中藥新藥臨床研究一般原則

1、附件1中藥新藥臨床研究一般原那么一、概述依據(jù)?藥品注冊(cè)治理方法?,為表達(dá)中醫(yī)藥特色,遵循中醫(yī) 藥研究規(guī)律,繼承傳統(tǒng),豉勵(lì)創(chuàng)新,進(jìn)一步提升中藥新藥臨床試 驗(yàn)的水平和質(zhì)量,推動(dòng)中藥新藥的研究與開(kāi)展, 特制定本指導(dǎo)原 那么.本指導(dǎo)原那么是為中藥新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)提供一般性方法學(xué)指導(dǎo).本指導(dǎo)原那么是在 2002年?中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原那么試 行?的根底上,基于中藥新藥臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀,結(jié)合近年來(lái)中醫(yī) 藥學(xué)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)等的新進(jìn)展,參考 國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原那么而制定.本指導(dǎo)原那么強(qiáng)調(diào)中藥新藥的臨床試驗(yàn)需符合倫理學(xué)原那么,充分保護(hù)受試者的平安；強(qiáng)調(diào)中藥新藥臨床試驗(yàn)是以研究藥物

2、的臨 床價(jià)值為目標(biāo)；強(qiáng)調(diào)在啟動(dòng)臨床試驗(yàn)時(shí), 根據(jù)藥物的潛在臨床作 用制定整體臨床試驗(yàn)方案的重要性；強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)具有邏輯性,應(yīng)重視早期探索性研究, 不同階段的各項(xiàng)臨床試驗(yàn)應(yīng)具有 明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康?；?qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)重視獲取的階段 性研究數(shù)據(jù),不斷地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn) /受益評(píng)估,及時(shí)調(diào)整下一步研究方案,以降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)本指導(dǎo)原那么強(qiáng)調(diào)客觀地評(píng)價(jià)中藥新藥的臨床療效及其特點(diǎn), 確證性臨床試驗(yàn)有效性應(yīng)以臨床結(jié)局指標(biāo)或公認(rèn)的替代指標(biāo)進(jìn) 行評(píng)價(jià).強(qiáng)調(diào)重視中藥新藥的平安性研究,修訂了心、肝、腎重 要臟器平安性評(píng)價(jià)的具體要求,對(duì)于長(zhǎng)期治療不危及生命疾病的 藥物需延長(zhǎng)療程進(jìn)行平安性研究.明確了中藥新藥開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)/

3、受益評(píng)估的要求、風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估的原那么以及臨床價(jià)值在風(fēng)險(xiǎn) /受益 評(píng)估中的重要性.本指導(dǎo)原那么強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施過(guò)程中的質(zhì)量限制,列出了需要關(guān)注的影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的常見(jiàn)因素,提生了中藥新藥臨床試驗(yàn)用撫慰劑研制的要求.需要說(shuō)明的是,本指導(dǎo)原那么旨在提供一般性方法學(xué)指導(dǎo),不排斥其他科學(xué)方法的合理應(yīng)用. 申請(qǐng)人如果能夠以充分的證據(jù)說(shuō) 明本指導(dǎo)原那么以外的方法具備科學(xué)性和合理性,同樣可以獲得認(rèn)可.申請(qǐng)人還應(yīng)關(guān)注疾病診斷、治療方法的不斷進(jìn)步,藥品注冊(cè) 相關(guān)法規(guī)的修訂完善,在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施過(guò)程中作由相應(yīng)的 調(diào)整.二、倫理學(xué)及受試者的保護(hù)尊重、保護(hù)受試者的權(quán)益、 平安和健康是臨床試驗(yàn)倫理學(xué)的 根本原

4、那么中藥新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施應(yīng)符合?赫爾辛基宣言?等國(guó)際公認(rèn)的倫理原那么,同時(shí)要符合我國(guó)藥品注冊(cè)相關(guān)法規(guī)、?藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)? 和?藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo) 原那么?等相關(guān)倫理要求.鑒于中醫(yī)藥的特點(diǎn),中藥新藥臨床試驗(yàn)倫理尚需要關(guān)注如下 問(wèn)題：藥物組方與主治中醫(yī)證候的方證相應(yīng)問(wèn)題；當(dāng)中藥與化學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí),藥物間相互作用所可能產(chǎn)生的平安性問(wèn)題；有毒藥材或長(zhǎng)期臨床使用的平安性問(wèn)題等.三、中藥新藥臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)中藥新藥的研制是基于中醫(yī)藥理論和臨床實(shí)踐, 中醫(yī)證候的 觀察和療效評(píng)價(jià)是中藥新藥臨床試驗(yàn)的重要內(nèi)容之一. 中醫(yī)證候 既是目標(biāo)適應(yīng)癥的納入標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)也是療效評(píng)價(jià)的指標(biāo).中醫(yī)證候

5、的療效評(píng)價(jià)方法應(yīng)具有科學(xué)性,所獲得的臨床受益應(yīng)具有公認(rèn)的臨床價(jià)值.主治為病證結(jié)合的中藥新藥臨床試驗(yàn),主要療效指標(biāo)應(yīng)選擇臨床結(jié)局指標(biāo)或公認(rèn)的替代指標(biāo).主要療效指標(biāo)如為改善病癥、 體征或疾病狀態(tài),提升患者生存質(zhì)量,其臨床價(jià)值應(yīng)是公認(rèn)的, 并且應(yīng)對(duì)疾病的臨床轉(zhuǎn)歸無(wú)不利的影響.中藥新藥臨床試驗(yàn)需充分關(guān)注證候轉(zhuǎn)化對(duì)藥物有效性、平安性評(píng)價(jià)的影響.中藥復(fù)方制劑需注意方證相應(yīng), 并針對(duì)預(yù)先擬定的中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)價(jià).中藥有效成份、有效部位制劑等需進(jìn)行中醫(yī)證候探索性研究,為in期中醫(yī)證候確實(shí)證性研究提供依據(jù).四、中藥新藥臨床試驗(yàn)方案的制定及研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的限制以注冊(cè)為目的的新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)是一個(gè)有邏輯、有步驟的過(guò)程,在這

6、一過(guò)程中,早期小規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果,為后續(xù)更大規(guī)模的、目的性更強(qiáng)的臨床試驗(yàn)提供重要信息,用以進(jìn)一步判斷藥物的臨床價(jià)值和平安性風(fēng)險(xiǎn). 為了更好地降低藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn),中請(qǐng)人在研發(fā)早期需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、立題依據(jù)及非臨床研究的結(jié) 果,擬定目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病發(fā)生開(kāi)展演變規(guī)律,確定藥物的臨床定位、預(yù)期的臨床價(jià)值和使用方法等,據(jù)此制定適宜的臨床試驗(yàn)方案.申請(qǐng)人還應(yīng)該意識(shí)到,藥物無(wú)效或存在平安性問(wèn)題,未必在臨床前的研究階段即顯現(xiàn)由來(lái).因此,即使進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的藥物能否成為上市的新藥仍有待科學(xué)的臨床研究與評(píng)價(jià).藥物臨床試驗(yàn)方案通常包括不同階段及試驗(yàn)?zāi)康牡呐R床試 驗(yàn)方案,在每個(gè)階段均需進(jìn)行研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,包括臨床定位是

7、否準(zhǔn)確、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)可行、臨床試驗(yàn)質(zhì)量限制是否良好 等,并對(duì)方案適時(shí)作由調(diào)整,以躲避藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn).一藥物的臨床定位臨床定位是指中藥新藥在擬定目標(biāo)適應(yīng)癥中預(yù)期的治療作 用,該作用應(yīng)具有公認(rèn)的臨床價(jià)值.客觀、恰當(dāng)?shù)呐R床定位可以降低藥物的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn).確定藥物的臨床定位需考慮：適應(yīng)癥疾病發(fā)生開(kāi)展演變規(guī)律；適應(yīng)癥疾病現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)進(jìn)展,所能到達(dá)的治療水平,中醫(yī)藥 目前在目標(biāo)適應(yīng)癥治療中的作用和地位及藥物潛在的臨床價(jià)值； 需明確是治療用藥還是預(yù)防用藥,是影響疾病進(jìn)程還是改善癥 狀,是聯(lián)合現(xiàn)有治療方法還是單獨(dú)使用等二臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的科學(xué)性在中藥新藥確證性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,主要療效指標(biāo)必須明確,如果主要療效

8、指標(biāo)不明確或者試驗(yàn)結(jié)束后才確定或更換主要 療效指標(biāo)都會(huì)帶來(lái)有效性評(píng)價(jià)的問(wèn)題.主要療效指標(biāo)如采用替代指標(biāo),應(yīng)預(yù)先設(shè)定,且應(yīng)被廣泛認(rèn)可.在進(jìn)行等效性或非劣效性試驗(yàn)時(shí), 非劣效或等效“界值的 確定應(yīng)有充分的依據(jù),如果依據(jù)缺乏,將可能無(wú)法證實(shí)藥物的有 效性.對(duì)臨床需要長(zhǎng)期或反復(fù)使用的藥物,應(yīng)有足夠的樣本量及藥 物的暴露時(shí)間和暴露劑量,以充分觀察藥物的平安性.三早期探索性臨床試驗(yàn)增強(qiáng)早期探索性臨床試驗(yàn)的研究,將有助于及時(shí)評(píng)估臨床定 位是否恰當(dāng)、臨床受益大小、給藥劑量和療程的合理性、預(yù)期或非預(yù)期不良反響嚴(yán)重程度和發(fā)生率等方面是否存在問(wèn)題,以降低后期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn).四臨床試驗(yàn)質(zhì)量限制臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施過(guò)程應(yīng)考慮到

9、臨床試驗(yàn)質(zhì)量限制不佳 所帶來(lái)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn). 諸如臨床試驗(yàn)預(yù)先未設(shè)計(jì)導(dǎo)入期,對(duì)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)未預(yù)先建立一致性檢測(cè)要求；未按隨機(jī)要求入組, 未按規(guī)定使用合并用藥,研究者對(duì)療效觀測(cè)指標(biāo)測(cè)量方法的培訓(xùn) 欠缺等,均將影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量, 導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能支持其 有效性、平安性評(píng)價(jià).五、風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估,一般是指受試者使用受試藥物以后所能獲 得的治療方面的受益與所承當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)之間平衡的把握,應(yīng)該充分考慮臨床價(jià)值在風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估中的重要性,以評(píng)價(jià)其是否具有 上市價(jià)值.受益主要表達(dá)在所治療疾病的病情程度的改善, 疾病持續(xù)時(shí) 間的縮短,生命維持時(shí)間的延長(zhǎng)和生存質(zhì)量的提升等方面. 風(fēng)險(xiǎn) 主要包括不良

10、反響的類(lèi)型、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間及發(fā)生頻率等.一開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估的要求1 .完整的數(shù)據(jù)庫(kù)臨床試驗(yàn)的平安性數(shù)據(jù)庫(kù)越大、越全面,發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事 件/不良反響的可能性就越大.風(fēng)險(xiǎn) /受益評(píng)估至少應(yīng)具備一個(gè)科 學(xué)的、大小合理的、完整的、可供評(píng)價(jià)的平安性數(shù)據(jù)庫(kù).平安性數(shù)據(jù)庫(kù)的合理大小取決于諸多因素,如中藥新藥的創(chuàng)新程度、現(xiàn)有治療藥物的情況及與其相比的平安性,治療的目標(biāo)適應(yīng)癥人群受益程度、療程長(zhǎng)短等.2 .合理的對(duì)照合理的對(duì)照能夠獲取比擬性的療效和平安性數(shù)據(jù),有助于分析藥物療效和不良反響是藥物所致還是由于其他因素所致.采用撫慰劑對(duì)照不僅可以了解藥物的“絕對(duì)療效,便于清晰地評(píng)價(jià)平安性區(qū)分藥物本身所致不良反響

11、以及來(lái)自潛在疾病 或并發(fā)疾病的不良反響等,還可以檢測(cè)試驗(yàn)本身的靈敏度.采用陽(yáng)性藥物對(duì)照有助于獲得倫理學(xué)的批準(zhǔn),可獲得中藥新藥與已上市公認(rèn)有效藥物的“相對(duì)有效性和平安性.采用撫慰劑和陽(yáng)性藥物對(duì)照的三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)具備許多優(yōu)點(diǎn), 不僅可以獲得藥物的“絕對(duì)療效以及試驗(yàn)檢測(cè)靈敏度的內(nèi)部 證據(jù),還可以同時(shí)進(jìn)行與陽(yáng)性藥物療效等方面的比照研究.在符合倫理學(xué)的前提下,應(yīng)有撫慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù), 以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估.采用三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),那么 有助于判斷臨床價(jià)值,以獲得更好的支持上市的證據(jù).3 .足夠的隨訪應(yīng)對(duì)所有的受試者訪視到試驗(yàn)結(jié)束, 必要時(shí)甚至隨訪到試驗(yàn) 結(jié)束之后.特別是在需要長(zhǎng)期治療的研究中

12、,足夠長(zhǎng)時(shí)間的隨訪對(duì)確定其平安性非常關(guān)鍵. 隨訪應(yīng)包括脫落病例及因到達(dá)了觀測(cè) 的主要結(jié)局而提前完成研究的受試者.隨訪的持續(xù)時(shí)間需要根據(jù)藥物的具體情況而定.4 .查實(shí)退由研究的原因不管是研究者決定的退由還是受試者決定的退由,都應(yīng)查明退由的原因,尤其關(guān)注是否由于存在平安性問(wèn)題.應(yīng)對(duì)因平安性問(wèn)題而退由者持續(xù)隨訪到不良事件完全消除或穩(wěn)定醫(yī)學(xué)上認(rèn)為可以停止觀察為止,并在研究病歷和病例報(bào)告表中記錄隨訪數(shù) 據(jù).對(duì)研究過(guò)程中受試者由現(xiàn)異常的實(shí)驗(yàn)室數(shù)值,即使尚未到達(dá)規(guī)定的不良事件的程度, 也應(yīng)當(dāng)全面收集相關(guān)信息, 并加以記錄 和必要的隨訪.應(yīng)當(dāng)要求退由研究的受試者繼續(xù)提供有關(guān)信息, 以判斷是否為嚴(yán)重或顯著平安性

13、問(wèn)題,否那么將影響對(duì)藥物平安性的科學(xué)評(píng)價(jià).針對(duì)所完成臨床試驗(yàn)的有效性、 平安性數(shù)據(jù),需整體評(píng)價(jià)是 否具備風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估的條件,在此根底上方可進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng) 估.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中應(yīng)提供風(fēng)險(xiǎn) /受益評(píng)估的分析與結(jié)論.1 .風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)對(duì)各期臨床試驗(yàn)過(guò)程中由現(xiàn)的全部的不良事件和嚴(yán)重不良 事件等進(jìn)行合理的因果判斷,以不良反響類(lèi)型、發(fā)生率和嚴(yán)重程度等來(lái)評(píng)價(jià)藥物的平安性風(fēng)險(xiǎn). 還需要關(guān)注平安性數(shù)據(jù)是否完整 充分、有無(wú)遺漏；發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是否與對(duì)照組進(jìn)行合理的比擬,是否包括少見(jiàn)的、非預(yù)期的、 嚴(yán)重的及劑量相關(guān)的不良反響,有無(wú)存在同類(lèi)藥物的平安性問(wèn)題等.2 .受益評(píng)估重點(diǎn)對(duì)各期臨床試驗(yàn)的全部有效性結(jié)果進(jìn)行合理

14、分析,各期臨床試驗(yàn)有效性結(jié)果應(yīng)為具有邏輯的證據(jù)鏈.應(yīng)以公認(rèn)的臨床結(jié)局指標(biāo)或替代指標(biāo)的結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)藥物帶來(lái)的受益.評(píng)價(jià)內(nèi)容包括試驗(yàn)的納入人群是否代表方案中的目標(biāo)適應(yīng)癥人群,是否有合理的對(duì)照,主要療效指標(biāo)是否恰當(dāng), 統(tǒng)計(jì)分析方法是否正確, 研究結(jié)論 是否確切,主要療效指標(biāo)與次要療效指標(biāo)的有效性結(jié)果之間的一 致性等.三風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估原那么針對(duì)不同的疾病、同種疾病不同的嚴(yán)重程度, 對(duì)于治療所期 望的療效以及可以承受的風(fēng)險(xiǎn)是不同的.應(yīng)該區(qū)分藥物針對(duì)疾病莫一方面的有效性和患者的受益這兩個(gè)概念,兩者既有關(guān)聯(lián)又有區(qū)別. 患者的受益需要以有效性作 為根底,但對(duì)疾病更一方面有效的藥物未必使該疾病患者受益.受益評(píng)估更

15、看重的是臨床結(jié)局指標(biāo)或公認(rèn)的替代指標(biāo)的結(jié)果所 表達(dá)的臨床價(jià)值.對(duì)于平安性的可接受性, 會(huì)因受益大小、疾病類(lèi)型和嚴(yán)重程 度的不同而變化,其風(fēng)險(xiǎn)/受益的平衡點(diǎn)是不同的.在藥物的風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估中,通常不能僅僅局限于所研發(fā)藥物的平安性和有效性, 還應(yīng)該兼顧與現(xiàn)有的治療藥物、 治療水平 進(jìn)行必要的比擬,依據(jù)其受益所表達(dá)的臨床價(jià)值的大小, 其風(fēng)險(xiǎn) 是否可以接受,以綜合評(píng)估是否受益大于風(fēng)險(xiǎn),具備上市價(jià)值.相對(duì)于疾病對(duì)人體的危害及現(xiàn)有治療方法及水平,藥物的療效與對(duì)照藥物相比表達(dá)由優(yōu)勢(shì)或特色并能夠使患者受益且具有臨床價(jià)值,如果藥物的不良反響可接受,那么具有上市價(jià)值； 如果 藥物的不良反響比擬大, 那么需要結(jié)適宜

16、應(yīng)癥特點(diǎn)、 適應(yīng)人群的特 點(diǎn)、疾病本身對(duì)人體的危害及其現(xiàn)有治療藥物和治療方法、不良反響是否可控、可防等因素,綜合評(píng)估其是否具有上市價(jià)值.藥物的療效與對(duì)照藥物相比未表達(dá)由優(yōu)勢(shì)或特色,或雖表達(dá)由優(yōu)勢(shì)或特色,但相對(duì)于現(xiàn)有治療方法及水平,患者受益的臨床價(jià)值不大,如果藥物的不良反響比擬大,那么不具有上市價(jià)值；如果藥物的不良反響可接受, 申請(qǐng)人應(yīng)充分評(píng)估其是否具有上市價(jià) 值,否那么應(yīng)考慮繼續(xù)研發(fā)的必要性.藥物風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程.申請(qǐng)人應(yīng)該通過(guò)不斷的研究,在不同階段的臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)都進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益的評(píng)估,以及時(shí)評(píng)估藥物風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)和與受益關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)程度.在受益的根底上通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)限制方案,盡量減少風(fēng)險(xiǎn)

17、,努力到達(dá)受益最大化.藥物獲準(zhǔn)上市后,還需通過(guò)IV期臨床試驗(yàn)等進(jìn)行上市后再評(píng) 價(jià),以考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反響,尤其發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的、非預(yù)期的、特殊的、嚴(yán)重的、長(zhǎng)期使用時(shí)由現(xiàn)的不良 反響.當(dāng)收集到更多的有效性、平安性數(shù)據(jù)時(shí),需要對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/受益重新作由評(píng)估,如果風(fēng)險(xiǎn)大于受益, 即使藥物已經(jīng)上市也應(yīng)撤 市.六、中藥新藥I期人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)I期臨床試驗(yàn)是對(duì)藥物進(jìn)行初步的臨床藥理學(xué)及人體平安性 評(píng)價(jià)試驗(yàn),包括人體耐受性試驗(yàn)和人體藥代動(dòng)力學(xué)等研究.人體耐受性試驗(yàn)是觀察人體對(duì)于藥物的耐受程度,其目的是為n期臨床試驗(yàn)確定適宜的劑量,為用藥間隔和療程等提供依據(jù).中藥新藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)參照化學(xué)

18、藥品關(guān)于藥代動(dòng) 力學(xué)的技術(shù)要求,本指導(dǎo)原那么中不再涉及相關(guān)內(nèi)容.一I期人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)I期人體耐受性試驗(yàn)首先要進(jìn)行單次給藥耐受性試驗(yàn),針對(duì)藥物的用藥劑量進(jìn)行探索研究, 在此根底上確定是否進(jìn)行連續(xù)給 藥耐受性試驗(yàn).1,單次給藥耐受性試驗(yàn)1受試者一般選擇健康志愿者,年齡：18歲50歲,同批受試者年齡相差不宜超過(guò)10歲.男女?dāng)?shù)量最好相等.女性受試者應(yīng)排除月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期.體格檢查包括體重、身高符合標(biāo)準(zhǔn)范 圍,無(wú)陽(yáng)性體征發(fā)現(xiàn),如心、肺聽(tīng)診及血壓正常,胸、腹部叩、 觸診無(wú)異常發(fā)現(xiàn),無(wú)明顯的皮下淋巴結(jié)腫大等.實(shí)驗(yàn)室檢查工程包括：血、尿、大便常規(guī).除本指導(dǎo)原那么要求的必須觀察的實(shí)驗(yàn)室檢查工程外,

19、還應(yīng)進(jìn)行盡量全面的血液生化學(xué)檢查、 凝血相關(guān) 指標(biāo)、傳染性疾病篩查以及胸片、 B超、心電圖ECG等檢查. 上述檢查結(jié)果均應(yīng)在正常范圍內(nèi).婦產(chǎn)科藥物的I期臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇月經(jīng)規(guī)律的近期無(wú)生育需求的女性作為受試者. 除非是兒科方面的特殊需要,兒童不作為受試者.毒性較大或耐受性在正常人與患者間差異較大的藥物,可以選擇心、肝、腎、血液功能根本正常的輕型患者為受試 者.制定排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮：近期參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)；近期曾應(yīng)用各種藥物者 (包括中藥)；3個(gè)月內(nèi)用過(guò)對(duì)莫臟器有損害的藥物或目前正在使用藥物者；3個(gè)月內(nèi)有獻(xiàn)血史；有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏性體質(zhì)者；有心、肝、腎等病史者；與受試藥物 作用有關(guān)病史者；有其他影

20、響藥物吸收、分布、代謝和排泄等 因素者.(2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)I期臨床試驗(yàn)可以是開(kāi)放、基線對(duì)照的.為防止干擾,豉 勵(lì)采用隨機(jī)化和盲法等設(shè)計(jì),以排除受試者之間的主觀病癥的 相互影響和研究者判斷病癥時(shí)的主觀因素影響,以及實(shí)驗(yàn) 室檢查指標(biāo)波動(dòng)的影響,以提升觀察結(jié)果的可靠性.有時(shí)為了判明臨床試驗(yàn)中由現(xiàn)的莫些不良反響確是由于藥 物所引起,而不是受試者的心理作用或其他非藥物性因素(如環(huán)境或生理性波動(dòng)等)所致,可設(shè)置撫慰劑對(duì)照以助于說(shuō)明問(wèn)題.(3)試驗(yàn)例數(shù)I期臨床試驗(yàn)單次給藥耐受性試驗(yàn)例數(shù)確實(shí)定需根據(jù)藥物的 特點(diǎn)、藥理毒理研究結(jié)果所提示預(yù)計(jì)的平安性范圍、預(yù)期活性、 擬定的目標(biāo)適應(yīng)癥情況等確定. 從初試起始劑量到最大

21、變量之間 設(shè)假設(shè)干組.各個(gè)試驗(yàn)組劑量由小到大逐組進(jìn)行,一般先由低劑量開(kāi)始,每劑量23人,接近治療量后,每組68人.在低劑量組,病例數(shù)可以適當(dāng)減少,隨著 劑量的增加,那么受試者數(shù)量逐漸遞增, 遞增的目的是便于盡快發(fā) 現(xiàn)不良反響.如果藥物的活性較強(qiáng)或毒性較大時(shí),劑量遞增梯度應(yīng)縮小,可多設(shè)幾個(gè)組,并增加試驗(yàn)例數(shù).(4)給藥途徑根據(jù)藥物的立題依據(jù)確定給藥途徑.口服給藥者,一般應(yīng)在禁食12小時(shí)后空腹服藥.(5)觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)要全面,除必須進(jìn)行的臨床病癥、生命體征觀察 及實(shí)驗(yàn)室檢查外,還應(yīng)該根據(jù)藥物既往人用經(jīng)驗(yàn)所提示的毒性、 非臨床平安性研究所明確或提示的毒性靶器官、同類(lèi)藥物的毒性靶器官等增加一些特殊觀

22、察指標(biāo),以及增加臨床前所提示的預(yù)期 的藥理作用的指標(biāo).常規(guī)檢查指標(biāo)：臨床病癥,體征,實(shí)驗(yàn)室檢查(范圍包 括心血管、呼吸、消化、泌尿、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等).外用 制劑局部用藥物應(yīng)注重觀察局部刺激病癥,注射劑還應(yīng)重點(diǎn)觀 察過(guò)敏反響等.用藥前后均應(yīng)作詳細(xì)記錄.特殊檢查指標(biāo)：指為觀察藥物可能存在的不良反響而做 的檢查.應(yīng)針對(duì)非臨床平安性研究結(jié)果設(shè)計(jì)相應(yīng)的平安性觀察 指標(biāo).預(yù)期藥理作用指標(biāo)：如心血管藥物,應(yīng)詳細(xì)觀察對(duì)血壓等的 影響；婦科調(diào)經(jīng)藥物,需觀察對(duì)婦女月經(jīng)周期相關(guān)指標(biāo)的影響等.(6)觀察時(shí)點(diǎn)應(yīng)根據(jù)具體藥物特點(diǎn)和給藥方法的不同來(lái)確定.在試驗(yàn)前1周內(nèi)或盡可能在短時(shí)間內(nèi)完成全部檢查指標(biāo),給藥后應(yīng)密切觀察

23、受試者的一般情況、呼吸、心率、血壓、體溫及ECG,觀察時(shí)點(diǎn)應(yīng)根據(jù)具體藥物特點(diǎn)來(lái)確定.一般給藥后24小時(shí)、72小時(shí)觀察全部指標(biāo),個(gè)別藥物可觀 察25天.由現(xiàn)不良反響者應(yīng)追蹤隨訪,直到恢復(fù)正常.注射劑從給藥開(kāi)始即需密切觀察受試者可能由現(xiàn)的不良反 應(yīng),并增加相關(guān)平安性指標(biāo)的檢測(cè)時(shí)點(diǎn).(7)試驗(yàn)終止指標(biāo)耐受性試驗(yàn)不僅要找由不由現(xiàn)不良反響的劑量,還應(yīng)了解由現(xiàn)輕度不良反響的劑量及其性質(zhì).根據(jù)適應(yīng)癥的不同,應(yīng)預(yù)先規(guī)定由現(xiàn)何種程度的不良反響時(shí)作為試驗(yàn)終止指標(biāo).通常以受試者由現(xiàn)半數(shù)輕度不良反響為試驗(yàn)終止指標(biāo),對(duì)于抗腫瘤藥物等可規(guī)定由現(xiàn)較嚴(yán)重的毒性反響作為試驗(yàn)終止指標(biāo).在劑量遞增過(guò)程中如由現(xiàn)了不良反響,雖未到達(dá)設(shè)

24、計(jì)的最 大劑量,亦應(yīng)終止試驗(yàn).在到達(dá)最大劑量仍無(wú)不良反響時(shí),試驗(yàn)即可結(jié)束.8劑量設(shè)計(jì)根據(jù)藥理毒理研究結(jié)果首先設(shè)計(jì)“起始劑量及“最大劑 量.劑量確定應(yīng)當(dāng)慎重,以保證受試者平安為原那么.起始劑量設(shè)計(jì),下述四種方法可供參考.Blach well 法：最敏感動(dòng)物藥物單次給藥毒性的L后的1/600或最小有效劑量的1/60以下.改進(jìn)Blach well法考慮平安性：兩種動(dòng)物藥物單次 給藥毒性LD50的1/600及兩種動(dòng)物藥物重復(fù)給藥毒性的有毒劑量 的1/60以下,本法考慮了非臨床研究 4種試驗(yàn)包括藥物單次給 藥毒性和藥物重復(fù)給藥毒性 的平安因素,較為妥善,是目前常 用的方案.Dollry 法考慮有效性：最

25、敏感動(dòng)物最小有效劑量的 1/501/100或同類(lèi)藥物臨床治療劑量的1/10以下.改進(jìn)Fibonacci法起始劑量較大,用于抗腫瘤藥物： 小鼠藥物單次給藥毒性LDio的1/100或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/401/30為起始劑量.本方法簡(jiǎn)單易行,曾較多用.但只憑 一二種動(dòng)物進(jìn)行估算,LDw及最低毒性劑量變動(dòng)幅度較大.由于藥物的不同,選擇起始劑量的方法也不一樣,沒(méi)有固定 模式,應(yīng)視具體情況而定.對(duì)那些有明顯藥理活性的中藥新藥, 起始劑量還應(yīng)更小.中藥注射劑過(guò)敏反響有時(shí)在極低劑量即可由現(xiàn),切不可機(jī)械地按動(dòng)物的劑量折算為人用劑量.最大劑量的估算,可參考臨床應(yīng)用該類(lèi)藥物單次最大劑量設(shè) 定.下述二種方法亦可

26、供參考：動(dòng)物在藥物重復(fù)給藥毒性研究 中引起中毒病癥或臟器由現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10.動(dòng)物在藥物重復(fù)給藥毒性研究中最大耐受量的1/51/2.如試驗(yàn)到達(dá)最大劑量受試者仍無(wú)不良反響時(shí),試驗(yàn)即可結(jié) 束.劑量遞增到由現(xiàn)終止指標(biāo)或其他較嚴(yán)重的不良反響時(shí),雖未到達(dá)最大劑量,也應(yīng)終止試驗(yàn).(9)劑量梯度在“起始劑量及“最大劑量的范圍內(nèi),按遞增比例分假設(shè)干個(gè)劑量級(jí)別,劑量級(jí)別的多少需視藥物的平安范圍大小,根據(jù)需要而定,一般不少于5個(gè)劑量組.先由低劑量開(kāi)始,每劑量23人；接近治療量后,每組 68人；在到達(dá)最大劑量仍無(wú)不良反 應(yīng)時(shí),一般即可終止試驗(yàn),并以此為最大耐受量. 耐受性試驗(yàn)時(shí), 每名受試者只能接受一個(gè)劑

27、量的試驗(yàn),不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增與累積耐受性試驗(yàn), 以保證受試者平安. 每個(gè)劑量需要一 組受試者,要在一個(gè)劑量組試驗(yàn)結(jié)束后才能進(jìn)行下一個(gè)劑量組的 試驗(yàn).通常低劑量試驗(yàn)如果平安性可靠,再進(jìn)行下一個(gè)劑量的試 驗(yàn),依此類(lèi)推.高風(fēng)險(xiǎn)品種(如中藥注射劑),建議對(duì)起始劑量組受試者逐例進(jìn)行試驗(yàn)2,連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)是在單次給藥的根底上, 根據(jù)藥物臨床 使用的療程,以劑量遞增的方式分不同的組別連續(xù)給藥, 以對(duì)藥 物進(jìn)行更進(jìn)一步的耐受性和平安性評(píng)價(jià).連續(xù)給藥的研究方法與單次給藥根本相同,但需注意如下問(wèn)題：(1)受試者的選擇：由于連續(xù)給藥的療程較單次給藥長(zhǎng), 因此藥物本身對(duì)受試者健康的影響

28、更復(fù)雜,如果藥物對(duì)生育、免疫功能等方面有影響的話,可考慮以相關(guān)疾病輕型患者為主.(2)劑量設(shè)計(jì)：連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)通常至少應(yīng)進(jìn)行2個(gè)劑量組,每組68人.給藥劑量為單次給藥耐受性試驗(yàn)未由現(xiàn) 不良反響的最大劑量(稱為“最大耐受量) 下降1個(gè)劑量進(jìn)行 連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn). 如試驗(yàn)中由現(xiàn)明顯的不良反響,那么再下降1個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)；如試驗(yàn)中未見(jiàn)明顯的不良反響,即上 升一個(gè)劑量(即用最大耐受量)進(jìn)行耐受性試驗(yàn).(3)療程：當(dāng)藥物所擬定適應(yīng)癥預(yù)計(jì)臨床治療需要長(zhǎng)期給 藥時(shí)(如連續(xù)治療6個(gè)月或以上,或者間斷治療的累計(jì)時(shí)間大于 6個(gè)月),除非受藥物的毒性或藥理作用所禁忌,連續(xù)給藥耐受 性試驗(yàn)建議不少于 4周

29、.二不良事件/不良反響的觀察與判斷必須保證受試者的平安,在試驗(yàn)期間必須對(duì)所有不良事件 進(jìn)行監(jiān)測(cè)并詳細(xì)加以記錄,同時(shí)為發(fā)生任何不良事件/不良反響的受試者提供有效的醫(yī)療處理. 對(duì)不良事件的判斷不僅要答復(fù)是 否與藥物有關(guān),還要考慮是否與劑量相關(guān).鑒于中藥有性味、歸經(jīng)的特殊性,I期臨床試驗(yàn)也可研究 與中藥藥性相關(guān)的不良反響.三I期耐受性試驗(yàn)的總結(jié)要點(diǎn)由負(fù)責(zé)I期耐受性試驗(yàn)的主要研究者作由總結(jié).總結(jié)內(nèi)容主要包括：未發(fā)生不良反響的劑量；發(fā)生不良反響的劑量；不良反應(yīng)的表現(xiàn),發(fā)生時(shí)間,持續(xù)時(shí)間,有無(wú)前期征兆等.如發(fā)現(xiàn)個(gè)別 受試者由現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件 /重要不良事件確屬藥物所致,應(yīng)及 時(shí)進(jìn)行劑量相關(guān)性分析. 對(duì)不良

30、反響的轉(zhuǎn)歸應(yīng)注意觀察是漸次加 重還是自行緩解.對(duì)不良反響分析應(yīng)詳細(xì)列表.需明確I期臨床試驗(yàn)的平安劑量, 結(jié)合人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 結(jié)果如有,推薦n期臨床試驗(yàn)的劑量、給藥方案、平安性指 標(biāo)等.在推薦n期臨床試驗(yàn)的劑量時(shí)也應(yīng)考慮不良反響的危害程 度.不良反響危害較輕、 易耐受、不需處理、不影響日?；顒?dòng)者, 可推薦較大劑量.不良反響的危害性大的藥物,盡管用藥劑量在 耐受量以下,考慮到個(gè)體差異,一旦發(fā)生,后果嚴(yán)重,那么應(yīng)推薦 較小劑量.四I期耐受性試驗(yàn)中應(yīng)注意的問(wèn)題1 .如I期耐受性試驗(yàn)的“最大劑量設(shè)計(jì)過(guò)低,未到達(dá)藥 物實(shí)際的最大耐受量,將導(dǎo)致得生的n期臨床試驗(yàn)推薦劑量偏 低,可能直接影響n期臨床試驗(yàn)藥

31、物的有效性.2 .耐受性試驗(yàn)由于受試者例數(shù)較少,因此對(duì)受試者在受試 過(guò)程中由現(xiàn)的變化,逐例進(jìn)行專業(yè)分析顯得十分重要. 有些檢測(cè) 數(shù)據(jù)變化雖在正常參考值范圍內(nèi),也應(yīng)從專業(yè)上仔細(xì)判斷是否有 臨床意義.3 .應(yīng)該充分熟悉到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人之間的種屬差異,以及毒 理研究所提供的平安劑量與人體試驗(yàn)存在差距的可能性,對(duì)平安性指標(biāo)的設(shè)計(jì)要全面并科學(xué)評(píng)價(jià).4 .由于莫些受試者受到試驗(yàn)環(huán)境及知情同意書(shū)等的暗示影 響,可能會(huì)由現(xiàn)頭昏、乏力或胃腸反響等病癥,如果采用隨機(jī)、盲法、撫慰劑對(duì)照等設(shè)計(jì), 會(huì)有利于排除上述干擾, 對(duì)耐受 性試驗(yàn)結(jié)果作由正確判斷.5 . I期耐受性試驗(yàn)如果是以患者為受試者,在不增加受試 者痛苦的前

32、提下,可同時(shí)進(jìn)行一些無(wú)創(chuàng)傷性檢查以觀察藥效.七、中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮如果I期臨床試驗(yàn)結(jié)果支持后續(xù)的臨床試驗(yàn),那么應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)方案,分階段通過(guò)多個(gè)不同目的的臨床試驗(yàn)逐步探索和確證藥物的有效性和平安性. 本章節(jié)重點(diǎn)闡述設(shè)計(jì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)方案時(shí)應(yīng)考慮的主要內(nèi)容,包括臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⒛繕?biāo)適應(yīng)癥人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,有效性和平安性評(píng)價(jià)指標(biāo)等.(一)試驗(yàn)?zāi)康拇_定一項(xiàng)中藥新藥的臨床試驗(yàn)?zāi)康?需依據(jù)臨床試驗(yàn)方案整體考慮,明確該項(xiàng)臨床試驗(yàn)是探索性試驗(yàn)或確證性試驗(yàn),應(yīng)充分評(píng)估既往藥理毒理研究或臨床試驗(yàn)所提供的數(shù)據(jù),明確擬開(kāi)展臨床試驗(yàn)需答復(fù)的問(wèn)題,并注意各項(xiàng)臨床試驗(yàn)之間合理有序地銜 接.試驗(yàn)?zāi)康氖窃O(shè)計(jì)和制定臨

33、床試驗(yàn)方案的前提.1 .確立試驗(yàn)?zāi)康牡脑敲匆豁?xiàng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般確定一個(gè)主要目的,根據(jù)需要有時(shí)可以有次要試驗(yàn)?zāi)康? 需要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)及平安性指標(biāo)等.2 .確定試驗(yàn)?zāi)康牡囊罁?jù)(1)處方組成與擬定的功能主治,既往臨床應(yīng)用及研究根底.(2)藥理、毒理研究結(jié)果.(3)前期的臨床試驗(yàn)結(jié)果.(4)藥品監(jiān)督治理部門(mén)的相關(guān)要求.3.試驗(yàn)?zāi)康牡谋硎鲈囼?yàn)?zāi)康牡谋硎鰬?yīng)清楚明確,主要圍繞受試者、設(shè)計(jì)方法、探索性臨床試驗(yàn)/確證性臨床試驗(yàn),有效性和平安性指標(biāo)等表述, 注意突生主要試驗(yàn)?zāi)康? 如針對(duì)一個(gè)中藥復(fù)方制劑, 適應(yīng)癥擬定 為2型糖尿病氣陰兩虛證,試驗(yàn)?zāi)康谋硎鰹椤耙蕴腔t蛋 白復(fù)常率為

34、主要療效指標(biāo),采用隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照、多中 心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),評(píng)價(jià)受試藥物用于治療 2型糖尿病氣陰兩虛 證有效性和平安性確實(shí)證性臨床試驗(yàn).二臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法1 .臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的根本原那么臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須遵循對(duì)照、隨機(jī)和重復(fù)的原那么,這些原那么是減少臨床試驗(yàn)偏倚的根本保證.1對(duì)照為了評(píng)價(jià)一個(gè)藥物的療效和平安性,必須設(shè)立可供比擬的對(duì)照.常用的對(duì)照有撫慰劑對(duì)照、陽(yáng)性藥對(duì)照、劑量對(duì)照等.2隨機(jī)隨機(jī)是指參加臨床試驗(yàn)的每一個(gè)受試者都有相同時(shí)機(jī)進(jìn)入 試驗(yàn)組和對(duì)照組.隨機(jī)化有利于防止選擇性偏倚,使得受試者進(jìn) 入試驗(yàn)組或?qū)φ战M是隨機(jī)的,從而保證各種影響療效評(píng)價(jià)和平安 性評(píng)價(jià)的因素或未知在不同組別中分布均衡,

35、保證了不同組別間的受試者的可比性.3重復(fù)重復(fù)是指在相同試驗(yàn)條件下獨(dú)立重復(fù)試驗(yàn)的次數(shù),在臨床試驗(yàn)中指各組受試者的數(shù)量.足夠多的重復(fù)可以增加試驗(yàn)的可靠 性,從而正確地反映藥物的療效和平安性.樣本量的計(jì)算方法可參照本原那么中“樣本量的有關(guān)要求和相關(guān)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原 那么.2 .臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的根本方法(1)隨機(jī)化隨機(jī)化方法通常分為三類(lèi)：完全隨機(jī)化、限制性隨機(jī)化和適 應(yīng)性隨機(jī)化.通常用計(jì)算機(jī)編程來(lái)產(chǎn)生隨機(jī)分組方案. 隨機(jī)分組 方案需有重現(xiàn)性.完全隨機(jī)化：除了對(duì)受試者數(shù)量以及各試驗(yàn)組之間受試者 的分配比例有限制外,對(duì)隨機(jī)化序列的產(chǎn)生不加任何限制.限制性隨機(jī)化：主要包括分層、區(qū)組隨機(jī),是臨床試驗(yàn)中最常用的方

36、法.分層因素應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮陀绊懺囼?yàn)結(jié)果的因素 來(lái)確定,如試驗(yàn)中央、 疾病亞型等都可作為分層因素考慮.分層對(duì)于組間均衡性是有幫助的, 但受試者數(shù)過(guò)少時(shí),層數(shù)不宜過(guò)多, 否那么將給試驗(yàn)實(shí)施和統(tǒng)計(jì)帶來(lái)困難.區(qū)組(即分段)隨機(jī)是按區(qū)組隨機(jī)地納入受試者,同一區(qū)組內(nèi)的受試者由于接受治療的時(shí)間 相近,當(dāng)藥物的療效與季節(jié)或時(shí)間趨勢(shì)有關(guān)時(shí),有助于增加各組的可比性.當(dāng)樣本大小、分層因素及區(qū)組長(zhǎng)度確定后,由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表, 并據(jù)此得到分組方案協(xié)變量適應(yīng)性隨機(jī)化： 也稱為動(dòng)態(tài)隨機(jī)化,是依據(jù)影響臨 床治療效果的預(yù)后因子協(xié)變量 當(dāng)前在各組的分布情況, 調(diào)整 分組概率,以限制協(xié)變量

37、在各組的平衡.無(wú)論應(yīng)用何種隨機(jī)化方法, 均應(yīng)重視隨機(jī)隱藏,沒(méi)有隨機(jī)隱 藏的隨機(jī)實(shí)施過(guò)程不是真正的隨機(jī)化.2盲法盲法是為了限制試驗(yàn)過(guò)程中的各種偏倚, 包括評(píng)價(jià)偏倚、統(tǒng) 計(jì)分析時(shí)的解釋偏倚等. 臨床試驗(yàn)根據(jù)設(shè)盲的程度分為開(kāi)放 非 盲、單盲、雙盲.雙盲試驗(yàn)需要試驗(yàn)中所采用的處理方法在用藥前或用藥時(shí)都無(wú)法從感官上識(shí)別由來(lái),且在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中都保持盲態(tài).如果基于倫理學(xué)和可行性的考慮,不適宜采用雙盲,那么應(yīng)考慮單盲試驗(yàn)或開(kāi)放試驗(yàn). 此類(lèi)試驗(yàn)需要注意防止由于臨床試驗(yàn)參 與人員可能知道受試者的隨機(jī)化分組情況,而影響進(jìn)入試驗(yàn)的受試者分組.同時(shí),在此類(lèi)試驗(yàn)中由于受試者知曉所接受的治療, 他們可能從心理上對(duì)治療作由

38、相應(yīng)的反響,對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏 倚.即使是療效觀測(cè)指標(biāo)屬于客觀的指標(biāo),如生存率、病死率等,對(duì)于研究者而言,如果知曉受試者的治療舉措, 那么對(duì)于受試者死 因確實(shí)定,以及死因的診斷等都有可能引起偏倚.所以,采用單盲或開(kāi)放試驗(yàn)均應(yīng)制訂相應(yīng)的限制偏倚的舉措,使的偏倚達(dá)到最小.另外,當(dāng)受試藥物和對(duì)照藥物的劑型、用法用量不同時(shí),那么采用模擬技術(shù),如雙盲雙模擬技術(shù),即為受試藥物與對(duì)照藥物各 準(zhǔn)備一種撫慰劑,以到達(dá)試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方 法上的一致.應(yīng)在試驗(yàn)方案中說(shuō)明采用不同設(shè)盲方法的理由,以及通過(guò)其他方法使偏倚到達(dá)最小的舉措.盲法試驗(yàn)需要保存盲法操作過(guò)程文件的記錄, 并在臨床試驗(yàn) 總結(jié)報(bào)告中說(shuō)明,

39、以附件作為藥品注冊(cè)申請(qǐng)文件提交.(3)多中央臨床試驗(yàn)多中央臨床試驗(yàn)是指由一個(gè)主要研究者總負(fù)責(zé),多個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)合作,按同一臨床試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn).多中央試驗(yàn)可以在較短時(shí)間內(nèi)招募試驗(yàn)所需的受試者,且受試者范圍 廣,用藥的臨床條件廣泛,試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)將來(lái)的應(yīng)用更具代表性.多中央臨床試驗(yàn)要求不同中央的研究者采用相同的試驗(yàn)方法,所以試驗(yàn)過(guò)程要有嚴(yán)格的質(zhì)量限制.3.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的根本類(lèi)型在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中,統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)類(lèi)型的選擇是至關(guān)重要 的,由于它決定了樣本量的估計(jì)、 研究過(guò)程及其質(zhì)量限制. 因此, 應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)條件的不同,選擇不同統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)方法1平行組設(shè)計(jì)平行組設(shè)計(jì)是指將受試者隨機(jī)地分配到

40、試驗(yàn)的各組,同時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn).平行對(duì)照不一定只有試驗(yàn)組和對(duì)照組兩個(gè)組別,可為受試藥物設(shè)置多個(gè)對(duì)照組,受試藥物也可按假設(shè)干劑量分組.對(duì) 照組的選擇應(yīng)符合設(shè)計(jì)方案的要求.本設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是有利于貫徹 隨機(jī)化的原那么,防止非處理因素的影響, 增強(qiáng)試驗(yàn)組和對(duì)照組的 可比性,限制試驗(yàn)誤差和偏性.2交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)是一種特殊的自身對(duì)照設(shè)計(jì),將每個(gè)受試者隨機(jī)地在兩個(gè)或多個(gè)不同試驗(yàn)階段接受指定的處理受試藥物和對(duì)照藥物.這種設(shè)計(jì)有利于限制個(gè)體間的差異,減少受試者人數(shù).最 簡(jiǎn)單的交叉設(shè)計(jì)是 2X2形式AB/BA.每個(gè)受試者需經(jīng)歷如下 幾個(gè)試驗(yàn)過(guò)程,即篩選期、第一試驗(yàn)階段、洗脫期、第二試驗(yàn)階 段.在兩個(gè)試驗(yàn)階段分別觀察

41、兩種藥物的療效和平安性.交叉設(shè)計(jì)資料分析時(shí)易于混雜延滯效應(yīng)前一個(gè)試驗(yàn)階段處理效應(yīng)對(duì)后一階段試驗(yàn)的影響.由于2X2交叉設(shè)計(jì)不能檢測(cè)延滯效應(yīng),使用該設(shè)計(jì)需說(shuō)明如何消除延滯效應(yīng),或可采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì), 例如ABBA/BAA破計(jì).每個(gè)試驗(yàn)階段后需安排足夠長(zhǎng)的洗脫期5至7個(gè)藥物消除半衰期,以消除前一階段的延滯效應(yīng)對(duì)后一階 段試驗(yàn)的影響.交叉設(shè)計(jì)要求每個(gè)階段的病情經(jīng)恰當(dāng)?shù)南疵摵缶哂锌杀刃?多用于限制病情的藥物的臨床試驗(yàn),對(duì)于進(jìn)行性疾病或有望治愈的疾病不能使用交叉設(shè)計(jì)3析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)是將試驗(yàn)中涉及的各因素的所有水平進(jìn)行完全交 叉而形成份組的試驗(yàn)設(shè)計(jì),用于檢驗(yàn)各因素間是否存在交互作 用,或通過(guò)比擬我由最正確

42、組合, 或比擬各因素不同水平的效應(yīng)大 小.析因設(shè)計(jì)缺點(diǎn)在于當(dāng)因素過(guò)多或因素的水平數(shù)過(guò)多時(shí),分組較多,因此所需要的樣本量太多.所以,進(jìn)行析因設(shè)計(jì)一般要求處理因素最好在 4個(gè)以內(nèi),各因素包括的水平數(shù)也不宜劃分得 過(guò)多.4成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)是將整個(gè)臨床試驗(yàn)分成幾批,逐批序貫進(jìn)行, 每一批受試者試驗(yàn)結(jié)束后,及時(shí)對(duì)主要變量包括有效性和平安 性進(jìn)行分析,一旦可以得由結(jié)論無(wú)效結(jié)論或有效結(jié)論即停 止試驗(yàn).每一批受試者中試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)相等或比例相 同,且不宜太少,批次以不大于 5為宜,以減少屢次揭盲帶來(lái)的 a消耗.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法必須事先說(shuō)明關(guān)于處理結(jié)果和病例所指定 的處理如破盲信息的可獲得性.該設(shè)計(jì)的優(yōu)

43、勢(shì)在于當(dāng)受試藥 物的療效明顯優(yōu)于對(duì)照藥物或平安性風(fēng)險(xiǎn)明顯高于對(duì)照藥物時(shí),可以較早終止臨床試驗(yàn), 縮短試驗(yàn)時(shí)間,減少受試者的數(shù)量和風(fēng)險(xiǎn)暴露的時(shí)間. 受試者以序貫的方式分批入組,對(duì)臨床觀察結(jié)果定期進(jìn)行評(píng)估,盲底要求一次產(chǎn)生,分批揭盲和分析.成組序貫設(shè)計(jì)是一種方便的進(jìn)行期中分析的方法.盡管成組序貫設(shè)計(jì)不是唯一的可用于期中分析的方法,但它應(yīng)用得最廣泛.成組序貫的實(shí)施要求由申請(qǐng)人設(shè)立一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)平安監(jiān)查委員會(huì),定期對(duì)研究進(jìn)展、 平安性數(shù)據(jù)和有效性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估,向中請(qǐng)人建議是否繼續(xù)或停止試驗(yàn).(5)加載設(shè)計(jì)加載設(shè)計(jì)是聯(lián)合治療設(shè)計(jì)的一種方法,當(dāng)所研究的疾病已經(jīng)有一種標(biāo)準(zhǔn)治療并且被證實(shí)能夠降低該病的病死率、

44、復(fù)發(fā)率等時(shí),基于倫理學(xué)原那么,臨床試驗(yàn)時(shí)一般不宜中斷原來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)治療,只能繼續(xù)保持.如果使用撫慰劑的盲法對(duì)照設(shè)計(jì),那么所有受試者在接受這種標(biāo)準(zhǔn)治療的根底上,隨機(jī)給予受試藥物和撫慰劑治療.由于加載設(shè)計(jì)通常是在現(xiàn)有臨床標(biāo)準(zhǔn)治療根底上加上受試藥物或撫慰劑,得到的療效是多種施加因素的結(jié)果,必然給受試藥物的療效確認(rèn)帶來(lái)困難.一般在臨床試驗(yàn)中僅采用撫慰劑對(duì)照 難以實(shí)施,或僅以標(biāo)準(zhǔn)治療作陽(yáng)性對(duì)照難以評(píng)價(jià),為了保護(hù)受試者,客觀評(píng)價(jià)藥物的真實(shí)效應(yīng)時(shí)可考慮加載設(shè)計(jì).如果聯(lián)合用藥方能表達(dá)中藥新藥的臨床價(jià)值,也可以采用加載試驗(yàn)設(shè)計(jì).在采用加載設(shè)計(jì)時(shí),所選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)被公認(rèn), 療效指標(biāo) 要明確和恰當(dāng),應(yīng)能反映由所加載藥

45、物的作用.受試者選擇應(yīng)有 可比性,一般篩選由既往使用標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)取得最大療效,但未到達(dá)治療目標(biāo),同時(shí)病情保持穩(wěn)定的目標(biāo)適應(yīng)癥人群作為受試 者.在采用加載設(shè)計(jì)時(shí), 應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)治療的標(biāo)準(zhǔn)化和一致性,其中包括規(guī)定允許標(biāo)準(zhǔn)治療的條件,允許使用藥物的種類(lèi)及其劑 量、方法,使用的時(shí)間等.觀測(cè)指標(biāo)選擇應(yīng)全面,除了評(píng)價(jià)受試 者疾病主要療效指標(biāo)外,有時(shí)一些標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的耗用量或使用 頻率,莫些標(biāo)準(zhǔn)治療不良反響發(fā)生的頻率或嚴(yán)重程度的改 變,也可能作為評(píng)價(jià)藥物作用的指標(biāo).當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)治療所用藥物的作用機(jī)制與受試藥物不同時(shí),加載設(shè)計(jì)研究顯得更加有效.由于加載設(shè)計(jì)取得的是一種聯(lián)合治療效 果,對(duì)受試藥物作用的評(píng)價(jià)要恰如其分.同

46、時(shí)需要注意的是, 加 載試驗(yàn)設(shè)計(jì)還需證實(shí)沒(méi)有影響或干擾標(biāo)準(zhǔn)治療的有效性.加載設(shè)計(jì)的缺陷：由于是多種藥物同時(shí)使用, 容易受到混 雜偏倚的影響.由現(xiàn)罕見(jiàn)或不常見(jiàn)的不良反響時(shí), 往往無(wú)法確 定是由哪種藥物或兩種藥物共同造成的, 受試者需要承當(dāng)兩種藥 物未知的混合作用的風(fēng)險(xiǎn),解釋有時(shí)顯得較為復(fù)雜或困難.如標(biāo)準(zhǔn)治療本身的療效過(guò)高, 由于“天花板效應(yīng)導(dǎo)致無(wú)法鑒別藥物的療效.加載設(shè)計(jì)由于存在以上缺陷,故使用時(shí)需慎重.(6)劑量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì)中藥有效成份和有效部位制劑等需進(jìn)行劑量-效應(yīng)關(guān)系研究.中藥復(fù)方制劑一般也應(yīng)進(jìn)行劑量 -效應(yīng)關(guān)系研究.中藥新藥劑量-效應(yīng)的探索性臨床試驗(yàn)通常在n期臨床試驗(yàn) 中完成,具研究設(shè)

47、計(jì)的類(lèi)型一般有平行量效研究、交叉量效研究、強(qiáng)制劑量滴定和供選擇的劑量滴定等.平行量效研究是劑量研究中的常用設(shè)計(jì)方法.即隨機(jī)平行的劑量一效應(yīng)研究,把受試者隨機(jī)分為數(shù)個(gè)有各自固定劑量的組. 固定劑量指最終的或維持的劑量；受試者可開(kāi)始時(shí)即用此劑量, 也可以平安地逐漸滴定到此劑量 (通常是通過(guò)強(qiáng)制的滴定方案 ). 在以上二種情況下,最終劑量應(yīng)維持足夠的時(shí)間來(lái)進(jìn)行量效關(guān)系 比擬研究.在平行量效研究中,中藥有效成份、中藥有效部位的制劑應(yīng) 設(shè)置多個(gè)劑量組,通過(guò)試驗(yàn)獲得劑量-效應(yīng)曲線,以證實(shí)劑量 -效應(yīng)關(guān)系；中藥復(fù)方制劑除撫慰劑組以外至少應(yīng)有23個(gè)劑量組.在平行量效研究中,即使未設(shè)立對(duì)照,也可以進(jìn)行劑量-效應(yīng)

48、研究O值得注意的是,如果選擇的多個(gè)劑量過(guò)大或劑量組間劑量 梯度過(guò)小,那么有可能導(dǎo)致不能形成量效曲線,無(wú)法獲得量效關(guān)系.在此情況下,如果試驗(yàn)中設(shè)置了撫慰劑對(duì)照,并且莫?jiǎng)┝拷M與安 慰劑組效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,那么可以說(shuō)明藥物存在量效關(guān)系. 因此,建議在符合倫理的前提下使用撫慰劑對(duì)照.另外,增加陽(yáng)性對(duì)照也可以為劑量確實(shí)定提供一定的依據(jù).一般情況下,劑量-效應(yīng)關(guān)系臨床試驗(yàn)要求各劑量組的效應(yīng) 形成較完整的量效曲線,量效曲線一般采用曲線擬合的方法獲 得,擬合的曲線應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. 一般不要求各劑量組間兩兩比 較顯示由統(tǒng)計(jì)學(xué)差異. 對(duì)于中藥復(fù)方制劑,由于劑量組設(shè)置相對(duì) 較少,那么應(yīng)采用組間效應(yīng)兩兩比擬來(lái)確定

49、量效關(guān)系,最終推薦的最正確劑量其效應(yīng)與其他劑量組的效應(yīng)比擬,至少有一個(gè)劑量組的差異應(yīng)該表現(xiàn)由有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的趨勢(shì).一般而言,設(shè)置的劑量組越多、劑量梯度越合理,每組所需的樣本量越小,反之所需的樣本量那么越多.此外也可以選擇交叉量效研究、強(qiáng)制劑量滴定等試驗(yàn)設(shè)計(jì)方 法進(jìn)行劑量-效應(yīng)研究.三受試者的選擇與退由選擇合格受試者,是設(shè)計(jì)和實(shí)施臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié).受試者的選擇是根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康膩?lái)決定的,恰當(dāng)?shù)募膊∨c中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)是保證樣本同質(zhì)的關(guān)鍵.尤其是多中央臨床試驗(yàn),為了選擇適宜的受試者, 試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)確定統(tǒng)一的目標(biāo)適應(yīng) 癥受試者診斷標(biāo)準(zhǔn)(包括疾病與中醫(yī)證候)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除 標(biāo)準(zhǔn)、退由試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、剔除病例

50、標(biāo)準(zhǔn)等.1.受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)根據(jù)所確定的適應(yīng)癥,分別列由西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn),并注明診斷標(biāo)準(zhǔn)的來(lái)源, 如國(guó)際、國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn),包括政府主管部門(mén)、全國(guó)性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)學(xué)會(huì)性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn) 等.診斷標(biāo)準(zhǔn)原那么上要公認(rèn)、先進(jìn)、可行.(2)入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)是指納入的合格受試者所應(yīng)具備的條件.臨床試驗(yàn)方案應(yīng)預(yù)先明確受試者入組試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)并在實(shí)施中嚴(yán)格執(zhí)行.入選標(biāo)準(zhǔn)包括：西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn),有關(guān)病情與病程的分期、 分型、分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)定；中醫(yī)疾病與證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和治療情況的具體要求；對(duì)年齡、性別、婚姻狀況的規(guī)定；對(duì)職業(yè)、

51、居住地、個(gè)人嗜好狀況的規(guī)定；受試者知情同意并簽署 知情同意書(shū)的規(guī)定等.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)可根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康牡男?要選擇合理的入選標(biāo)準(zhǔn)(3)排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)是指不應(yīng)該被納入試驗(yàn)的各種受試者情況,其目的在于排除這些情況對(duì)于研究結(jié)論的影響.一般宜考慮以下內(nèi)容：同時(shí)患有其他可能影響對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的診斷與療效判斷的疾病、證候或合并癥者.已接受有關(guān)治療,可能影響對(duì)有效性、平安性指標(biāo)評(píng)價(jià)者.伴有可能影響療效指標(biāo)與平安性指標(biāo)觀測(cè)、判斷的其他生理或病理狀況,如月經(jīng)期,或有心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán) 重原發(fā)性疾病者.莫些可能處于高風(fēng)險(xiǎn)的人群,如孕婦、未成年人、 高齡患者、過(guò)敏體質(zhì)或既往有受試藥物或其所含成份的不良反響

52、史者、病情危篤而有意外事件發(fā)生可能者、或疾病的晚期患者. 除非是由于臨床試驗(yàn)?zāi)康牡男枰?不合作者,如不愿意接受研究舉措或因患有精神等疾患不能合作者.其他：如依從性差,或因莫種原因不能按期隨訪者.(4)退由試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)分為研究者決定的退由試驗(yàn)和受試者自行退由試驗(yàn)兩種情況.研究者決定的退由：是指已經(jīng)入選的受試者在試驗(yàn)過(guò)程中由現(xiàn)了不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)的情況,研究者決定該病例退由試驗(yàn).但 研究者決定該病例退由試驗(yàn)時(shí),應(yīng)依據(jù)預(yù)先制定的退由試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)施.通常,在一些危重病、 可能帶來(lái)不良后果的疾病的臨床試 驗(yàn)中,制定退由試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于保護(hù)受試者權(quán)益,使其及時(shí)獲得更有效的治療很有必要.在制訂退生試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可考慮以下

53、情況：病情限制情況.在臨床試驗(yàn)中,受試者在一定時(shí)間內(nèi)病情 未到達(dá)莫種程度的改善, 以至于低于現(xiàn)有臨床療效, 盡管尚未完 成規(guī)定的療程,但為了保護(hù)受試者,研究者可決定讓該受試者退 由試驗(yàn),接受其他有效治療.該病例應(yīng)按“無(wú)效病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì).合并癥、并發(fā)癥及特殊生理變化情況. 在臨床試驗(yàn)期間受 試者發(fā)生了莫些合并癥、 并發(fā)癥或特殊生理變化, 以至于不適宜 繼續(xù)接受試驗(yàn).受試者依從性情況. 根據(jù)受試者在受試藥物的使用、合并用藥、接受隨診等方面違背臨床試驗(yàn)方案的程度作由規(guī)定.在雙盲的試驗(yàn)中破盲或需要緊急揭盲的情況.發(fā)生嚴(yán)重不良事件及重要不良事件等,不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn)的情況.受試者自行退由試驗(yàn)：根據(jù)知情同意

54、書(shū)的規(guī)定,受試者有權(quán)中途退由試驗(yàn);或受試者雖未明確提由退由試驗(yàn) ,但不再接受受試藥物及 檢測(cè)而失訪,也屬于“退生或稱“脫落.受試者自行退由存在多種原因,如自覺(jué)療效不佳,對(duì)莫些不良反響感到難以 耐受,因故不能繼續(xù)接受臨床試驗(yàn), 經(jīng)濟(jì)因素,或未說(shuō)明原因等. 應(yīng)盡可能了解其退由的原因,并加以記錄.無(wú)論是研究者還是受試者決定退由試驗(yàn)的病例,應(yīng)盡量追 蹤,尤其是因平安性原因退由試驗(yàn)的病例,應(yīng)繼續(xù)隨訪監(jiān)測(cè)和記錄受試者的轉(zhuǎn)歸.應(yīng)保存研究病歷和病例報(bào)告表,并以其最后一次的檢測(cè)結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)為最終結(jié)果, 對(duì)其療效和不良反響數(shù)據(jù)納入全 數(shù)據(jù)集分析.5剔除病例標(biāo)準(zhǔn)在分析數(shù)據(jù)時(shí),不同的數(shù)據(jù)集應(yīng)有相應(yīng)的病例剔除標(biāo)準(zhǔn).如受試者

55、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入試驗(yàn)；或符合排除標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)者；或雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入后未曾用藥者；或無(wú)任何復(fù)診記錄者；或受試者于試驗(yàn)期間違背方案自行換藥或加用非規(guī) 定范圍內(nèi)治療用藥,特別是合用可能影響對(duì)受試藥物評(píng)價(jià)的藥 物,影響有效性和平安性判斷者,均應(yīng)考慮列入相應(yīng)數(shù)據(jù)集的剔除標(biāo)準(zhǔn).對(duì)剔除病例的判斷需要在盲態(tài)審核時(shí)認(rèn)定.2.導(dǎo)入期有些藥物研究需要消除已經(jīng)服用類(lèi)似藥物的延遲作用和/或穩(wěn)定基線水平,因此,應(yīng)設(shè)計(jì)導(dǎo)入清洗、洗脫期.導(dǎo)入期的長(zhǎng)短取決于試驗(yàn)?zāi)康?、受試藥物和適應(yīng)癥包括中醫(yī)證候等情況.導(dǎo)入期通常應(yīng)停用原用藥物,可以采用撫慰劑導(dǎo)入, 以排除易受撫慰劑影響以 及依從性差的受試者進(jìn)入試驗(yàn).半衰期的藥物,

56、通常按5個(gè)半衰期確定導(dǎo)入期時(shí)間.經(jīng)導(dǎo)入期后仍然符合臨床試驗(yàn)方案制定 的入選標(biāo)準(zhǔn)時(shí),方可開(kāi)始臨床試驗(yàn).在導(dǎo)入期假設(shè)病情不允許停用 原用藥物,可在使用相對(duì)固定的藥物和劑量情況下,待病情相對(duì)穩(wěn)定后,再開(kāi)始臨床試驗(yàn).止匕外,有些試驗(yàn)需在一定時(shí)間內(nèi)對(duì)奧 些檢測(cè)指標(biāo)限制、或受試者具備良好的飲食生活習(xí)慣后才能進(jìn)行 臨床試驗(yàn),也應(yīng)設(shè)置相應(yīng)時(shí)間的導(dǎo)入期.四對(duì)照的設(shè)置臨床試驗(yàn)中對(duì)照的設(shè)置常采用撫慰劑對(duì)照、陽(yáng)性藥物對(duì)照. 在劑量研究中也可采用劑量 -效應(yīng)對(duì)照.對(duì)照可以是平行對(duì)照, 也可以是交叉對(duì)照. 在中藥新藥臨床試驗(yàn)中, 根據(jù)具體的臨床試 驗(yàn)?zāi)康?同一個(gè)臨床試驗(yàn)中可以采用一個(gè)或多個(gè)類(lèi)型的對(duì)照.1 .撫慰劑對(duì)照撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)適用于以下情況：所研究疾病目前尚無(wú)公認(rèn)有效的治療方法；自限性疾病；莫些慢性病自然病程反復(fù)波 動(dòng)變化,短期不治療不至于明顯影響疾病的預(yù)后；莫些易受心理因素影響的疾病,具有精神病癥的疾