不穩(wěn)定斑塊的識別和干預(yù)

1、不穩(wěn)定斑塊的識別和干預(yù)第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院全軍心血管病研究所黃嵐李佳蓿近年來研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化（atherosclerosis AS）斑塊破裂或糜爛并 發(fā)血栓形成是導(dǎo)致急性冠脈綜合征 （acute coronary syndrome ACS）的主要原因， 前者主要由AS斑塊不穩(wěn)定所致。因此，早期識別不穩(wěn)定斑塊并積極予以臨床干 預(yù)，對預(yù)防不良心血管事件具有重要意義。1 .不穩(wěn)定斑塊的定義不穩(wěn)定斑塊（unstable plaque,又稱 易損斑塊（vulnerable plaque） 高危 斑塊”、危險(xiǎn)斑塊”等，其定義為具有破裂傾向、易于形成血栓和 /或可能迅速進(jìn) 展為罪犯病變的斑塊。典型

2、的不穩(wěn)定斑塊由大脂質(zhì)池、 薄纖維帽、大量巨噬細(xì)胞 和T淋巴細(xì)胞以及少許平滑肌細(xì)胞或膠原等成分組成（圖1）。常見病理學(xué)類型如下：（1）有破裂傾向的易損斑塊：表現(xiàn)為脂質(zhì)核心增大及纖維帽變薄，內(nèi)有巨 噬細(xì)胞侵潤；（2）已破裂或正在修復(fù)中的易損斑塊：表現(xiàn)為纖維帽破裂，血栓形 成和早期機(jī)化，以及管腔部分阻塞；（3）有糜爛傾向的易損斑塊：表現(xiàn)為內(nèi)皮功 能嚴(yán)重不良，斑塊內(nèi)平滑肌細(xì)胞及其中的蛋白聚糖增多，以及斑塊表面發(fā)生血小板聚集；（4）糜爛的易損斑塊：除具有（3）型特征外，另表現(xiàn)為非完全阻塞性 斑塊表面有纖維蛋白性血栓；（5）斑塊內(nèi)出血的易損斑塊：表現(xiàn)為繼發(fā)于血管再 生或血管滋養(yǎng)管破裂的斑塊內(nèi)出血；（6）伴

3、有鈣化結(jié)節(jié)的易損斑塊：表現(xiàn)為斑塊 內(nèi)的鈣化結(jié)節(jié)突入管腔；（7）嚴(yán)重狹窄的易損斑塊：表現(xiàn)為慢性狹窄伴斑塊嚴(yán)重 鈣化、陳舊性血栓形成和偏心性狹窄。圖1.不穩(wěn)定斑塊 （A）低倍鏡觀察見一偏心性冠脈AS斑塊：薄纖維帽附在 較大的脂質(zhì)核心上（X20）; （B）免疫組化染色顯示，纖維帽內(nèi)含有大量 CD-68 陽性的巨噬細(xì)胞（箭頭所指部位）（M00）; （C）富含細(xì)胞的纖維帽內(nèi)可見膽固 醇裂隙；（D）染色氏肌動蛋白陽性的VSMCs,纖維帽內(nèi)呈陰性（必00）。2 .不穩(wěn)定斑塊的病理生理機(jī)制不穩(wěn)定斑塊的形成與發(fā)生，是體內(nèi)外因素共同作用的結(jié)果。內(nèi)在因素如炎癥 反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)減少、氧化脂質(zhì)增加、細(xì)胞凋亡、新生血管

4、增多、血管重構(gòu)等； 外部因素主要指斑塊所受外力如周向應(yīng)力、 血液剪切力等，對斑塊破裂有一定的 影響，情緒激動、劇烈活動、寒冷等刺激因素也易促使斑塊破裂。1 .炎癥反應(yīng)與不穩(wěn)定斑塊炎癥反應(yīng)貫穿于AS斑塊的整個(gè)發(fā)展、發(fā)展過程。斑塊中的巨噬細(xì)胞來自遷 入內(nèi)膜的單核細(xì)胞，通過不斷吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，最終脹裂釋放出脂質(zhì)促進(jìn)脂核的形成和發(fā)展。巨噬細(xì)胞還可以分泌月中瘤壞死因子(tumor necrosis factor-% TNF-a)、白介素-1 (interleukin-1 , IL-1 )、IL-4等炎癥因子放大炎癥反應(yīng)。另外, 其他部位的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞受巨噬細(xì)胞釋放的趨化因子吸引而

5、 聚集到脂核附近，這些細(xì)胞可以分泌更多的炎癥因子。隨著炎癥反應(yīng)的級聯(lián)放大， 斑塊逐漸喪失其穩(wěn)定性，易于破裂。研究發(fā)現(xiàn)，UA患者血中趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (monocyte chemoattractant protein-1 MCP-1)和炎癥標(biāo)志物 C反應(yīng)蛋 白(C reactive protein, CRP)、可溶性細(xì)胞黏附分子( soluble cell adhesion molecules, sCAMs)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases MMPs)、 核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor, NF)、IL、可溶性 CD40/CD40L (so

6、luble CD40/CD40L, sCD40/sCD40L)等顯著升高。其中，炎細(xì)胞過度分泌的MMPs通過細(xì)胞外基質(zhì)成分，削弱纖維帽的厚度，增加斑塊的不穩(wěn)定性。2 .氧化脂質(zhì)與不穩(wěn)定斑塊氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein , ox-LDL )是低密度 脂蛋白(low density lipoprotein , LDL)經(jīng)超氧陰離子、金屬離子或其他致氧化 因子作用形成，在不穩(wěn)定斑塊的形成和發(fā)展中起重要作用。ox-LDL參與了脂質(zhì)核的擴(kuò)大；促進(jìn)AS過程中炎癥因子的釋放，與炎癥因子 CRP、IL-6、TNF-a的表 達(dá)水平顯著相關(guān)，加重斑塊內(nèi)炎癥反

7、應(yīng)；還可抑制巨噬細(xì)胞分泌組織型金屬蛋白 酶抑制劑-1 (tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP-1 ),誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells VSMCs)凋亡，影響斑塊的穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)， 外周血中ox-LDL水平在斑塊破裂前已開始升高，破裂后則顯著升高，這與斑塊 破裂后脂質(zhì)核成分大量入血進(jìn)而激發(fā)氧化應(yīng)激有關(guān)。3 .細(xì)胞凋亡與不穩(wěn)定斑塊研究發(fā)現(xiàn)，AS斑塊中促凋亡基因bax、Fasffip53等的表達(dá)產(chǎn)物增加。張運(yùn)等 發(fā)現(xiàn)，破裂斑塊中細(xì)胞凋亡數(shù)顯著增加，且侵入斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞數(shù)量與 VSMCs 凋亡水平呈正相

8、關(guān),VSMCs的數(shù)量減少和功能減弱均導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)成分合成 與分泌減少，纖維帽的膠原修復(fù)障礙，導(dǎo)致纖維帽變薄。4 .血管重構(gòu)與不穩(wěn)定斑塊在不穩(wěn)定斑塊的病理生理發(fā)生機(jī)制中，血管正性重構(gòu)( positive remodeling) 是新近發(fā)現(xiàn)的重要因素之一。正性重構(gòu)指隨著斑塊負(fù)荷的增加，管腔發(fā)生代償性擴(kuò)張；負(fù)性重構(gòu)(negative remodeling)指隨斑塊負(fù)荷增加，管壁收縮、管腔狹 窄而非內(nèi)膜性增生。病理學(xué)及血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound, IVUS)研究 發(fā)現(xiàn)，正性重構(gòu)斑塊具有脂質(zhì)核心含量大及巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)多等不穩(wěn)定斑塊的特 征，且斑塊破裂部位多發(fā)生在血管的正

9、性重構(gòu)部位，提示正性重構(gòu)與斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)。5 .斑塊所受外力與不穩(wěn)定斑塊斑塊的破裂與否除了取決于斑塊的形態(tài)和功能外，斑塊所受的外力也是斑塊 易損的重要因素。斑塊所受的外力主要包括：周向應(yīng)力、血流的剪切力、動脈局 部痙攣對斑塊的擠壓力以及湍流所產(chǎn)生的壓力等。所受外力增加，斑塊不穩(wěn)定性增強(qiáng)，破裂幾率增大。三.不穩(wěn)定斑塊的檢測方法導(dǎo)致急性心血管事件的因素很多，并非都與易損斑塊相關(guān)，僅由不穩(wěn)定斑塊 并不能完全準(zhǔn)確預(yù)測急性心血管事件，還需考慮其他因素，如斑塊破裂的部位、 大小和量、冠脈痙攣、血液高凝狀態(tài)(易損血液)、側(cè)枝循環(huán)、心肌損傷程度(易 損心肌)等，目前認(rèn)為，應(yīng)根據(jù) 三個(gè)易損”-易損斑塊、

10、易損血液、易損心肌預(yù) 測易損患者，及早干預(yù)心血管事件的發(fā)生。易損患者的定義：1年內(nèi)發(fā)生ACS或心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)5%勺患者。由于易損斑塊是易損患者的根本，所以識別易損患者應(yīng)首先識別易損斑塊。不穩(wěn)定斑塊的檢測方法主要包括影像學(xué)檢查和血清學(xué) 標(biāo)志檢測兩個(gè)方面。(一)影像學(xué)檢測不穩(wěn)定斑塊的常用影像學(xué)檢查包括無創(chuàng)技術(shù)和有創(chuàng)技術(shù)兩個(gè)方面。無創(chuàng)技術(shù)主要為多層螺旋CT (multi-slice computed tomography, MSCT)、磁共振成像技術(shù) (magnetic resonance imaging MRI) 等，有倉技術(shù)包括冠狀動脈造影 ( coronary angiography, CA

11、G)、IVUS、光學(xué)相干斷層顯像( optical coherence tomography OCT)、血管鏡(coronary angioscopy)、冠狀動脈內(nèi)溫度成像、拉蔓光譜學(xué)檢查 (raman spectroscopy RS)等。1 .冠狀動脈造影CAG是目前臨床評價(jià)冠脈AS斑塊性質(zhì)的常用影像學(xué)方法之一。注入造影劑后，可以從不同角度觀察血管直徑大小和斑塊的基本形態(tài)。 不穩(wěn)定斑塊多為偏心性狹窄，表面不規(guī)則，有充盈缺損和龕影。然而，CAG顯示的影像學(xué)改變只是病變的輪廓，不能直接提供血管壁內(nèi)結(jié)構(gòu)信息，如斑塊的結(jié)構(gòu)組成、脂核大小和 纖維帽厚薄等，而且多數(shù)破裂斑塊在破裂前并未造成管腔顯著狹窄。

12、因此，CAG通常結(jié)合其他檢測手段來評估斑塊的性質(zhì)。2 .血管內(nèi)超聲IVUS可以顯示冠脈管腔的大小和形態(tài)、管壁的解剖結(jié)構(gòu)以及鑒定斑塊性質(zhì) （圖1）。該技術(shù)主要從以下三個(gè)方面評估斑塊性質(zhì)：（1）斑塊特征：不穩(wěn)定斑塊 一般表現(xiàn)為低回聲的軟斑塊，大的低回聲暗區(qū)（脂核）伴薄薄的高反射亮區(qū)（纖 維帽）；而穩(wěn)定斑塊則表現(xiàn)為高回聲的硬斑塊， 反射性汐卜膜組織的亮區(qū)，伴或不 伴聲影。據(jù)此，有人提出冠脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的定量判斷標(biāo)準(zhǔn)為：脂核大 小1mm2;脂核與斑塊比率20%;纖維帽厚度0.7mm。另外，不穩(wěn)定斑塊 多為偏心性。（2）斑塊的鈣化程度：IVUS在檢測和反映斑塊的鈣化程度方面具 有高度的敏感性和特異性。斑

13、塊內(nèi)鈣化的分布有助于判斷斑塊的穩(wěn)定性，內(nèi)部鈣化重而表面鈣化輕的斑塊易于破裂。（3）冠脈的重構(gòu)類型：冠脈重構(gòu)不僅表現(xiàn)為 管腔代償性增大（正性重構(gòu)），也可表現(xiàn)為管腔無變化或收縮（負(fù)性重構(gòu)）。正性 重構(gòu)多發(fā)生在有不穩(wěn)定斑塊的血管節(jié)段，偏心指數(shù)和重構(gòu)指數(shù)的增大與斑塊的不 穩(wěn)定性高度相關(guān)?？偟膩碚f，IVUS彌補(bǔ)了 CAG不足，既能反映血管內(nèi)腔的變化， 也能顯示含斑塊在內(nèi)的血管橫斷面結(jié)構(gòu)（ 圖2）。研究證實(shí)，IVUS在鑒定斑塊性 質(zhì)方面與病理學(xué)結(jié)果具有良好的相關(guān)性，敏感性和特異性分別為81.4%?口 75.0%,在不穩(wěn)定斑塊的早期識別中具有獨(dú)特的優(yōu)勢。傳統(tǒng)的IVUSXtAS斑塊的診斷只是定性診斷，不能對斑

14、塊成分進(jìn)行實(shí)時(shí)定量 評價(jià)。血管內(nèi)超聲射頻數(shù)據(jù)分析（IVUS radiofrequency data analysis）是在傳統(tǒng) IVUS基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)技術(shù)，可對冠脈斑塊進(jìn)行實(shí)時(shí)定量分析。傳統(tǒng)IVUS只能將斑塊定性為軟斑塊，而射頻數(shù)據(jù)分析則能更準(zhǔn)確地定量評價(jià)不穩(wěn)定斑塊的 脂質(zhì)核心及血栓。血管內(nèi)超聲彈性圖（IVUS elastography）是通過檢測冠脈內(nèi)斑 塊的機(jī)械學(xué)特性來評估斑塊性質(zhì)的一種IVUS技術(shù)。它將血管內(nèi)超聲圖像和射頻 測量結(jié)果結(jié)合起來，分析并測定緊張度增加而傾向破裂的區(qū)域。 該方法下，利用 IVUS導(dǎo)管收集不同壓力作用下冠脈血管壁和斑塊的射頻回波信號，經(jīng)局部置換 并建立反映組

15、織受牽拉情況的橫斷面彈性圖， 進(jìn)而區(qū)分斑塊的不同成分。彈性圖 中，不穩(wěn)定斑塊的表面為高應(yīng)力區(qū)，與其相鄰的兩側(cè)為低應(yīng)力區(qū)，應(yīng)用這種方法 檢出不穩(wěn)定斑塊的敏感性和特異性分別為 88%和89%,較傳統(tǒng)IVUS更接近病理結(jié) 果。隨著三維彈性圖的發(fā)展，使識別冠狀動脈全長的薄弱點(diǎn)成為可能， 這將為評 價(jià)冠狀動脈系統(tǒng)病變提供更詳盡的信息。圖1.不穩(wěn)定斑塊的IVUS檢測圖像 黃色曲線內(nèi)為超聲所見的低回聲區(qū)域, 紅色箭頭所指部位為脂質(zhì)核心。圖2.比較冠脈不穩(wěn)定斑塊的CAG顯像和IVUS檢測圖像 （左）右冠脈血管 造影術(shù)顯示管腔內(nèi)多處狹窄。（右）（A）遠(yuǎn)端部位見輕微的同心性損傷。（B）近 端部位超聲透聲區(qū)可見顯著

16、偏心性損傷，并可見斑塊的大部分面積（箭頭所指）。 （C）動脈更近端也存在偏心性損傷，超聲顯示密度較高。3 .光學(xué)相干斷層顯像OCT通過利用波長近似于紅外線的光波，對冠狀動脈壁的組織結(jié)構(gòu)以高分辨 率進(jìn)行成像（圖3）。OCT系統(tǒng)測量精度高，平均軸向、橫向分辨率分別達(dá)到 10、 20小。體外實(shí)馬表明，OCT不僅可以提供管壁結(jié)構(gòu)和管腔形態(tài)的信息，包括管 腔直徑、斑塊、血栓、夾層、組織片和支架地理形態(tài)等，還可以精確顯示AS斑塊的微結(jié)構(gòu)特性。OCT檢測下，纖維性斑塊的影像信號豐富均一； 纖維鈣化斑塊 邊界清楚，信號較弱；富含脂質(zhì)的斑塊信號弱，邊界模糊。OCT識別上述三種不同斑塊的敏感性和特異性均很高。臨床

17、應(yīng)用中，OCT在識別不穩(wěn)定斑塊方面明顯 優(yōu)于傳統(tǒng)IVUS （圖4）,前者因分辨率和采集率高，可以觀察到IVUS檢測不到的 增厚的內(nèi)膜、彈力板、平滑肌細(xì)胞增生和脂質(zhì)核，并能測量斑塊纖維帽的厚度等。 斑塊破裂時(shí)，OCT對斷裂的高信號薄纖維帽顯示清晰（ 圖5）。由此可見，OCT 系統(tǒng)在鑒定不穩(wěn)定斑塊方面具有很大的應(yīng)用前景，但因其穿透距離有限，深層組織的成像清晰度存在一定問題。tntimamediaadventitia圖3.正常人冠狀動脈的OCT顯像 圖A示正常冠脈的血管橫截面，OCT具有 高分辨率，可以清晰地識別血管內(nèi)膜、中膜、外膜(圖 B為圖A的白框區(qū)域放大 圖像)。圖4.不穩(wěn)定斑塊OCT (A)

18、和IVUS (B)成像對比OCT顯像分辨率很高,IVUS成像著重在圖像深度。圖中箭頭所指部位即薄的纖維帽，附在脂質(zhì)核心 (LC)上。GW為導(dǎo)絲偽影。圖5.斑塊破裂的OCT圖像 可見血管偏心性狹窄，紅色箭頭示高信號薄纖 維帽破裂處。4 .冠狀動脈血管鏡冠狀動脈內(nèi)血管鏡檢查將一個(gè)內(nèi)鏡導(dǎo)入冠脈系統(tǒng)，直接觀察斑塊表面、血管 腔面的顏色，是否存在血栓、糜爛、撕裂、潰瘍、裂隙等肉眼可見的特點(diǎn)，該方 法在顯示斑塊表面特征方面具有高度的敏感性。白色病變提示斑塊含脂質(zhì)少，硬或有高彈力；黃色病變提示斑塊內(nèi)富含脂質(zhì)，斑塊不穩(wěn)定；光亮的黃色斑塊則提 示斑塊脂核大和纖維帽薄，斑塊處于破裂高危。研究證實(shí)，血管鏡檢查發(fā)現(xiàn)有

19、黃 色斑塊的患者其發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。 血管鏡檢查中，不穩(wěn)定斑塊常見以 下特點(diǎn)：黃色斑塊顏色鮮艷、閃光；表面隆出且不規(guī)則；表面黏附點(diǎn)狀或小片狀 白色的血栓而表現(xiàn)粗糙或呈棉花樣外觀(cotton-like)；因管壁內(nèi)出血，可見紅色 污點(diǎn)。但血管鏡檢查需阻斷血流，無論是用球囊堵塞血管近端還是鏡頭前端連續(xù) 沖生理鹽水，均易引起斑塊破裂、血栓形成及心律失常等并發(fā)癥；且利用血管鏡 僅能觀測到斑塊表面，無法評估脂質(zhì)含量及纖維帽厚度，具檢測不穩(wěn)定斑塊的特 異性、敏感性及準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究明確。5 .磁共振成像MRI根據(jù)不同序列圖像中信號的強(qiáng)弱， 能夠識別斑塊纖維帽、脂核和鈣化成分并進(jìn)行定量分析。9T

20、以上高分辨率磁共振的出現(xiàn)，提高了對纖維帽厚度的識 別精度。三維TOF結(jié)合T1加權(quán)圖像可以分辨脂質(zhì)核心的壞死和斑塊內(nèi)出血，特異性和敏感性均在90%以上。近年來開展的血管內(nèi)MRI技術(shù)，在檢測內(nèi)膜厚度、斑 塊大小方面與組織病理學(xué)結(jié)果的一致性高達(dá)80%。超小超順磁性氧化鐵 （ultra-small superparamagnetic iron oxide, USPIO）是一種新型的磁性 MRI對比 劑，可以示蹤巨噬細(xì)胞，特異性顯示巨噬細(xì)胞浸潤的炎性反應(yīng)。 使用該對比劑有 助于判斷斑塊炎性的浸潤程度以及量化斑塊的穩(wěn)定性。6 .計(jì)算機(jī)斷層顯像技術(shù)MSCT對不穩(wěn)定斑塊的診斷是建立在測量斑塊密度（Hu為單位）

21、的基礎(chǔ)上， 然后根據(jù)斑塊的密度大致判斷斑塊類型，可以較準(zhǔn)確地鑒別富含脂肪的斑塊與富 含纖維的斑塊，對斑塊穩(wěn)定性的評價(jià)有一定的幫助。 利用MSCT,可以區(qū)分軟斑、 中間斑和鈣化斑，主要表現(xiàn)在檢出這三種斑塊密度的差異：軟斑的 MSCT密度為 （14及6） HU;中間斑為（91及1） HU;鈣化斑為（419194） HU。研究證實(shí)， MSCT對以上三種斑塊的檢出結(jié)果與IVUS相關(guān)性良好，是一種重要的非創(chuàng)性檢測 手段。MSCT仿真血管鏡則可以通過獲得的動態(tài)三維解剖圖像簡潔、逼真地顯示 管壁內(nèi)的硬化斑塊和管腔狹窄。另外，MSCT結(jié)合CT血管造影術(shù)（CT angiography, CTA）檢測斑塊鈣化的準(zhǔn)

22、確率很高。電子束CT （electron beam computed tomography EBCT）每楨圖像的掃描時(shí) 間約為100ms,顯著降低呼吸、心跳對心臟冠狀動脈掃描的影響。不穩(wěn)定斑塊的 纖維帽內(nèi)及附近區(qū)域存在鈣化結(jié)節(jié)，后者可能導(dǎo)致斑塊破裂。EBCT是動脈鈣化無創(chuàng)檢測的 金標(biāo)準(zhǔn)”，由此可以通過鈣化評分對動脈鈣化進(jìn)行定量分析。目前認(rèn)為，鈣化評分獨(dú)立于其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與急性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。但 EBCT檢測斑塊內(nèi)其他成分的敏感性和特異性較差，且高危易損斑塊往往沒有鈣 化，鈣化的斑塊也并非一定是易損斑塊，因此 EBCT在鑒定不穩(wěn)定斑塊上尚無明 顯優(yōu)勢。7 .拉曼光譜學(xué)檢查當(dāng)入射光（波

23、長750850nm）激發(fā)組織分子，光線會以不同波長散射，這 種波長的改變稱為拉曼效應(yīng)。拉曼光譜學(xué)檢查（raman spectroscopy RS）受拉 曼效應(yīng)”的啟發(fā)，通過獲得被檢測組織的拉曼分光譜，定量分析斑塊的化學(xué)組成成分，從而鑒定斑塊的性質(zhì)。拉曼分光鏡在動脈組織中的穿透深度是1.01.5mm, 可以檢測出斑塊全層的化學(xué)成分，并對斑塊內(nèi)的膽固醇、甘油三脂、磷脂、鈣鹽 等進(jìn)行定量分析，以識別不穩(wěn)定斑塊。將拉曼分光術(shù)與IVUS、OCT結(jié)合使用，可以同時(shí)提供斑塊化學(xué)構(gòu)成及組織結(jié)構(gòu)信息，具有良好的臨床應(yīng)用前景。8 .血管內(nèi)溫度成像法、pH值檢測和乳酸生成量的檢測斑塊不穩(wěn)定性與炎癥密切相關(guān)。炎細(xì)胞代

24、謝活躍，葡萄糖的吸收和氧耗均會 增加，導(dǎo)致斑塊局部溫度的增高，乳酸聚積，pH值下降。通過測量斑塊的溫度，能有效地反映斑塊的穩(wěn)定程度。Stefanadi外研究表明,與正常的血管壁相比， 存在AS斑塊的冠脈節(jié)段溫度升高，從穩(wěn)定型心絞痛(stable angina SA)患者、 不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina UA)患者到急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)患者，正常動脈和斑塊區(qū)溫度差別逐漸增加，平均溫差分別達(dá) (0.1153 0.1134) C、(0.1787:0.1360) C 和( 1.1593=0.1704) C。冠脈溫度顯 像的主

25、要不足是：檢測時(shí)導(dǎo)管需與管壁密切接觸，可能引起血管內(nèi)皮損傷；不同 冠脈血流狀況及高速血流造成的 冷效應(yīng)”，也可能影響數(shù)據(jù)分析。斑塊內(nèi)pH值反映了炎細(xì)胞的代謝程度和酸性代謝產(chǎn)物的蓄積量。不穩(wěn)定斑塊是一個(gè)酸性環(huán)境，冠脈管壁中富含脂質(zhì)區(qū)域的pH值不僅低于鈣化區(qū)域，而且顯著低于不受AS影響的臍動脈管壁。Khan等研究證實(shí)，斑塊內(nèi)pH值及乳酸生成 量在不穩(wěn)定斑塊和穩(wěn)定性斑塊之間存在顯著差異。綜上，不同影像學(xué)檢查方法識別冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊的側(cè)重點(diǎn)不同(表1)。其中，OCT在識別斑塊性質(zhì)上較其他方法具有顯著優(yōu)勢，不僅分辨率最高，而且能準(zhǔn)確顯示纖維帽、脂質(zhì)核、鈣化，但識別炎癥斑塊和血栓的敏感性略欠敏感。 不同

26、的影像學(xué)方法各有利弊，相互之間可以互補(bǔ)，結(jié)合不同技術(shù)，提高不穩(wěn)定斑 塊的檢出率，對臨床預(yù)防ACS具有重要指導(dǎo)意義。表1比較常見影像學(xué)方法在識別不穩(wěn)定斑塊成分中的性能檢測方法分辨率穿透性纖維帽脂質(zhì)核炎癥鈣化血栓血管內(nèi)超聲100m強(qiáng)+-+血管鏡弱+-+光學(xué)相干體層顯像10 pm弱+血管內(nèi)溫度成像500 pm弱-+-光譜學(xué)法檢查/、存在弱+-血管內(nèi)磁共振160m強(qiáng)+注：+:敏感性 90%; +:敏感性80% 90%; +:敏感性50%80%;-:敏 感性3.0mg/L和血清淀粉樣蛋白 A (serum amyloid A, SAA)濃度升高，提示預(yù)后不良。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，冠心病患者 CRP血清水平

27、與斑塊不穩(wěn)定程度相關(guān)，可用來檢測具有破裂傾向的高危斑塊。 IVUS鑒定的破裂斑塊、血管內(nèi)溫度成像測得的斑塊內(nèi)溫度升高均與CRP血清水平升高顯著相關(guān)。由于標(biāo)準(zhǔn)的CRP檢測敏感度不足，臨床上多采用高敏感的CRP 分析，即高敏 C 反應(yīng)蛋白(highly sensitive C reactive protein, hs-CRP)。目前， hs-CRPM認(rèn)為是與急性冠脈事件相關(guān)性最強(qiáng)的生物學(xué)標(biāo)志物，與其他心肌損傷 指標(biāo)如CK、TnI、TnT結(jié)合分析，可進(jìn)一步提高其在預(yù)測急性心血管事件中的臨 床價(jià)值。2 .細(xì)胞黏附分子細(xì)胞黏附分子(cell adhesion molecules, CAMs )屬于膜表面

28、糖蛋白類，在 炎癥因子作用下表達(dá)增加，參與調(diào)節(jié) AS炎癥過程，可作為檢測斑塊穩(wěn)定性的指 標(biāo)。sCAMs是CAMs mRNA脫落下來入血的循環(huán)形式，直接檢測血清sCAMs濃度可間接反映其在組織中的表達(dá)水平，進(jìn)而判斷AS斑塊的穩(wěn)定性。sCAMs主要有可溶性細(xì)胞間黏附分子-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1, sICAM-1 )、 可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1 ( soluble vascular cell adhesion molecule-1 , sVCAM-1 )、sP-選擇素(soluble P-selectin)、sE-選擇素(solub

29、le E-selectin)等。 研究表明，以上sCAMs血清水平在在AMI和UA患者血清中顯著增高，其中， sICAM-1可作為預(yù)測急性心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外， P-選擇素在不 穩(wěn)定斑塊病灶處表達(dá)顯著高于在穩(wěn)定性斑塊。3 .基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs主要由巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌，能特異性地與細(xì)胞外基質(zhì)相結(jié) 合，降解細(xì)胞外基質(zhì)?；|(zhì)降解、耗竭是斑塊不穩(wěn)定的重要原因之一。不穩(wěn)定斑 塊纖維帽邊緣含有大量聚集的巨噬細(xì)胞和MMPs活性酶成分。MMPs通過降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而降低斑塊的穩(wěn)定性、破壞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜的完整性，使纖維帽變 薄，最終導(dǎo)致AS斑塊破裂。利用IVUS做參照，冠脈不穩(wěn)定斑塊組

30、 MMP-1血清濃 度顯著高于穩(wěn)定斑塊組，且與纖維帽厚度呈負(fù)相關(guān)，與脂質(zhì)核大小呈正相關(guān)。4 .核轉(zhuǎn)錄因子-k BNF-kS!過調(diào)節(jié) IL-2、IL-6、IL-8、MCP-1、組織因子(tissue factor, TF)、 CAMs等基因的轉(zhuǎn)錄，在斑塊破裂的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，可作為斑塊破裂 的血清學(xué)標(biāo)志物之一。UA患者NF- k 舌性顯著高于SA患者，含量與CRP呈正相 關(guān)，表明NF- k的斑塊破裂的關(guān)系密切。5 .妊娠相關(guān)性蛋白-A妊娠相關(guān)性蛋白-A (pregnancy associated plasma protein-A, PAPP-A)由血 管壁中的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌入血

31、，是胰島素樣生長因子-1 (insulin-likegrowth factor, IGF-1)的激活劑。近期Bayes-Geni舟對ACS猝死患者進(jìn)行尸檢， 發(fā)現(xiàn)破裂或糜爛斑塊細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外基質(zhì)中含有大量的PAPP-A,而在穩(wěn)定斑塊中含量極少。同時(shí)檢測存活的ACS患者外周血PAPP-A濃度后發(fā)現(xiàn)，PAPP-A血清 水平顯著升高，升高程度與hs-CRPW一定的相關(guān)性，提示PAPP-A參與了 AS局部 的炎癥過程，促進(jìn)斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成。6 .白介素IL-6是誘導(dǎo)肝臟表達(dá)CRP的主要因子。外周血中IL-6與CRP水平呈正相關(guān), 也能反映預(yù)后。IL-8升高引起AS斑塊MMPs和TIMPs比值失衡，

32、導(dǎo)致斑塊易損。 IL-18則通過促進(jìn)干擾素-丫（interferon-% IFN-丫）表達(dá)（后者促進(jìn)斑塊進(jìn)展）， 從而影響斑塊穩(wěn)定性；且研究發(fā)現(xiàn)，IL-18 mRNA在人頸動脈易損斑塊中表達(dá)水 平較高。7 . ox-LDLACS患者血中ox-LDL水平顯著升高，有研究表明，其升高水平與 ACS的嚴(yán) 重程度呈正相關(guān)。不穩(wěn)定斑塊的脂質(zhì)中富含ox-LDL ,后者通過上調(diào)巨噬細(xì)胞MMP-9表達(dá)、下調(diào)TIMP-1表達(dá)，促進(jìn)AS斑塊基質(zhì)降解，纖維帽變薄，促進(jìn)斑塊 破裂。8 .其他AS斑塊中CD40和CD40L表達(dá)顯著增力口，主要集中于斑塊肩部和破裂區(qū)， CD40/CD40L受體和配體的相互作用可促進(jìn)斑塊內(nèi)

33、細(xì)胞產(chǎn)生IL、IFN- 丫和MMPs等活性物質(zhì)，削弱纖維帽，使斑塊易于破裂。脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2 （lipoprotein-associated phospholipase A, Lp-PLA?）在不穩(wěn)定斑塊甚至破裂斑塊 內(nèi)的巨噬細(xì)胞中表達(dá)強(qiáng)烈。血管緊張素H （ angiotensin n , Ang H ）通過加速巨 噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集和促進(jìn)炎癥介質(zhì)過表達(dá)，來參與不穩(wěn)定斑塊的形成和發(fā)展。另 外，同型半胱氨酸、纖維蛋白原、趨化因子等在預(yù)測ACS發(fā)生和預(yù)后中也發(fā)揮著重要作用。4 .不穩(wěn)定斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)2003年,Naghavi等提出了不穩(wěn)定斑塊的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）主要標(biāo)準(zhǔn)活動性炎癥（單核/巨

34、噬細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞浸潤）：血管內(nèi)溫度成像、MRI和OCT 等均有助于檢測斑塊內(nèi)炎細(xì)胞的浸潤程度，以及檢測炎癥標(biāo)志物（如hs-CRP、CAMs、IL-6等）血清水平；薄的纖維帽和大的脂質(zhì)核心：目前檢測纖維帽和 脂質(zhì)核的主要技術(shù)有OCT、傳統(tǒng)IVUS、IVUS彈性圖、MSCT及MRI等；內(nèi)皮 剝脫伴表面血小板聚集：檢測方法主要有血管鏡、OCT和MRI等；斑塊有裂隙或損傷：識別方法主要有OCT、血管鏡及MRI等；嚴(yán)重狹窄：CAG、MSCT、 EBCT和MRI可以明確。（2）次要標(biāo)準(zhǔn)：表面鈣化斑：無創(chuàng)檢測技術(shù)主要包括 MSCT和MRI ,血管內(nèi)診斷技術(shù)包括 OCT、傳統(tǒng)IVUS和IVUS彈性圖等；黃色

35、 且有光澤的斑塊；主要依靠血管鏡檢出；斑塊內(nèi)出血：借助拉曼光譜學(xué)檢查、MRI等進(jìn)行檢測；內(nèi)皮功能異常：冠脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲檢測冠脈血流量變化以及 檢測肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能等來鑒定內(nèi)皮功能；正性重構(gòu)：主要檢測技術(shù)有IVUS、MRI、MSCT等。聯(lián)合利用影像學(xué)技術(shù)和血清學(xué)標(biāo)志物，根據(jù)上述診斷 標(biāo)準(zhǔn)，對患者基本能夠做出評價(jià)。然而，上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)的敏感性、特異性 和準(zhǔn)確性仍有待前瞻性隨機(jī)對照研究證實(shí)。5 .不穩(wěn)定斑塊及易損患者的臨床干預(yù)措施(一)一般治療一般治療包括改變生活方式、減少情緒激動、避免重體力勞動以及防治已知 的冠心病危險(xiǎn)因素等。例如，調(diào)節(jié)飲食，避免油膩進(jìn)食；控制體重；戒煙；適當(dāng) 鍛煉；

36、調(diào)整日常生活與工作量；減輕精神負(fù)擔(dān)等，治療高血壓、糖尿病、肥胖等 相關(guān)疾病。(二)藥物治療1 .調(diào)脂類藥物 (1)他汀類藥物他汀類藥物為臨床最有效的一類降低血清膽固醇水平的藥物，也可顯著減少急性心血管事件的發(fā)生。他汀類藥物在穩(wěn)定 AS斑塊中主要具有以下效應(yīng)：逆 轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展：ASTEROID研究通過雙盲法分析瑞蘇伐他汀40mg/d治療24個(gè)月前后 IVUS測定的斑塊體積等指標(biāo)的變化后發(fā)現(xiàn)，冠脈 AS斑塊顯著消退，消退程度與 低密度脂蛋白-膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C )顯著降低相 關(guān)。此試驗(yàn)首次證實(shí)超高強(qiáng)度他汀類藥物治療可以逆轉(zhuǎn)AS

37、斑塊。ESTABLISH研究也發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀治療6個(gè)月后，CAG顯示斑塊體積顯著下降，且與LDL-C 下降相關(guān)。抗炎作用：臨床試驗(yàn)證實(shí)，他汀類可顯著抑制多種炎癥因子的表達(dá)， 如hs-CRP、MMPs等，從而抑制斑塊炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊。血管內(nèi)皮保護(hù)作用： 他汀類藥物還通過增加NO的產(chǎn)生改善血管內(nèi)皮功能。抑制斑塊內(nèi)新生血管： Koutouzis等研究發(fā)現(xiàn)，他汀治療可以減少頸動脈 AS斑塊的新生血管形成，起到 穩(wěn)定斑塊的作用。(2)其他調(diào)脂藥物貝特類調(diào)脂藥通過與核受體超家族中過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor PPARs

38、)中的PPAR-辟合發(fā)揮降脂作 用。除減少脂質(zhì)外，貝特類還可以抑制炎性因子表達(dá)進(jìn)而穩(wěn)定斑塊。另外，研究 發(fā)現(xiàn)煙酸和吉非羅齊治療可以升高患者高密度脂蛋白( high density lipoprotein, HDL)水平，降低心血管事件的發(fā)生。2 .血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑月艮用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制齊ij ( angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)可以顯著降低冠心病高?；颊咝难苁录陌l(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，AS斑塊組織中也存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system RAS),后者與斑塊 破裂相關(guān)。ACEI可以通過以下機(jī)

39、制穩(wěn)定斑塊、減少斑塊破裂的發(fā)生：(1)通過抑制血管緊張素H ( angiotensin n , AngH)生成降低血壓，減少血流剪切力；(2)減少Ang II誘發(fā)的內(nèi)皮損傷；降低 MMPs、NF-k痔炎癥因子水平；(4) 增加局部一氧化氮(nitrogen monoxide, NO)的生成；(5)增強(qiáng)纖溶活性，降低 斑塊破裂后的致血栓反應(yīng)。3 .伊受體阻滯劑多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，AMI患者長期服用B受體阻滯劑可顯著降低其再 發(fā)AMI和猝死的發(fā)生率。 浸體阻滯劑穩(wěn)定斑塊機(jī)制在于：(1)通過降低動脈血 壓和心肌收縮力減小斑塊表面的血液剪切力及管周應(yīng)力；(2)減慢心率，增強(qiáng)纖維帽對應(yīng)力的耐受性，減

40、小斑塊的僵硬度；(3)抗血栓溶解或促進(jìn)斑塊生長來穩(wěn) 定斑塊。4 .抗血栓治療主要的抗血栓藥物有肝素、阿司匹林、氯叱格雷以及GpH b/IHa受體拮抗劑。 普通肝素或低分子肝素可以減輕血液高凝狀態(tài)，減輕血管內(nèi)皮損傷，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能，有助于斑塊修復(fù)，同時(shí)具有調(diào)節(jié)血脂作用，這些均有助于穩(wěn)定斑塊。阿 司匹林是最常見抗栓藥物，廣泛運(yùn)用于冠心病的一級預(yù)防和二級預(yù)防。它通過抑 制血小板聚集、凝血酶活性和環(huán)氧合酶，發(fā)揮著抗血栓及減輕斑塊炎癥反應(yīng)的雙 重作用。氯叱格雷是一種ADP受體拮抗劑，具有抑制血小板聚集、脫顆粒、抑制 凝血因子和炎癥介質(zhì)的釋放等效應(yīng)。 大量循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，阿司匹林聯(lián)合氯叱 格雷能夠顯著

41、減少冠心病患者急性血栓-栓塞事件。Gp n b/m a受體抑制劑如阿西 單抗可以防止血小板纖維蛋白原粘連、 聚集；與巨噬細(xì)胞表面抗原-1 (macrophage surface antigen, Mac-1)受體有效結(jié)合，減少 VSMCs凋亡；減少AS斑塊上巨噬 細(xì)胞附著，進(jìn)而穩(wěn)定斑塊。5 .抗炎治療炎癥貫穿于AS的整個(gè)過程，是不穩(wěn)定斑塊發(fā)生、發(fā)展的重要因素。如前所 述，他汀類藥物、ACEI、抗血小板藥阿司匹林和氯叱格雷均可以通過抑制炎癥 因子水平，減輕斑塊炎癥負(fù)荷。且研究證實(shí)，他汀類減少急性心血管事件的發(fā)生 率與其抗炎抗氧化作用關(guān)系密切。一些新型抗炎制劑正在研發(fā)中，如磷脂酶A2抑制劑、AGI

42、-1067 （VCAM-1阻斷劑）等。6 .抗氧化治療抗氧化劑如普羅布考、維生素 C和維生素E,可以抑制HDL的氧化修飾和穩(wěn) 定血管反應(yīng)性從而穩(wěn)定斑塊。張運(yùn)等通過臨床研究證實(shí)，抗氧化劑普羅布考可以 提高AS患者斑塊的穩(wěn)定性，防止斑塊破裂。7 .其他藥物治療鈣拮抗劑通過降低血壓、拮抗鈣離子沉積、抑制 VSMCs移動和增殖從而抑 制冠狀動脈重塑。非二氫叱噬類藥物通過減慢心率來抑制斑塊破裂。抗生素雷帕 霉素和強(qiáng)力霉素可以降低炎癥因子水平進(jìn)而穩(wěn)定易損斑塊。 中藥通心絡(luò)通過改善 血脂代謝，減少脂核內(nèi)脂質(zhì)，增加斑塊機(jī)械穩(wěn)定性。（三）介入治療對于破裂危險(xiǎn)較大的斑塊，可采用經(jīng)皮冠脈內(nèi)支架植入以迅速預(yù)防急性事件

43、 的發(fā)生。短期內(nèi)穩(wěn)定已經(jīng)破裂的和/或血栓性斑塊，也可選擇經(jīng)皮冠狀動脈介入 術(shù)植入支架，同時(shí)結(jié)合抗血小板藥治療。目前，臨床上常用的藥物涂層支架如西 羅莫司洗脫支架具有顯著降低支架內(nèi)再狹窄及心血管事件的發(fā)生率。另有一些以介入為基礎(chǔ)的穩(wěn)定易損斑塊的方法正在研究中。例如：低溫成形術(shù)借助充滿液氮的球囊冷卻斑塊，促進(jìn)細(xì)胞衰老以穩(wěn)定斑塊；血管內(nèi)聲波治療利用高能量超聲改 變不穩(wěn)定斑塊的細(xì)胞成分來穩(wěn)定斑塊；光力學(xué)治療使用產(chǎn)生的單線氧基誘導(dǎo)細(xì)胞 調(diào)亡，從而穩(wěn)定斑塊。（四）基因治療基因治療的目的在于通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)防止 AS斑塊破裂，恢復(fù)受損血管內(nèi)皮 功能并防止血栓形成。家族性高膽固醇血癥患者的肝臟缺乏LDL受體基因

44、，易產(chǎn)生冠脈AS斑塊，借助LDL-R基因療法將LDL受體基因植入該患者肝臟，可促使肝臟持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)LDL受體并能在數(shù)月內(nèi)降低血清膽固醇。重組載脂蛋白 Apo-A1變異型Apo-A1 Milano在實(shí)驗(yàn)動物和AS患者中可減少斑塊中巨噬細(xì)胞 的數(shù)量，迅速抑制和消退斑塊。近來，張運(yùn)等成功利用重組PCR技術(shù)定位改造人MCP-1基因，分別進(jìn)行體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)染，結(jié)果表明該基因治療顯著抑制單核 細(xì)胞趨化、聚集，降低斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞數(shù)量，增加膠原及平滑肌細(xì)胞的含量，減 低易損指數(shù)，從而增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。參考文獻(xiàn)1 . Naqhavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: A call for new definition and risk assessment strategies: part I J . Circulation, 2003, 108:1664-1672.2 . Naghavi M ,Libby P , Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient : a c