避免游離藥物與血漿蛋白作用，一旦到達(dá)炎癥部位就可以?xún)?nèi)吞、融合后釋藥，在較低劑量下便能發(fā)揮療效，從而減少甾醇類(lèi)激素因劑量過(guò)高引起的并發(fā)癥和副作用。將脂質(zhì)體作為胰島素載體，以期提高生物利用度和病人的順應(yīng)性，并可抵抗胰蛋白酶對(duì)胰島素的降解。但目前仍存

19、在包封率低和藥物在胃腸道失活問(wèn)題。3 抗寄生蟲(chóng)藥的載體：和什曼原蟲(chóng)和瘧原蟲(chóng)進(jìn)入人體后是寄生于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。用脂質(zhì)體包裹五價(jià)銻，治療實(shí)驗(yàn)性利什曼原蟲(chóng)安全而有效，其治療劑量大大減少。Das 利用巨噬細(xì)胞表面存在的巖藻糖果糖受體的特點(diǎn)，合成了含巖藻糖的脂質(zhì)體并包裹銻的化合物，治療感染了30d 利什曼原蟲(chóng)的倉(cāng)鼠；結(jié)果表明脂質(zhì)體包裹的藥物作用得到了加強(qiáng)(抑制率55% )，含巖藻糖脂質(zhì)體的作用更明顯(抑制率72% )，而不用脂質(zhì)體的藥物的抑制率僅為26% 。4 多肽及酶類(lèi)藥物的載體：多肽、酶類(lèi)藥物都是生物大分子，其共同特點(diǎn)是在生物體內(nèi)不穩(wěn)定，易于被蛋白水解酶降解，因而在生物體內(nèi)的半衰期較短，而且絕大部分不

20、利于口服給藥。如用脂質(zhì)體包裹超氧化物歧化酶(SOD )后，在生物體內(nèi)的半衰期明顯提高，而且脂質(zhì)體能增加細(xì)胞對(duì)SO D 的攝取能力，從而能更好地保護(hù)細(xì)胞免受自由基損傷。又如皮下注射游離白介素-2(IL-2)的半衰期僅為6m in，而脂質(zhì)體包裹的IL-2 為68m in，且脂質(zhì)體包裹的IL2 體內(nèi)分布和藥物代謝動(dòng)力學(xué)發(fā)生很大改變。再如胰島素口服后由于胃中酶和酸的破壞作用，生物利用度低，而用脂質(zhì)體包裹后，可克服這些缺點(diǎn)，口服后動(dòng)物血糖下降明顯。5 透皮給藥的載體：脂質(zhì)體以其良好的生物相容性和促進(jìn)藥物透皮吸收特性作為經(jīng)皮給藥載體已成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。脂質(zhì)體中脂質(zhì)的組成對(duì)藥物的滲透有一定的影響。由極性接近

21、皮膚的神經(jīng)酰胺、膽固醇、脂肪酸和膽固醇硫酸酯等組成的所謂角質(zhì)脂質(zhì)體，可使藥物有較大的皮膚透過(guò)性和穩(wěn)定性，這是由于與角質(zhì)層有相同的脂質(zhì)，易互相融合所致。脂質(zhì)體脂質(zhì)的流動(dòng)性也影響藥物透皮滲透性。固態(tài)脂質(zhì)體與皮膚的結(jié)合少于液態(tài)脂質(zhì)體，液態(tài)脂質(zhì)體能增加角質(zhì)層脂質(zhì)的流動(dòng)性，而固態(tài)脂質(zhì)體卻降低角質(zhì)層脂質(zhì)的流動(dòng)性，固而液態(tài)脂質(zhì)體促進(jìn)透皮的效果優(yōu)于固態(tài)脂質(zhì)體。6 脂質(zhì)體用于免疫診斷：具有熒光性的物質(zhì)(如羧基熒光素)或酶活性物質(zhì)(如堿性磷酸酶)包裹于脂質(zhì)體中，再在脂質(zhì)體上連接特異抗體，當(dāng)脂質(zhì)體上抗體與特異性抗原結(jié)合后，脂質(zhì)體破裂，釋放出熒光素，測(cè)其熒光強(qiáng)度，即可求出抗原含量。堿性磷酸酶(A P)包入免疫脂質(zhì)體，

22、而酶底物在脂質(zhì)體外，當(dāng)免疫脂質(zhì)體與抗原結(jié)合后，脂質(zhì)體膜通透性改變釋放出A P，A P 與底物反應(yīng)而顯色，該法可用于定性或定量分析，操作快速而簡(jiǎn)便，已用該方法進(jìn)行了紅斑狼瘡、梅毒、乙型肝炎、單核白細(xì)胞增多癥等的診斷及C 反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白、激素等藥物檢測(cè)。7 基因治療的D A N 載體：脂質(zhì)體作為一種可供選擇的基因載體具有無(wú)毒、無(wú)免疫原性、可生物降解的特點(diǎn)，可保護(hù)質(zhì)粒D A N 不被核酸酶降解，能將目的基因D N A 特異傳遞到靶細(xì)胞中。8 其他：脂質(zhì)體還作為疫苗、解毒劑ED TA 、ED PA 、抗菌藥、抗真菌藥等的載體。在偶聯(lián)劑的作用下，將天然或修飾的抗體分子偶聯(lián)到含有適當(dāng)功能基因的脂質(zhì)體

23、上，形成免疫脂質(zhì)體。免疫脂質(zhì)體作為藥物載體是近年來(lái)的一項(xiàng)研究新課題，是涉及基礎(chǔ)理論較多的項(xiàng)新技術(shù)。免疫脂質(zhì)體攜帶藥物具有靶向性強(qiáng)、毒副作用小、半衰期長(zhǎng)、運(yùn)載量大等優(yōu)點(diǎn)16。藥物一般情況下很難通過(guò)血腦屏障。腦靶向空間穩(wěn)定免疫脂質(zhì)體不僅使載藥脂質(zhì)體擁有主動(dòng)腦靶向的能力，而且減少了對(duì)周邊組織或器官的副作用，故對(duì)遞送小分子藥物入腦具有重要的意義。許多在體外有藥效的化合物正是因?yàn)槟X攝取量較低及具有某些外周系統(tǒng)毒副作用而在臨床使用上受到較大限制。腦靶向給藥系統(tǒng)的出現(xiàn)，使那些有治療腦部疾病潛力的小分子藥物又有了被重新評(píng)估的可能.17脂質(zhì)體作為一種內(nèi)層含有水相的封閉的圓球型雙層膜,用于藥物釋放系統(tǒng),具有兩個(gè)獨(dú)

24、特的優(yōu)點(diǎn): 1) 可以在其內(nèi)水相包封水溶性藥物,也可以在外層雙層膜包封脂溶性藥物; 2) 它和天然生物膜的生物相溶性比較好,在藥物學(xué)應(yīng)用中,安全性可靠. 然而,脂質(zhì)體不論其組成、尺寸大小和表面所帶電荷如何,它都能夠在靜脈給藥1 h后被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES) 截留25.因此,對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行表面修飾的主要目的是: (1)延長(zhǎng)脂質(zhì)體的半衰期和提高它在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性;(2) 改變脂質(zhì)體的生物學(xué)分布;(3)產(chǎn)生靶向效應(yīng);(4)使脂質(zhì)體具有獨(dú)特的性能,如使它具有對(duì)pH、溫度和光等外界刺激產(chǎn)生敏感性。 脂質(zhì)體作為藥物載體可產(chǎn)生藥物的定向作用, 比較集中作用于病變部位, 提高藥物的療效, 減小毒副作用。用脂

25、質(zhì)體作為伊曲康唑載藥制成的伊曲康唑脂質(zhì)體，可以提高藥物的靶向性，減少給藥劑量，降低毒副反應(yīng)，此外還有長(zhǎng)效作用，是一種極具發(fā)展前景的伊曲康唑新劑型。作為一種新劑型的開(kāi)發(fā)，應(yīng)首先經(jīng)過(guò)臨床前試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物試驗(yàn),證明該藥物針對(duì)特定目標(biāo)疾病具有生物活性,并且要評(píng)估該化合物安全性，只有通過(guò)了臨床前試驗(yàn)后,才可以提交新藥臨床研究申請(qǐng),以便可以將該藥應(yīng)用于人體試驗(yàn)27。所以對(duì)伊曲康唑脂質(zhì)體作藥效學(xué)研究具有極其重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義?？咕幬镒饔脤?duì)象不是機(jī)體,而是引起機(jī)體感染的病原微生物,其藥理學(xué)研究涉及藥物、病原微生物、機(jī)體三方面,病原微生物造成機(jī)體感染,藥物發(fā)揮抗菌作用,機(jī)體對(duì)藥物進(jìn)行代謝,因此抗菌藥

26、物藥理學(xué)研究有其獨(dú)特之處?？咕幬锏呐R床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容主要包括藥代動(dòng)力學(xué)(pharmaco2kinetics ,PK) 與藥效學(xué)(pharmacodynamics , PD) 。PK 研究機(jī)體對(duì)抗菌藥物的吸收、分布、代謝與排泄規(guī)律,通過(guò)PK可了解抗菌藥物在人體血循環(huán)、其他體液和組織中濃度的高低及其持續(xù)時(shí)間; PD 研究抗菌藥物作用于機(jī)體發(fā)揮藥理作用的過(guò)程,主要指標(biāo)有最低抑菌濃度(MIC) 、最低殺菌濃度(MBC) 28?？拐婢幍乃幮W(xué)研究，主要集中在體外和動(dòng)物模型26?？拐婢幩幮W(xué)研究1抗真菌藥的分類(lèi)及臨床應(yīng)用，2肺部真菌感染的治療藥物3Fraser VJ ,Jones M ,Dunkel

27、 J , et al . Candidemia in a tertiarycare hospital : Epidemiology , risk factors , and predictors ofmortality. Cli n Inf ect Dis ,1992 ,154144Gokhale PC ,Barapatre RJ ,Advani SH , et al . Pharmacokinet2ics and tolerance of liposomal amphotericin B in patients. J A ntimicrob Chemother ,1993 ,32133 6H

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