合成抗菌藥物的分析

1、化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院2022年1月2日藥物分析藥物分析主講主講: 羅容珍羅容珍Pharmaceutical Analysis第十七章第十七章 合成抗菌藥合成抗菌藥物的分析物的分析化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院前言前言合成抗合成抗菌藥物菌藥物是一類能抑制或殺滅是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物病原微生物的藥物(化學治療劑化學治療劑)磺胺磺胺類類喹諾酮喹諾酮類類抗結(jié)核抗結(jié)核類類抗真菌抗真菌類類化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院一、概述一、概述l 喹諾酮類抗菌藥含有喹諾酮類抗菌藥含有4-4-喹諾酮喹諾酮母核、人工合成。母核、人工合成。l 優(yōu)點：優(yōu)點：抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動

2、學特性好、抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學特性好、安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性交叉抗藥性 等。等。l 已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類氟喹諾酮類）。喹諾酮類藥喹諾酮類藥物的分析物的分析化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院【發(fā)展概況與分代發(fā)展概況與分代】u 分代分代 代表藥代表藥 u第一代第一代(1962-1969)(1962-1969) 萘啶酸萘啶酸(nalidixic(nalidixic acid) acid)v第二代第二代(1969-

3、1979) (1969-1979) 吡哌酸吡哌酸(pipemidic acid,PPA(pipemidic acid,PPA）v第三代第三代(1980-1996)(1980-1996) 諾氟沙星諾氟沙星(norfloxacin(norfloxacin) )v ( (氟喹諾酮類氟喹諾酮類) ) v第第四四代代(1997-)(1997-) 莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin(moxifloxacin) )v ( (新型新型氟喹諾酮類氟喹諾酮類) )化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院各代喹諾酮類藥物的主要特性發(fā)展趨勢v 分代 藥動學 安全性 抗菌活性 抗菌譜 應用v 第第1 1代代 差差

4、小小 中等中等 窄窄 泌尿系感染泌尿系感染v (G-,除銅綠)v 第第2 2代代 較差較差 較小較小 中等中等 擴大擴大 泌尿系、腸道感染泌尿系、腸道感染v (G-,銅綠,部分G+)v 第3代 良好良好 較大較大 較強較強 廣譜廣譜 敏感菌所致各種感染敏感菌所致各種感染 v (G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)v 第4代 良好良好 大大 強強 廣譜廣譜 敏感菌所致各種感染敏感菌所致各種感染 v (G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)v 藥動學特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院喹諾酮類藥喹諾酮類藥物化學結(jié)構(gòu)物化學結(jié)構(gòu)NR2R3R4R5R

5、1COOHO12345678取代的氮原子取代的氮原子羧基羧基酮羰酮羰基基(3代代)取代氟原子取代氟原子可有不同可有不同取代基取代基化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物萘啶酸萘啶酸化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物吡哌酸吡哌酸化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物諾氟沙星諾氟沙星化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物左氧氟沙星左氧氟沙星化學與制藥工程

6、學院化學與制藥工程學院喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物加替沙星加替沙星化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物司帕沙星司帕沙星化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物莫西沙星莫西沙星化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物性質(zhì)性質(zhì)氮氮酸堿兩性酸堿兩性羧基羧基在水和乙醇在水和乙醇中溶解度小中溶解度小溶解溶解性性堿性和酸性中有堿性和酸性中有一定的溶解度一定的溶解度具有共軛基團具有共軛基團,有有紫外吸收特性紫外吸收特性紫外吸收紫外吸收光譜特性光譜特性化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院

7、無無環(huán)丙環(huán)丙沙星沙星喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物性質(zhì)性質(zhì)氧氟氧氟沙星沙星旋光旋光性性左氟沙左氟沙星有星有遇光可遇光可分解分解分解分解反應反應產(chǎn)生光產(chǎn)生光毒性毒性3,4位為羧基和酮羰基位為羧基和酮羰基的藥物的藥物,與金屬離子絡與金屬離子絡合合與金屬離與金屬離子反應子反應活性會活性會降低降低化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院鑒別鑒別試驗試驗與丙二與丙二酸反應酸反應喹諾酮類藥物為叔胺化合物喹諾酮類藥物為叔胺化合物,與丙二酸在酸酐中共熱時與丙二酸在酸酐中共熱時,有有棕色棕色紅色紅色紫色紫色藍色藍色對叔胺有選擇性對叔胺有選擇性,但但機理尚不清楚機理尚不清楚化學與制藥工程學院化學與制藥工程學

8、院鑒別鑒別試驗試驗紫外分紫外分光光度光光度法法喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)具有喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)具有共軛體系共軛體系,在紫外區(qū)有最大吸在紫外區(qū)有最大吸收波長收波長,可用來鑒別可用來鑒別化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院鑒別鑒別試驗試驗TLC法法展開展開,比移值比移值,對照對照HPLC法法保留時間保留時間,峰面積峰面積紅外紅外IR化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院特殊雜特殊雜質(zhì)檢查質(zhì)檢查雜質(zhì)雜質(zhì)來源來源工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì)降解雜質(zhì)降解雜質(zhì)生產(chǎn)過程生產(chǎn)過程貯運過程貯運過程原料、試劑、原料、試劑、中間體、副中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)產(chǎn)物、異構(gòu)體體貯藏、運輸、貯藏、運輸、使用過程中使用過程中產(chǎn)生產(chǎn)生化學與制藥工程

9、學院化學與制藥工程學院氧氟沙氧氟沙星中有星中有關物質(zhì)關物質(zhì)NOOCOOHCH3FFNOOR1CH3R2NNR3NOOCOOHCH3NFNH3CNOOCOOHCH3NFNH3CO通過通過HPLC法檢查法檢查化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院含量含量測定測定非水溶液非水溶液滴定法滴定法紫外分光紫外分光光度法光度法高效液相高效液相色譜法色譜法化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院 磺胺類藥物化學治療藥物，母體為對氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)。磺胺類藥物的貢獻： 控制了死亡率很高的細菌性傳染疾?。?磺胺類抗菌藥物用于臨床后，又研發(fā)出磺胺結(jié)構(gòu)的利尿藥、降糖藥; 作用機制的闡明開辟了從

10、代謝拮抗尋找新藥的途徑。第二節(jié)磺胺類藥物第二節(jié)磺胺類藥物H2NSHNROO化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院一、發(fā)展概述一、發(fā)展概述 19081908年合成作為偶氮染料的中間體的對氨基苯磺酰年合成作為偶氮染料的中間體的對氨基苯磺酰胺。胺。 19331933年發(fā)表有磺胺結(jié)構(gòu)片段的年發(fā)表有磺胺結(jié)構(gòu)片段的磺胺米柯定（磺胺米柯定（百浪多百浪多息，息，ProntosilProntosil）治療由葡萄球菌引起敗血癥報告，研究）治療由葡萄球菌引起敗血癥報告，研究證明其具有抗抑鏈球菌和葡萄球菌的作用。證明其具有抗抑鏈球菌和葡萄球菌的作用。 為提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。為提高可溶性，降低毒性，

11、合成可溶性百浪多息。 化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院研究結(jié)果： 百浪多息及可溶性百浪多息在體外均無抗菌活性，其結(jié)構(gòu)中的偶氮基團并非其抗菌活性的“生效基團”。推論： 具有抗菌活性的是其體內(nèi)代謝物對氨基苯磺酰胺。 磺胺類藥物在20世紀30年代發(fā)展很快，臨床上應用的藥物曾有20余種?；瘜W與制藥工程學院化學與制藥工程學院 40年代以后由于青霉素等抗生素的出現(xiàn)，磺胺類藥物在化學治療藥物中的地位下降。但青霉素穩(wěn)定性差、耐藥性、過敏等問題以及磺胺類藥物有抗菌譜廣、療效確切、可以口服，吸收較迅速等特點，使得與抗菌增效劑甲氧芐啶(Trimethoprim)等合用可使抗菌作用增強的磺胺類藥物，仍為比較常用的

12、抗菌藥。 目前臨床上使用較多的藥物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。 磺胺類藥物特點：脂溶性大，可通過血腦屏障，療效確切。但磺胺類藥物在體內(nèi)乙酰率較高，乙酰化物溶解度小，導致結(jié)晶尿、血尿的產(chǎn)生。這也是限制磺胺類藥物廣泛用于臨床的原因之一?；瘜W與制藥工程學院化學與制藥工程學院化學結(jié)構(gòu)化學結(jié)構(gòu)H2NSHNROO磺胺嘧啶磺胺嘧啶總的結(jié)構(gòu)總的結(jié)構(gòu)化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院化學結(jié)構(gòu)化學結(jié)構(gòu)H2NSHNROO磺胺甲惡唑磺胺甲惡唑總的結(jié)構(gòu)總的結(jié)構(gòu)化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院化學結(jié)構(gòu)化學結(jié)構(gòu)H2NSHNROO磺胺多辛磺胺多辛總的結(jié)構(gòu)總的結(jié)

13、構(gòu)化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院化學結(jié)構(gòu)化學結(jié)構(gòu)H2NSHNROO磺胺異惡唑磺胺異惡唑總的結(jié)構(gòu)總的結(jié)構(gòu)化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院芳伯芳伯胺基胺基磺?；酋０坊坊前粪谆前粪奏わ@棕啶顯棕紅色紅色磺胺脒磺胺脒顯玫瑰顯玫瑰紫色紫色磺胺醋磺胺醋酰可顯?？娠@棕色棕色磺胺熔磺胺熔融顯紫融顯紫藍色藍色多為白色或類白色結(jié)晶性粉末多為白色或類白色結(jié)晶性粉末理化性質(zhì)理化性質(zhì)性狀性狀熔熔 融融 變變 色色 堿性堿性酸性酸性化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院理化性質(zhì)理化性質(zhì)磺胺類藥物一般都有游離的芳伯胺基磺胺類藥物一般都有游離的芳伯胺基, 在酸性條件下與亞硝基發(fā)生重氮化反在酸性條件下與亞硝基發(fā)生重氮

14、化反應應,再與再與-萘酚發(fā)生偶合反應萘酚發(fā)生偶合反應,產(chǎn)生橙黃產(chǎn)生橙黃色或猩紅色偶氮化合物沉淀色或猩紅色偶氮化合物沉淀芳伯胺基反應芳伯胺基反應藥物分子結(jié)構(gòu)中的磺酰氨基上的氫原藥物分子結(jié)構(gòu)中的磺酰氨基上的氫原子比較活潑子比較活潑,可被金屬離子如銀銅鈷取可被金屬離子如銀銅鈷取代代,生成不同顏色的金屬鹽沉淀生成不同顏色的金屬鹽沉淀磺酰氨基反應磺酰氨基反應化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院理化性質(zhì)理化性質(zhì)磺胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)因受芳磺胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)因受芳伯氨基的影響伯氨基的影響,在酸性條件下可發(fā)生鹵在酸性條件下可發(fā)生鹵代反應代反應,生成白色或黃白色的溴化物沉生成白色或黃白色的溴化物沉淀

15、淀.苯環(huán)上的反應苯環(huán)上的反應主要是主要是N1上取代基的反應上取代基的反應,取代基為含取代基為含氮雜環(huán)的可與生物堿沉淀劑反應生成氮雜環(huán)的可與生物堿沉淀劑反應生成沉淀沉淀,還可發(fā)生溴代反應還可發(fā)生溴代反應.N1和和N4上取代基的反應上取代基的反應化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院磺胺醋磺胺醋酰鈉顯酰鈉顯藍綠色藍綠色磺胺多磺胺多辛顯黃辛顯黃綠色放綠色放置變淡置變淡藍色藍色磺胺異磺胺異惡唑顯惡唑顯棕色放棕色放置變暗置變暗綠色綠色磺胺嘧磺胺嘧啶顯黃啶顯黃綠色，綠色，放置變放置變紫色紫色磺胺甲磺胺甲惡唑顯惡唑顯草綠色草綠色鑒別試驗鑒別試驗磺胺類藥物在堿性溶液中可生成鈉鹽磺胺類藥物在堿性溶液中可生成鈉鹽,這這些鈉鹽與銅、銀、鈷等金屬離子反應，生些鈉鹽與銅、銀、鈷等金屬離子反應，生成金屬取代物的沉淀。常用金屬鹽為硫酸成金屬取代物的沉淀。常用金屬鹽為硫酸銅鹽。其顏色隨銅鹽。其顏色隨N1取代基不同而不同。取代基不同而不同。金屬離子的取代反應金屬離子的取代反應化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院NaOH不能過量不能過量,否則實驗會失敗否則實驗會失敗鑒別試驗鑒別試驗機理機理化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院橙黃橙黃-猩紅色猩紅色重氮重氮-偶合反應機理偶合反應機理鑒別試驗鑒別試驗芳胺反應機理芳胺反應機理化學與制藥工程學院化學與制藥工程學院鮮黃色鮮黃色磺酰醋酸鈉磺酰醋酸鈉鑒別試驗鑒別試驗鈉鹽反應鈉