心臟的電生理學基礎

1、心臟的電生理學基礎一、心肌細胞的分類心肌細胞按生理功能分為兩類：一類為工作細胞，包括心房肌及心室肌，胞漿內含有大量肌原纖維，因而具有收縮功能，主要起機械收縮作用。除此以外，還具有興奮性、傳導性而無自律性。另一類為特殊分化的心肌細胞，包括分布在竇房結、房間束與結間束、房室交界、房室束和普肯耶纖維中的一些特殊分化的心肌細胞，胞漿中沒有或很少有肌原纖維，因而無收縮功能，主要具有自律性，有自動產生節(jié)律的能力，同時具有興奮性、傳導性。無論工作細胞還是自律細胞，其電生理特性都與細胞上的離子通道活動有關，跨膜離子流決定靜息膜電位和動作電位的形成。根據(jù)心肌電生理特性，心肌細胞又可分為快反應細胞和慢反應細胞?？?/p>

2、反應細胞 快反應細胞包括心房肌細胞、心室肌細胞和希-普細胞。其動作電位0相除極由鈉電流介導，速度快、振幅大?？旆磻毎恼麄€APD中有多種內向電流和外向電流參與。慢反應細胞 慢反應細胞包括竇房結和房室結細胞，其動作電位0相除極由L-型鈣電流介導，速度慢、振幅小。慢反應細胞無Ik1控制靜息膜電位，靜息膜電位不穩(wěn)定、易除極，因此自律性高。有關兩類細胞電生理特性的比較見表1。表1 快反應細胞和慢反應細胞電生理特性的比較參數(shù)快反應細胞慢反應細胞靜息電位-80-95mV-40-65mV0期去極化電流INaICa0期除極最大速率200700V/s115V/s超射+20+40mV-5+20mV閾電位-60-

3、75mV-40-60mV傳導速度0.54.0m/s0.020.05m/s興奮性恢復時間3期復極后1050ms3期復極后100ms以上4期除極電流IfIk, ICa, If二、靜息電位的形成靜息電位（resting potential, RP）是指安靜狀態(tài)下肌細胞膜兩側的電位差，一般是外正內負。利用微電極測量膜電位的實驗，細胞外的電極是接地的，因此RP是指膜內相對于零的電位值。在心臟，不同組織部位的RP是不相同的，心室肌、心房肌約為-80-90mV，竇房結細胞-50-60mV，普肯耶細胞-90-95mV。各種離子在細胞內外的濃度有很大差異，這種濃度差的維持主要是依靠位于細胞膜和橫管膜上的離子泵。

4、如Na-K泵（Na-K pump），也稱Na-K-ATP酶，其作用將胞內的Na+轉運至胞外，同時將胞外的K+轉運至胞內，形成細胞內外Na+和K+濃度梯度。Na-K-ATP酶的磷酸化需要分解ATP，通常每分解一分子ATP可將3個Na+轉運至膜外，同時將2個K+轉運至膜內。心肌細胞外Ca2+（Ca2+0）和細胞內Ca2+（Ca2+i）相差萬倍，維持Ca2+跨膜濃度梯度的轉運系統(tǒng)其一是位于細胞膜上的Na+/Ca2+交換體（Na+/Ca2+ exchanger），它的活動可被ATP促進，但不分解ATP，因而也不直接耗能。Na+/Ca2+交換體對Na+和Ca2+的轉運是雙向的，可將Na+轉入胞內同時將C

5、a2+排出胞外（正向轉運），也可將Na+排出而將Ca2+轉運至胞內（反向轉運）。轉運的方向取決于膜內外Na+、Ca2+濃度和膜電位。無論是正向還是反向轉運，其化學計量學都是3個Na+與1個Ca2+的交換，Na+/ Ca2+交換電流（INa/ICa）為內向電流，電流方向與Na+流動的方向相一致，Na+內流而Ca2+外排。經Na+/ Ca2+交換排出Ca2+的過程是間接地以Na泵的耗能活動為動力的。另一個維持Ca2+跨膜梯度的轉運系統(tǒng)是位于肌質網(wǎng)（sarcoplasmic reticulum, SR）膜上的Ca泵起著主要作用。Ca泵也稱Ca-ATP酶，它每分解一分子ATP可將胞漿中2個Ca2+逆電

6、化學梯度轉動至SR內，使Ca2+i降低到0.1µmol·L-1以下。心肌細胞膜上也存在Ca-ATP酶，可逆電化學梯度將胞漿內Ca2+轉運至胞外。帶電功率離子的跨膜流動將產生膜電位的變化，變化的性質和幅度決定于電流的方向和強度。離子電流的方向是以正電荷移動的方向來確定的；正電荷由胞外流入胞內的電流為內向電流，它引起膜的去極化；正電荷由胞內流出胞外的電流稱為外向電流，它引起膜的復極化或超極化。心室肌、心房肌的RP能保持穩(wěn)定，是由于靜息狀態(tài)下內向電流與外向電流大小相等，電荷在膜兩側的凈移動為零。決定RP的離子電流主要是Na+和K+。原因是靜息狀態(tài)下膜對Ca2+幾乎沒有通透性，其作

7、用可以忽略。Cl-是一個被動分布的離子，它不決定RP，而是RP決定它的分布。以上分析表明一個穩(wěn)定的RP，其外向的K+電流和內向的Na+電流相等。RP主要取決于膜的K+電導和Na+電導。膜對哪一種離子的電導更大，RP就更接近哪一種離子的平衡電位。靜息時，K+電導Na+電導，RP接近于K+平衡電位。三、心肌細胞動作電位的產生機制動作電位（action potential, AP）是指一個閾上刺激作用于心肌組織可引起一個擴布性的去極化膜電位波動。AP產生的基本原理是心肌組織受到刺激時會引起特定離子通道的開放及帶電離子的跨膜運動，從而引起膜電位的波動。由于不同心肌細胞具有不同種類和特性的離子通道，因而

8、不同部位的心肌AP的開關及其它電生理特征不盡相同。（一）心室肌、心房肌和普肯耶細胞動作電位心室肌、心房肌和普肯耶細胞均屬于快反應細胞，AP形態(tài)相似。心室肌AP復極時間較長（100300ms），其特征是存在2期平臺。AP分為0，1，2，3，4期。0期：除極期，膜電位由-80-90mV在12ms內去極化到+40mV，最大去極化速度可達200400V/s。產生機制是電壓門控性鈉通道激活，Na+內流產生去極化。1期：快速復極早期，膜電位迅速恢復到+10±10mV。復極的機制是鈉通道的失活和瞬間外向鉀通道Ito的激活，K+外流。在心外膜下心肌Ito電流很明顯，使AP出現(xiàn)明顯的尖鋒；在心內膜下心

9、肌該電流很弱，1期幾乎看不到。2期：平臺期，形成的機制是內向電流與外向電流平衡的結果。平臺期的內向電流有ICa-L，INa+/ Ca2+，以及慢鈉通道電流。其中最重要的是I Ca-L，它失活緩慢，在整個平臺期持續(xù)存在。INa+/ Ca2+在平臺期是內向電流，參與平臺期的維持并增加平臺的高度。慢鈉通道電流是一個對TTX高度敏感的鈉電流，參與平臺期的維持。參與平臺期的外向電流有Ik1，Ik和平臺鉀通道電流Ikp。ICa-L的失活和Ik的逐漸增強最終終止了平臺期而進入快速復極末期（3期）。3期：快速復極末期，參與復極3期的電流有Ik，Ik1和生電性Na泵電流。3期復極的早期主要是Ik的作用，而在后期

10、Ik1的作用逐漸增強。這是因為膜的復極使Ik1通道開放的概率增大，后者使K+外流增加并加速復極，形成正反饋，使復極迅速完成。4期：自動除極期（又稱舒張期自動除極期），主要存在于自律細胞，如普肯耶細胞和竇房結細胞。普肯耶細胞4期除極的最重要的內向電流為If電流。由于它激活速度較慢，故它的4期除極速率較慢。在普肯耶細胞4期除極的后期，穩(wěn)態(tài)的Na+窗電流參與自動除極過程。竇房結細胞參與4期除極的離子有延遲整流鉀電流（Ik），起搏電流（If），電壓門控性ICa-L，ICa-T。這些離子電流沒有一個能獨立完成竇房結的4期除極，外向Ik衰減，相當于內向電流逐漸加強，在4期除極中起主要作用，也是4期除極的主

11、要機制；If超極化激活，故在膜電位負值較大的細胞起較大作用；Ca2+內流主要參與4期后半部分的除極。心房肌動作電位與心室肌相比，主要特點是：1期復極較迅速，平臺期不明顯，因為心房肌Ito電流較強而ICa-L較弱；3期復極和靜息期有乙酰膽堿激活的鉀通道KAch參與。普肯耶細胞屬于快反應自律細胞，其AP與心室肌相比一個顯著區(qū)別是具有4期自動除極過程。普肯耶細胞Ik1電流較強，RP可達-90mV。0期最大除極速率高；它的Ito電流較強，1期復極速度較快；它的平臺期持續(xù)時間長，可達300500ms。（二）竇房結和房室結細胞動作電位竇房結細胞屬于慢反應細胞，其AP與心室肌相比一個特點是0期去極化幅度小，

12、沒有1期和2期，由0期直接過渡到3期，也具有4期自動除極過程。另一個特點是竇房結產生AP各時相的離子電流也與快反應細胞不同。0期去極化是ICa-L激活引起的，激活過程較慢，故0期的去極化速度低。3期復極主要是由于ICa-L的失活和Ik的激活形成的，IKAch也參與了3期復極。房室結細胞AP的0期除極速度與幅度略高于竇房結，而4期去極化速度較低。四、心肌細胞的電生理特性（一）興奮性1心肌興奮性的產生機制興奮性（excitability）是指心肌細胞受刺激后產生動作電位的能力。包括靜息電位去極化到閾電位水平以及有關離子通道的激活兩個環(huán)節(jié)。對快反應細胞來說，形成AP的關鍵是鈉通道的激活。當靜息電位絕

13、對值高于80mV時，所有鈉通道都處于可開放狀態(tài)，接受閾刺激即可產生動作電位。隨著膜的去極化，電壓門控鈉通道開放的概率增大，當刺激能使膜電位去極化到某一臨界值時，這一臨界值稱為閾電位（threshold potential），內向鈉電流的強度充分超過了背景外向電流使膜迅速去極化形成AP的0期。慢反應細胞形成AP的關鍵是鈣通道的激活而產生的。2影響興奮性的因素心肌興奮性主要取決于靜息膜電位的大小及閾電位水平。靜息膜電位絕對值減小，閾電位水平下降均能提高心肌興奮性。其中閾電位水平是最重要的。決定閾電位的主要因素是鈉通道的機能狀態(tài)。雖然鈉通道的關閉狀態(tài)和失活狀態(tài)都是不導通的，但它們對興奮性的影響卻是截

14、然相反的。關閉狀態(tài)的通道越多，興奮性越高；而失活狀態(tài)通道所占的比例越大，細胞就越不容易興奮。在此處簡述一下鈉通道的三種機能狀態(tài)。根據(jù)鈉通道的Hodgkin-Huxley（H-H）工作模型，電壓依賴性鈉通道受膜電位的影響，在不同電壓影響下，通道蛋白發(fā)生構象變化而使通道不斷轉換于靜息態(tài)（resting state）、開放狀態(tài)（open state）和失活狀態(tài)（inactive state）。通道內側有m激活閘門和h失活閘門來控制通道的開啟和關閉（圖6-1-2）。靜息時，m門位于通道內，使通道處于關閉狀態(tài)，即靜息態(tài)；興奮時，在去極化作用下，m閘門激活而移出通道外，使通道開放，Na+內流，即為激活態(tài)；

15、但在去極化作用下，原來位于通道外的h閘門也被激活，而以稍慢的速度移到通道內部，從而使通道開放瞬間后失活而關閉，即為失活態(tài)；隨后在膜電位復極化的作用下，m和h閘門又逐漸移到原來的位置，即m閘門位于通道內，h閘門位于通道外，進入靜息狀態(tài)，此時興奮恢復正常。單從電壓依賴性上看，兩個閘門幾乎沒有同時開放的可能性，但兩個閘門的動力學參數(shù)相關很大，激活門開放的時間常數(shù)m比失活門關閉的時間常數(shù)h小得多，若刺激使膜從靜息狀態(tài)迅速去極化時，激活門迅速開放而失活門還未來得及關閉，鈉通道便進入兩個閘門都開放的激活狀態(tài)，此時Na+內流。隨著失活門隨后的關閉，鈉通道便進入失活狀態(tài)。失活關閉狀態(tài)的通道不能直接進入開放狀態(tài)

16、而處于一種不應期。只有在經過一個額外刺激使通道從失活關閉狀態(tài)進入到靜息關閉狀態(tài)后，通道才能再度接受外界刺激而激活開放。這一過程稱為復活（recovery）。鈉通道的膜電位在-80-90mV時，幾乎全部通道都處于關閉狀態(tài)，一旦迅速去極化，鈉通道開放的概率也很高，較低程度的去極化就可以激活鈉通道，因而閾電位較低（負值較大），興奮性較高。隨著靜息電位的減小，失活閘門逐漸關閉或進入失活狀態(tài)的鈉通道越來越多，需較強的去極化才能激活鈉通道，閾電位上移，興奮性逐漸降低甚至消失。即RP的減小超過一定程度時閾電位會上移，使RP與閾電位的差距增大，興奮性減小甚至消失。高血鉀對心肌興奮性的影響就是一個典型的實例。輕

17、度高血鉀使RP略微減?。ㄈ鐝?90mV減少至-80mV）時，閾電位無顯著變化，RP與閾電位差距減少，故興奮性升高；重度高血鉀時RP進一步減小而使閾電位升高，興奮性則降低。此外，某些因素（如藥物）通過改變鈉通道激活和失活過程而影響興奮性。例如1類抗心律失常藥可使鈉通道穩(wěn)態(tài)失活曲線左移，閾電位上移，興奮性降低。3興奮性的恢復心肌興奮后，興奮性暫時喪失，隨著復極過程的進行，興奮性又逐漸恢復，其機制為隨著膜電位的增大，失活狀態(tài)的鈉通道或鈣通道逐步進入關閉狀態(tài)，即復活過程。復活是電壓和時間依賴性的，在快反應細胞，鈉通道復活過程為電壓依賴性，根據(jù)復極過程中膜電位的變化，將心肌復極過程中的興奮性分為以下幾期

18、：絕對不應期，終止于3期復極至-55mV左右，此期鈉通道全部處于失活狀態(tài)，不產生興奮。有效不應期，從0期開始終止于3期-66mV左右，比絕對不應期稍長，在此期的后段，強刺激可引起局部興奮，但不產生擴布性的AP。相對不應期，3期復極從-60mV至-80mV期間，此期有部分鈉通道復活，興奮性逐漸恢復，較強刺激有可能引起AP。超常期，相當于3期復極至-80mV-90mV之間，此期鈉通道已近乎全部復活。在慢反應細胞，興奮性的恢復表現(xiàn)為較大的時間依賴性，興奮性的恢復滯后于膜電位的恢復。（二）自律性自律性（automaticity）是指細胞在沒有外界刺激的條件下自動地產生節(jié)律性興奮的特性。通常以單位時間內

19、產生AP的次數(shù)來衡量自律性的高低。自律性產生的機制是4期自動除極，參與4期自動除極的離子流前已敘述，最終結果形成一個凈內向電流而使膜去極化。在正常心臟，竇房結的自律性最高，7080次/min；其次是房室交界，4060次/min；心室傳導系統(tǒng)自律性最低，1540次/min。由于竇房結自律性最高，每當其它自律組織的興奮還沒有發(fā)放之前，竇房結的沖動已經擴布下來，而興奮后的心肌細胞暫時處于不應期狀態(tài)，導致其它自律組織的起搏活性始終表現(xiàn)不出來，成為潛在起搏點。竇房結為心臟的正常起搏點（pacemaker）。當竇房結病變，自律性降低到潛在起搏點之下，或是它所發(fā)放的沖動不能下傳時（如竇房阻滯、房室傳導阻滯）

20、，潛在起搏點有可能成為有效起搏點而發(fā)放沖動，形成異位心律（室性心律、交界性心律等）。潛在起搏點的自律性升高超過竇房結，將出現(xiàn)快速性心律失常。（三）傳導性傳導性（conductivity）心肌細胞膜的任何部位產生的興奮不但可以沿整個細胞膜擴布，且可通過細胞間縫隙連接（gap junction）傳導到另一個心肌細胞，從而引起整個心臟的興奮和收縮。竇房結發(fā)出的興奮首先經心房肌和心房肌中的幾條細小的傳導束（房間束和結間束）傳向房室和整個心房，再經房室交界到達房室束。興奮進入心室傳導系統(tǒng)后，沿走行于心內膜下的左束支和右束支及其進一步分支形成的普肯耶纖維，傳導至心內膜下心肌，再傳至心外膜側。興奮由竇房結發(fā)

21、出經上述途徑傳遍整個心臟，總共約需時0.22s。心臟傳導性由0期去極化速度和幅度決定?？旆磻毎?期除極化速率由鈉內流決定，慢反應細胞0期除極化由鈣內流決定，因而抑制鈉內流或鈣內流都可抑制傳導。第二節(jié) 心律失常的發(fā)生機制一、心律失常發(fā)生的幾個基本機制竇房結是心臟的正常起搏點，竇房結的興奮沿著正常傳導通路依次傳導下行，直至整個心臟興奮，完成一次正常的心臟節(jié)律。這其中的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，都會產生心律失常。（一）自律性提高1正常自律機制改變 正常自律機制改變是指參與正常舒張期自動除極化的起搏電流動力學和電流大小的改變而引起的自律性變化。竇房結起搏電流為鈣內流，鈣內流增加導致自律性升高，形成竇性心動過

22、速。阻斷起搏電流（If）或鈣電流（ICa）均可使4期的去極化速率下降。受體阻滯劑，迷走神經興奮均可降低竇房結的自律性。反之，兒茶酚胺釋放、激動受體和心肌缺血等均可使4相斜率提高而增加自律性。2異常自律機制形成 非自律性心肌細胞在某些條件下出現(xiàn)異常自律性稱為異常自律機制形成。如工作肌細胞在缺血、缺氧條件下也會出現(xiàn)自律性。異常自律機制的發(fā)生可能是由于損傷造成細胞膜通透性增高和靜息膜電位絕對值降低。這種異常自律性向周圍組織擴布就會產生心律失常。（二）觸發(fā)活動觸發(fā)活動（triggered activity）指沖動的形成是由于緊接著一個動作電位后的第二次閾值除極化即后除極所造成。觸發(fā)活動引起新的AP發(fā)放

23、，形成異位節(jié)律，是一種常見的形成心律失常的機制。后除極可分為：1早后除極（early afterdepolarization, EAD）是一種發(fā)生在完全復極之前的后除極，通常發(fā)生于2、3相復極中。誘發(fā)早后除極的因素有藥物、低血鉀等。早后除極所觸發(fā)的心律失常以尖端扭轉型（torades de pointes）心動過速常見。2遲后除極（delayed faterdepolarization, DAD）是細胞內鈣超載情況下，發(fā)生在動作電位完全或接近完全復極時的一種短暫的振蕩性除極。DAD大都由于心肌細胞內Ca2+濃度增加及由Na+- Ca2+交換而導致Na+內流所致。細胞內鈣超載時，激活鈉鈣交換電流

24、，泵出1個Ca2+，泵入3個Na+，相當于Na+內流，引起膜除極，當達到鈉通道激活電位時，引起動作電位。誘發(fā)遲后除極的因素有強心苷中毒、細胞外高鈣及低鉀等。（三）折返折返（reentry）是指一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回而再次興奮原已興奮過的心肌，是引發(fā)快速型心律失常的重要機制之一。心臟的環(huán)行通道有解剖性環(huán)行通道和功能性環(huán)行通路，故折返就存在上述兩類。1解剖性環(huán)行通道 在心臟存在構成折返環(huán)行通路的形態(tài)學基礎有3種： 在竇房結附近的心房肌，圍繞腔靜脈而構成環(huán)行的心房肌?？尚纬尚姆款潉樱ˋf）及心房撲動（AF）；在房室結附近，若有異常側支返回心房，在心房、房室結和心室間形成折返，如預激

25、綜合征（wolff-Parkinson-Write Syndrome, WPW syndrome）；心室壁普肯耶纖維末梢，由心內膜穿入再伸向心外膜心肌，發(fā)出二側支形成三角形，若其中一支發(fā)生傳導阻滯，可形成三角形結構的環(huán)形折返。解剖性折返的發(fā)生有三個決定因素：存在解剖學環(huán)路；環(huán)路中各部位不應期不一致；環(huán)路中有傳導性減慢的部位。2功能性環(huán)行通路 在沖動向前擴布途中，若遇到心肌缺血損害而使傳導被阻斷，從而改變沖動由另一通道較緩慢的速度擴布，其后再回到原來的位點。功能性折返在無明顯解剖環(huán)路時即可發(fā)生。二、心律失常發(fā)生的離子通道靶點學說心肌細胞膜上存在多種離子通道，如INa，ICa，Ikr，Iks，Ik

26、ur，Ik1，Ito，IkATP等，這些通道表達和功能的彼此平衡是心臟正常功能的基礎。當某種通道的功能或表達異常時，通道間平衡被打破，將出現(xiàn)心律失常。如上述編碼INa，Ikr，Iks通道的基因發(fā)生突變，引起Na+內流增加或K+外流減少，使心肌復極減慢，產生Q-T間期延長綜合征。對INa抑制過強，將出現(xiàn)傳導阻滯，易誘發(fā)折返激動而致心律失常。Ikur鉀電流主要存在于心房，Ikur的增強與房性心律失常（如房顫）發(fā)生密切相關。房撲及某些快速型室性心律失常發(fā)生時，APD的縮短是L-型鈣電流在起主導作用。最佳靶點學說（The theory of the best targets）認為：INa，ICa，Ik

27、r，Iks，Ikur，Ito，Ik1等與心律失常發(fā)生、發(fā)展及消除關系密切，是抗心律失常藥物作用的最佳靶點。一個理想的抗心律失常藥物應對上述靶點有作用，至少是二種以上。三、心律失常發(fā)生的分子機制有關心律失常的許多理論都是基于對心臟電生理的認識。心肌細胞離子通道的結構和功能的改變所引起離子流的變化則是心律失常發(fā)生機制中研究的焦點。心律失常的發(fā)病機制常常與心肌細胞復極化異常有關。任何離子通道蛋白的變化均有可能導致離子流異常而產生畸形的動作電位，最后體現(xiàn)在心電圖上而顯示出心律失常特征。QT間期延長綜合征（long QT syndrome, LQTS）是目前第一個被肯定的由基因缺陷引起復極化異常的心肌細

28、胞離子通道疾病，也是第一個從分子水平揭示了心律失常發(fā)生機制的疾病。LQTS是以心電圖QT間期延長和發(fā)生惡性心律失常性暈厥及猝死為特征的一組癥候群。如由QT間期延長而產生的尖端扭轉型室性心動過速（torsade de pointes）。迄今為止，至少明確有八個基因的突變可引起心肌細胞離子通道的功能異常而導致心律失常，包括鉀通道基因KCNQ1（KvLQT1）、KCNE1（minK）、HERG、KCNE2（MiRP1）和KCNJ2；鈉通道基因SCN5A；鈣通道基因RYR2和錨蛋白B基因AnkyrinB。心律失常類型涉及到長LQTS、Brugada綜合征、特發(fā)性室顫、兒茶酚胺性室顫、新生兒猝死、房室傳

29、導阻滯及房顫等。（一）遺傳性LQTS1LQT11996年Wang等用原位克隆的方法證實了LQT1的致病基因為KvLQT1，后被命名為KCNQ1。正常情況下，位于第11號染色體上的KvLQT1基因與位于21號染色體上的minK基因編碼的蛋白質共同形成有功能的Iks通道，控制心肌復極化過程。KvLQT1突變時心肌細胞Iks電流減小，心室復極化減慢導致QT間期延長。KvLQT1突變的類型有錯義突變、無義突變、缺失/插入突變、移碼突變和剪接突變。這些突變引起氨基酸替換或蛋白質合成中某些氨基酸的終止?；蛲蛔兊闹虏C制目前認為是，正常和突變KvLQT1亞單位的組合可形成異常Iks通道，KvLQT1突變是

30、通過一種負顯性機制或功能喪失機制發(fā)揮作用的。負顯性是指KvLQT1突變型通過一種“毒性”作用干預正常野生型的功能使電流密度降低，而其他電流的動力學特征沒有大的改變。功能喪失是指只有突變型失去活性。無論上述哪種機制都導致Iks減小，心肌復極時間延長，發(fā)生心律失常的危險性增加。不同的基因突變類型導致Iks通道功能異常的程度不同。LQT1占LQTS基因型的42%。2LQT2Jiang等通過候選基因定位法確定了LQT2的致病基因是HERG基因。當位于7號染色體編碼Ikr亞基的HERG基因突變，導致畸變亞基的合成，畸變亞基不能與正常亞基組裝成有功能的Ikr通道，導致Ikr電流減小或消失，從而使心肌細胞復

31、極化過程減慢，QT間期延長。HERG突變的類型有錯義突變、無義突變、缺失/插入突變、移碼突變和剪接突變。多為錯義突變，其變異的范圍極廣，幾乎跨越整個亞基長度（包括N-末端和C-末端區(qū)域）。HERG變異可導致Ikr電流的減少，目前其機制大致可歸結為以下幾點：一是HERG基因內缺失突變產生的異常亞基不能與正常亞基共同裝配形成Ikr通道，從而導致功能性（野生型）Ikr通道數(shù)量減少，復極化Ikr流的減弱；二是HERG錯義突變產生的亞基與正常亞基共同裝配成Ikr通道時，單個突變亞基就能表現(xiàn)出喪失功能的變異通道表型（即顯性負作用機制），結果造成通道功能喪失，從而復極化Ikr流大為減少；三是由于基因突變，通

32、道蛋白表達的數(shù)量和質量出現(xiàn)問題，蛋白轉運定位障礙，合成的蛋白質滯留在內質網(wǎng)內，表現(xiàn)為表達數(shù)量不足，細胞膜通道減少，電流密度降低。LQT2占LQTS基因型的45%。3LQT3Jiang和Wang等用侯選基因定位法確定了LQT3致病基因是SCN5A，位于3p21-24，是編碼鈉通道的基因。正常情況下，在心肌細胞動作電位除極時SCN5A編碼的鈉通道激活，形成動作電位的除極相，然后于復極時失活，通道關閉而突變的SCN5A編碼的通道沒有失活狀態(tài)，或從失活狀態(tài)恢復到靜息狀態(tài)的速度加快，在動作電位的復極相反復開放鈉離子持續(xù)內流，這個持續(xù)內向鈉電流擾亂了平臺期的內外離子流間的平衡使復極化過程延長，導致QT間期

33、延長。SCN5A既是LQT3的致病基因，又與Brugada綜合征、特發(fā)性室顫（IVF）、以及傳導阻滯及新生兒猝死綜合征（SIDS）有關。SCN5A突變類型有錯義突變和缺失突變。SCN5A編碼2016個氨基酸，約260KD的細胞膜蛋白，該蛋白有4個同源區(qū)（D-D），每一區(qū)都有6個跨膜片段（S1-S6）。SCN5A在人心肌細胞高度表達，在骨骼肌、肝臟和子宮中不表達，最近發(fā)現(xiàn)在腦中也有表達。目前為止，LQT3占LQTS基因型的8%。4LQT4LQT4的突變基因于1995年僅在法國一個65個家庭成員的家系中發(fā)現(xiàn)，位于4q25+27?；虮硇蜑槌掷m(xù)性長QT伴竇性心動過緩、心房顫動和T波異常。其致病基因終

34、于揭曉，為錨蛋白Ankyrin B基因。錨蛋白Ankyrin B基因E1425G突變導致鈉泵、鈉/鈣交換，1,4,5三磷酸肌醇受體細胞內分布失調，定位破壞，表達降低。致使心肌細胞期前收縮，成為心律失常的又一新的觸發(fā)機制。5LQT5LQT5的致病基因是kCNE1（minK）基因。MinK基因首次由Takumi等從鼠腎臟 cDNA庫中克隆出來，定位在21q22.1-22.2。目前發(fā)現(xiàn)5個突變，全是錯義突變。Mink編碼一個含130個氨基酸，具有一個跨膜片段的短鏈蛋白。它與kvLQT1組合形成功能性鉀通道Iks。MinK基因的錯義突變改變了Iks激活曲線的電壓依賴性并加速通道的失活，進而使Iks電流

35、減小，引起心肌復極延長，增加了發(fā)生心律失常的危險。LQT5占LQTS的3%。6LQT6LQT6的致病基因是MiRP1（KCNE2）基因。MiRP1定位于21q22.1，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)MiRP1 3個突變，全是錯義突變。MiRP1是含123個氨基酸，只有一個跨膜片段的通道蛋白，與HERG組合形成完整的Ikr。MiRP1的3個突變使通道開放緩慢，關閉迅速，從而降低鉀電流。7LQT7現(xiàn)已確定LQT7的致病基因是KCNJ2基因。KCNJ2基因編碼Kir2.1內向整流鉀通道蛋白，介導Ik1電流，基因突變Ik1電流減小，導致動作電位終末期延長，成為另一種長QT綜合征的發(fā)生機制。8RYR2通道功能異常所致心律失常R

36、YR2基因是一種Ryanodine受體，與1,4,5三磷酯酰肌醇受體一樣，是鈣離子誘導的Ca釋放通道家族中的一員，調節(jié)細胞內鈣離子水平，維持細胞正常的生理功能。RYR2基因編碼約5000個氨基酸殘基，形成四聚體，位于肌細胞的肌漿網(wǎng)或非肌細胞的內質網(wǎng)上。在心肌細胞的肌漿網(wǎng)膜上，RYR2被心肌細胞2相內流的Ca2+所激活，促進肌漿網(wǎng)內的內貯鈣的大量釋放，引起心肌收縮。RYR2基因突變可引起家族性兒茶酚胺性多形性室性心動過速（CVT）及二型致心律失常性右室發(fā)育不良（ARVD2）。表2 LQTS亞型及突變基因遺傳方式亞型染色體位置基因影響蛋白質影響電流常染色體顯性LQT111P15.5KvLQT1(K

37、CNQ1)Iks亞單位Iks LQT2Tq 35-36HERGIkr亞單位Ikr LQT33P 21-24SCN5AINaINaLQT44q 25-27未知未知未知LQT521q 22.1-22.2mink(KCNE1)Iks亞單位IksLQT621q 22.1-22.2MiRP1(KCNE2)Ikr亞單位IkrLQT7未知-常染色體隱性JLN111P15.5KvLQT1(KCNQ1)Iks亞單位Iks JLN221q 22.1-22.2mink(KCNE1)Ikr亞單位IkrJLN3未知-（二）獲得性LQTS1心力衰竭目前認為心衰屬于Long-QT綜合征較常見的繼發(fā)病之一，衰竭心臟的心肌細胞

38、表現(xiàn)為動作電位延長，體內復極異常不穩(wěn)。在心衰，動作電位延長表現(xiàn)為兩種鉀電流Ito1和Ik1的選擇性下調，Ito1電流下降多發(fā)生在轉錄水平。鉀通道下調如在短期內產生適應，心動周期中除極延長，興奮收縮耦聯(lián)可緩解心輸出量的下降。然而，鉀通道下調如果不能長期適應，患者易發(fā)生后除極，導致復極不均一而產生室性心律失常。2藥物誘發(fā)長QT綜合征很多心血管藥物和非心血管藥物均可誘發(fā)長QT綜合征，特別是阻斷Ikr的藥物。如Ia類抗心律失常藥物奎尼丁，類抗心律失常藥物d-索他洛爾，抗精神病藥硫利達嗪，抗組胺藥特非那定及抗菌藥物紅霉素等，詳見表2所列。這些藥物都有阻斷快速激活外向整流鉀電流（Ikr），延長心肌復極時間

39、的作用。其誘發(fā)尖端扭轉型室速發(fā)生的原因系由于APD過度延長引發(fā)早后去極的觸發(fā)活動及復極不均一所致。藥物誘發(fā)長QT綜合征，目前機制尚不清楚，可能原因是由于鉀通道富足，表達量正常，但當單一通道發(fā)生突變，表達量減少，本身雖不引起臨床癥狀，服用某種藥物后則誘發(fā)心律失常。此外，離子通道基因的良性多態(tài)可能增加藥物結合力和通道阻滯，如HERG鉀通道孔道內孔的獨特結構使藥物容易進入而阻滯通道引起LQT2。LQTS發(fā)生與性別有關，往往女性發(fā)生率高于男性。獲得性LQTS還常發(fā)生于心肌缺血，心動過緩，代謝異常（如低血鉀、低血鎂及低血鈣等電解質紊亂）及低蛋白飲食等。第三節(jié) 藥源性心律失常藥源性心律失常分為因藥物明顯影

40、響心肌電生理過程而導致的心律失常及藥物過量中毒產生心臟抑制所引起的心律失常。前者稱為藥物的致心律失常作用（proarrhythmia），是指藥物在治療量或治療量以下誘發(fā)新的心律失常或加重原有的心律失常。后者為藥物的毒性作用。一、藥物致心律失常的類型及機制藥物所致心律失常多種多樣，可以是原有心律失常的加重，也可誘發(fā)新的心律失常。常見類型如下：（一）誘發(fā)新的心律失常1室上性快速心律失常 房性期前收縮及房性心動過速；非陣發(fā)性室上性心動過速。2室性快速心律失常 尖端扭轉型室速；持續(xù)性或非持續(xù)性室性心動過速；心室撲動或心室顫動。3過緩性心律失常 竇性心動過緩或竇性停搏；房室傳導阻滯。（二）原有心律失常的

41、加重1發(fā)作的持續(xù)時間、發(fā)生頻率及異位節(jié)律的比例增加。2發(fā)作的類型加重。（三）加重電生理試驗致心律失常1非持續(xù)性室速轉變?yōu)槌掷m(xù)性室速。2較小的期前刺激就可誘發(fā)心律失常。藥物致心律失常作用的機制與疾病等引起心律失常的機制基本相同，也是由沖動形成異常，沖動傳導異?；蚨呒娑兄?。沖動形成異常多見于藥物引起的早后去極（如奎尼?。┗蜻t后除極（如強心苷）的觸發(fā)活動。沖動傳導異常多見于藥物的傳導阻滯作用引起的復極化不均一所形成的折返激動（如氟卡尼等）。自主神經系統(tǒng)調節(jié)改變心室有效不應期導致QT間期改變。抑制竇房結和房室結的功能，多見于阻滯劑和胺碘酮。負性心肌收縮力作用而加重心力衰竭及相關的心律失常。心肌缺血及特異質反應如奎尼丁暈厥等均可產生致心律失常作用。二、具有致心律失常作用的藥物（一）心血管系統(tǒng)藥物1抗心律失常藥物幾乎所有的抗心律失常藥物都具有一定的致心律失常作用。c類藥恩卡尼、氟卡尼等易致持續(xù)性室性心動過速；a類藥奎尼丁和類藥索他洛爾、溴芐銨等易致尖端扭轉型室速；受體阻滯藥、鈣通道阻滯藥等易致室上性心律失常。（1）a類藥物 “奎尼丁暈厥”是由于奎尼丁誘發(fā)尖端扭轉型室速所致。其發(fā)生率約0.5%9%，大多數(shù)病人在用藥后的1周內發(fā)生，少數(shù)病人可在用藥一年后發(fā)生。普魯卡因胺的致心律失常發(fā)生率遠低于奎尼丁