GMP對QC實驗室的一般要求

1、GMP對實驗室的一般要求GMP對實驗室的一般要求1. 質(zhì)量控制實驗室總體描述2. 取樣與留樣3. 物料及產(chǎn)品的檢驗4. 委托檢驗的管理5. 質(zhì)量標準6. 試劑及試液的管理7. 標準品及對照品的管理8. 實驗室設備和分析儀器的管理9. 分析方法的驗證和確認（略）10.穩(wěn)定性試驗（略）11.實驗室結(jié)果調(diào)查12.原始數(shù)據(jù)的管理13.微生物檢驗（略）14.制藥用水、藥品生產(chǎn)環(huán)境和人員及制藥用氣體的質(zhì)量監(jiān)測1質(zhì)量控制實驗室總體描述 1.1建立質(zhì)控實驗室管理體系的目的 及時放行合格的生產(chǎn)物料用于藥品的制造，為生產(chǎn)出合格的藥品提供必備的前提條件。 有效的藥品生產(chǎn)過程中間控制保證了各個階段生產(chǎn)產(chǎn)物的正確性和質(zhì)

2、量符合性，準確的終產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)為產(chǎn)品最終放行提供了重要的質(zhì)量依據(jù)。 有效的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和趨勢分析指導企業(yè)確定藥品正確的有效期、包裝材料、運輸/貯存條件等，并確保在市產(chǎn)品處于有效的質(zhì)量保證狀態(tài)。 通過實驗室各個方面的有效管理，使質(zhì)量系統(tǒng)始終處于受控狀態(tài)。 1質(zhì)量控制實驗室總體描述 1.2 質(zhì)控實驗室管理范圍 質(zhì)量控制實驗室管理適用于產(chǎn)品生命周期過程中，產(chǎn)品質(zhì)量形成全過程的各個環(huán)節(jié)。 產(chǎn)品研發(fā)后期、產(chǎn)品/技術轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品貯存/運輸、在市考察甚至產(chǎn)品退市等各個環(huán)節(jié)。 GMP中描述的質(zhì)量控制實驗室管理著重于藥品生產(chǎn)企業(yè)的中間控制和質(zhì)量控制實驗室。1質(zhì)量控制實驗室總體描述 1.3質(zhì)控實驗室職責

3、質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場質(zhì)量反饋的全過程， 負責原輔料、包材、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標準和分析方法的建立、取樣和檢驗，及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察和市場不良反饋樣品的復核工作。1質(zhì)量控制實驗室總體描述 中控實驗室日常工作： ( 1 ) 確保實驗室安全運行，并符合GMP管理規(guī)范。 ( 2 ) 根據(jù)藥典、注冊標準，各種法規(guī)及企業(yè)內(nèi)部要求制定原輔料、包材、工藝用水、產(chǎn)品過程控制、中間體及成品的質(zhì)量標準及分析方法。 ( 3 ) 組織取樣、檢驗 、記錄、報告等工作。 ( 4 ) 對于檢驗過程中發(fā)現(xiàn)的異?，F(xiàn)象應及時向質(zhì)量保證部及相關生產(chǎn)負責人通報，并調(diào)查是否為實驗室原因。如確認不是或無可查明的實驗室原

4、因，應協(xié)助查找其他原因。1質(zhì)量控制實驗室總體描述 ( 5 ) 保留足夠的起始物料和產(chǎn)品的樣品（即留樣），以便以后必要時對產(chǎn)品進行跟蹤檢測。 ( 6 ) 根據(jù)需要制定穩(wěn)定性試驗方案，并確保其具體實施。 ( 7 ) 確保用有效的體系來確認、維護、維修和校驗實驗室儀器設備。 ( 8 ) 參加與質(zhì)量有關的客戶審計。 ( 9 ) 參加與質(zhì)量有關的投訴調(diào)查。 ( 1 0 ) 根據(jù) 需 要參與和支持生產(chǎn)工藝驗證，清潔驗證和環(huán)境監(jiān)測工作。1質(zhì)量控制實驗室總體描述 質(zhì)控實驗室一般工作流程：1質(zhì)量控制實驗室總體描述 1.4質(zhì)控實驗室人員需求 組織構(gòu)架示意：1質(zhì)量控制實驗室總體描述 人員資質(zhì)要求： ( 1 )質(zhì)量控

5、制部負責人必須由具有相應的資格和經(jīng)驗的人員擔任。 ( 2 )負責質(zhì)量檢驗的人員應受過適當教育， 并經(jīng)專業(yè)技術培訓，具有基礎理論知識和實際操作技能。 ( 3 )質(zhì)量控制實驗室所有人員的職責應當 書面規(guī)定。1質(zhì)量控制實驗室總體描述 人員培訓： 培訓方式：講演、內(nèi)部討論、自學、現(xiàn)場演示、工作效果評價等。 新化驗員的培訓：分配到實驗室的新員工（包括轉(zhuǎn)崗 人員）應接受崗前培訓，考核合格后方可進行獨立操作。崗前培訓的內(nèi)容至少涵蓋以下內(nèi)容：部門統(tǒng)一的GMP管理培訓；指定崗位的崗位職責；指定崗位應知應會的標準操作規(guī)程、質(zhì)量標準和分析方法的學習、演練等。1質(zhì)量控制實驗室總體描述 在崗化驗員的再培訓：應定期組織化

6、驗員 進行GMP、其他法規(guī)要求，以及專業(yè)技術 知識、標準操作規(guī)程等的培訓；應組織化驗員對新發(fā)布的標準操作規(guī)程進行學習； 質(zhì)量控制部負責人可以根據(jù)工作需要安排化驗員參加權(quán)威機構(gòu)或儀器供應商組織的 專業(yè)知識培訓；如有必要，質(zhì)量控制部負 責人或其授權(quán)的人員可定期組織。1質(zhì)量控制實驗室總體描述 1.5質(zhì)控實驗室布局 質(zhì)量控制實驗室通常應與生產(chǎn)區(qū)分開，生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應彼此分開，無菌檢査實驗室、微生物限度檢査實驗室、抗生 素效價測定實驗室、陽性菌實驗室也應彼此分開。 實驗室的設計必須與生產(chǎn)要求相適應。必須有足夠的地方避免混淆和交叉污染。同時還應有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定

7、性考察樣品的存放及記錄保存。 必要時應設置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震 動、電磁波、潮濕等因素的干擾。1質(zhì)量控制實驗室總體描述 處理生物或放射性樣品等特殊樣品的實驗室應符合特殊要求。 用于微生物檢驗的實驗室應有符合無菌檢查法和微生物限度檢査法要求的、用于具有開展無菌檢查、微生物限度檢査等檢測活動的、獨立設置的 潔凈區(qū)或隔離系統(tǒng)，并為上述檢驗配備相應的陽 性菌實驗室、培養(yǎng)室、實驗結(jié)果觀察區(qū)、培養(yǎng)基及實驗用具準備區(qū)、標準菌種儲存區(qū)、污物處理區(qū)等。 實驗室應設有專門的區(qū)域或房間用于清洗玻璃器皿，取樣器具，以及其他用于樣品測試的物件。 實驗室的設計應確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆

8、和交叉污染。1質(zhì)量控制實驗室總體描述 1.6文件體系 ( 1 ) 質(zhì)量標準及分析方法。 ( 2 ) 取樣操作規(guī)程和記錄。 ( 3 ) 實驗室樣品的管理規(guī)程。 ( 4 ) 檢驗記錄、原始數(shù)據(jù)、超標結(jié)果的處理。 ( 5 ) 檢驗報告或證書。 ( 6 ) 環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程和記錄。 ( 7 ) 生產(chǎn)用水的監(jiān)測操作規(guī)程和記錄。1質(zhì)量控制實驗室總體描述 ( 8 ) 檢驗方法驗證方案及報告 。 ( 9 ) 實驗室分析儀器的使用、校準和維護的操作規(guī)程及記錄。 ( 1 0 ) 實驗室分析儀器的確認方案及報告。 ( 1 1 ) 實驗室試劑的管理規(guī)程及配制、使用記錄等。 ( 1 2 ) 標準品的管理規(guī)程及標定、使用

9、記錄等。 ( 1 3 ) 菌毒種的管理規(guī)程及記錄。 ( 1 4 ) 實驗室劇毒物品、易制毒品的管理規(guī)程及記錄。2取樣與留樣 2.1取樣方案 ( 1 ) 取樣的方法 包括固體、液體、制劑。 ( 2 ) 取樣的工具 包括工具名稱和其清洗消。 ( 3 ) 樣品量以及需要取的樣品數(shù)量 樣品量一般為2-3倍檢驗量。 取樣數(shù)量分全取、(n)+1 、(n)/2+1，以貨物總件數(shù)n=3或300為節(jié)點。 2取樣與留樣 ( 4 ) 是否有特殊取樣要求 如取樣時環(huán)境要求，不得低于使用環(huán)境。 ( 5 ) 樣品容器 方便導入取出、方便密封儲存、不反應不吸附等。 ( 6 ) 取樣完成后被取樣包裝上的標簽 指取樣證。2取樣

10、與留樣 ( 7 ) 避免交叉污染應該采取的措施 尤其注意無菌產(chǎn)品。 ( 8 ) 對人體毒害的防護措施 注意有毒有害和特殊產(chǎn)品。 ( 9 ) 樣品的保存條件 尤其注意低溫、避光等條件。2取樣與留樣 2.2取樣操作 按取樣方案進行取樣，還應該注意以下幾點： 不允許同時打開兩個物料包裝以防止交叉污染； 取不同種類的物料時必須更換套袖； 從不同的物料包裝中取樣時必須更換一次性手套； 在取樣開始和結(jié)束時檢查取樣工具的數(shù)量，以避免將取樣工具遺留在物料中； 如果在同一天需要在同一取樣間進行不同種類物料取樣，最好按照包裝材料、輔料、原料藥的順序進行取樣操作，不同各類物料之間必須要根據(jù)規(guī)程要求進行取樣間的清潔。

11、2取樣與留樣 2.3取樣后標識 取樣后，對物料封口，貼上有取樣人員簽字及日期的取樣證。 取樣后，對樣品封口，貼上物料標簽。 (1)樣品名稱；(2)樣品批號；(3)取樣日期； (4)樣品來源（應具體到包裝容器號）； (5)樣品儲存條件；(6)取樣人； (7)如需要應標明取樣時間和測試允許時間。2取樣與留樣 2.4取樣記錄 取樣過程應該被記錄在取樣報告或取樣記錄中。取樣記錄上應該包含取樣計劃中的所有內(nèi)容，如樣品名稱、批號、取樣日期、取樣量及樣品來源 （即樣品取自哪個包裝）、取樣工具以及取樣人等信息應該清楚的記錄在取樣記錄中，必要的時候還應在取樣記錄上注明取樣時的溫度、濕度以 樣品暴露時間等信息。2

12、取樣與留樣 2.5成品留樣 每批藥品均應當有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進行包裝，則每次包裝至少應當保留一件最小市售包裝的成品； 留樣的包裝形式應當與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝； 每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應當能夠確保按照注冊批準的質(zhì)量標準完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；2取樣與留樣 如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應當每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應當進行徹底調(diào)查并采取相應的處理措施； 留樣應當按照注冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年； 如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關閉的，應當將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當?shù)厮幤繁O(jiān)督

13、管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。2取樣與留樣 2.6物料留樣 制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應當有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣； 物料的留樣量應當至少滿足鑒別的需要； 除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短； 物料的留樣應當按照規(guī)定的條件貯存，必要時還應當適當包裝密封。 2取樣與留樣 2.7留樣管理 留樣標簽：產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品批號、取樣日 期、儲存條件、儲存期限等。 留樣記錄：產(chǎn)品名 稱，批號，數(shù)量，取樣時間，失效日期

14、，儲存條件，儲存地點、儲存時間和留樣人簽名等。 留樣觀察：應規(guī)定目檢觀察的留樣數(shù)量，頻次，判定標準，及有相應的記錄。 留樣使用：留樣僅在有特殊目的時才能使用。 留樣報廢：留樣的 報廢可規(guī)定每半年報廢一次，報廢時根據(jù)各公司規(guī)定的藥品報廢流程進行。3物料及產(chǎn)品的檢驗 3.1待檢樣品 根據(jù)相應的取樣規(guī)程，對物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品進行取樣，并將檢驗樣品放在規(guī)定條件下貯存。同時在檢驗臺賬上登記。 3.2分樣核對 專職人員對樣品進行分樣并發(fā)放檢驗記錄。檢驗人員應核對檢驗樣品和檢驗記錄，通常包括品名、規(guī)格和批號，無誤后方可進行檢驗。3物料及產(chǎn)品的檢驗 3.3檢驗 3.3.1人 只有經(jīng)過培訓和考核通

15、過的檢驗人員方可獨立進行實驗。 3.3.2機 只有通過確認和校準且在校準有效期內(nèi)的儀器和設備方可使用。容量分析用的玻璃容器應經(jīng)過校準且合格。 3物料及產(chǎn)品的檢驗 3.3.3料 試劑、試液及培養(yǎng)基應符合藥典附錄中的規(guī)定，標準品或?qū)φ掌窇獮閲覙藴饰镔|(zhì)或標化后的自制工作標準品，檢定菌應為國內(nèi)外菌種保藏機構(gòu)的標準菌株。配制使用過程中有明確的標識以便于追溯。 3.3.4環(huán) 在實驗過程中應嚴格遵守操作規(guī)程中的要求，提供必要的溫度、濕度等。 3物料及產(chǎn)品的檢驗 3.3.5法 原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須符合經(jīng)注冊批準的要求和質(zhì)量標準；檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容應與經(jīng)確認或驗證的檢驗方法一致。

16、印刷包裝材料在檢驗時，應與經(jīng)簽名批準的印刷包裝材料原版實樣核對，印刷包裝材料原版實樣中的內(nèi)容應與藥品監(jiān)督管理部門核準的一致。3物料及產(chǎn)品的檢驗 3.4剩余樣品 實驗結(jié)束后，檢驗人員需將剩余檢驗樣品交分樣人員并在規(guī)定條件下儲存，待統(tǒng)一處理。 3.5記錄 在檢驗過程中，檢驗人員應及時完整地填寫檢驗記錄和實驗室日志。3物料及產(chǎn)品的檢驗 3.6記錄復核 檢驗人員出具檢驗結(jié)果后，與質(zhì)量標準中規(guī)定的接受標準進行比對，并作出該檢驗項目合格或不合格的評定。實驗結(jié) 束后，檢驗記錄由有資質(zhì)的第二個人進行復核，確保結(jié)果與記錄一致。如檢驗結(jié)果異常，應進行結(jié)果調(diào)査。 3.7檢驗報告書 當全部檢驗項目完成檢驗后，根據(jù)檢驗

17、結(jié)果出具檢驗報告書。4委托檢驗的管理 4.1篩選受托方 委托方應根據(jù)實驗需求，挑選有資質(zhì)的實驗室，此實驗室應至少能承擔委托實驗的相關項目，滿足GMP實驗室的要求。 4.2簽署合同 委托方與受托方之間應簽訂合同（包括商業(yè)條款及質(zhì)量協(xié)議），詳細規(guī)定各自的職責，其中的技術性條款應由具有檢驗技術知識和熟悉GMP的主管人員擬定，委托檢驗的各項工作必須符合質(zhì)量標準的要求并應雙方同意。 藥品生產(chǎn)企業(yè)委托檢驗，應保持受托方相對穩(wěn)定，委托檢驗應按相關規(guī)定在藥品監(jiān)督部門備案。4委托檢驗的管理 4.3委托檢驗實施 方法轉(zhuǎn)移（非藥典或其他國家法定標準收載的通用實驗方法） 方法確認（藥典或其他國家法定標準收載的通用實驗

18、方法） 樣品的準備和運輸 樣品的儲存 實驗 實驗報告 異常情況處理 實驗后樣品處理5質(zhì)量標準 5.1物料質(zhì)量標準 （一） 物料的基本信息：1 . 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼；2 . 質(zhì)量標準的依據(jù)；3 . 經(jīng)批準的供應商；4 . 印刷包裝材料的實樣或樣稿。（二） 取樣、檢驗方法或相關操作規(guī)程編號；（三） 定性和定量的限度要求；（四） 貯存條件和注意事項；（五） 有效期或復驗期。5質(zhì)量標準 5.2中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品質(zhì)量標準 （一） 物料的基本信息：1 . 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼；2 . 質(zhì)量標準的依據(jù)； （二） 取樣、檢驗方法或相關操作規(guī)程編號；（三） 定性

19、和定量的限度要求；（四） 貯存條件和注意事項；（五） 有效期。5質(zhì)量標準 5.3成品質(zhì)量標準 （一） 產(chǎn)品名稱以及產(chǎn)品代碼；（二） 對應的產(chǎn)品處方編號（如有）；（三） 產(chǎn)品規(guī)格和包裝形式； （四） 取樣、檢驗方法或相關操作規(guī)程編 號；（五） 定性和定量的限度要求；（六） 存條件和注意事項； （七） 有效期。 5質(zhì)量標準 企業(yè)在實際實施時，可以編寫一份滿足GMP規(guī)范中所有要求的質(zhì)量標準，也可以制定幾份文件來滿足所有的要求。例如取樣方法。 質(zhì)量標準不應低于注冊或申報標準。 質(zhì)量標準的起草、修訂、審核、批準、復制、替換或撤銷、保存和銷毀等應按操作規(guī)程管理，并有相應的復制、分發(fā)、撤銷和銷毀記錄。6試劑

20、及試液的管理 試劑又稱化學試劑或試藥， 除另有規(guī)定外，均應根據(jù)中國藥典附錄試藥項下規(guī)定，選用不同等級并符合國家標準或國務院有關行政主管部門規(guī)定的試劑標準。 試液、 緩沖液、指示劑與指示液等，是按照規(guī)定方法配制的溶液，均應符合中國藥典附錄的規(guī)定或按照附錄的規(guī)定制備。 實驗用水，除另有規(guī)定外，均系指純化水。6試劑及試液的管理 6.1常用化學試劑分類 基準試劑（JZ，綠標簽）：作為基準物質(zhì)，標定標準溶 液。 優(yōu)級純（GR，綠標簽）（一級品）：主成分含量很高、純度很高，適用于精確分析和研究工作，有的可作為基準物質(zhì)。 分析純（AR，紅標簽）（二級品）：主成分含量很高、純度較高，干擾雜質(zhì)很低，適用于工業(yè)分

21、析及化學實驗。 化學純（CP，藍標簽）（三級品）：主成分含量高、純度較高，存在干擾雜質(zhì)，適用于化學實驗和合成制備。6試劑及試液的管理 6.2化學試劑選用參考 ( 1 ) 標定滴定液用基準試劑；( 2 ) 制備滴定液可采用分析純或化學純試劑，但不經(jīng)標定直接按稱重計算濃度者，則應采用基準試劑；( 3 ) 制備雜質(zhì)限度檢查用的標準溶液，采用優(yōu)級 純或分析純試劑 ；( 4 ) 制備試液與緩沖液等可采用分析純或化學純試劑。6試劑及試液的管理 6.3試劑、試液管理一般要求 （一）試劑應當從可靠的供應商處采購，必要時應當對供應商進行評估；（二）應當有接收試劑、試液的記錄，必要時，應當在試劑、試液的容器上標注

22、接收日期；（三）應當按照相關規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液。特殊情況下，在接收或使用前，還應當對試劑進行鑒別或其他檢驗；（四）試液應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液應當標注有效期及特殊貯存條件。6試劑及試液的管理 6.4試劑、試液的標識 開瓶標簽：名稱、批號、開瓶人、開瓶日期、有效期。 試液標簽：名稱、批號、濃度、配制人、復核人、配制日期、有效期。 臺帳：名稱、批號、廠家、數(shù)量、生產(chǎn)日期、有效期、接收人、接收日期、發(fā)放數(shù)量、發(fā)放人、發(fā)放日期。6試劑及試液的管理 6.5試劑、試液的有效期 試劑： 有廠家有效期的按廠家的執(zhí)行； 無廠家有效期的一般固

23、體五年，液體三年。 試液： 流動相用試液一般為14天。 鑒別用試液一般為6個月。6試劑及試液的管理 6.6試劑、試液的報廢 實驗室試藥、試劑的報廢應根據(jù)不同的特性，存放在不同的容器中，并粘貼標簽，注明報廢試劑的類型（或?qū)φ詹煌愋鸵?guī)定不同顏色標簽）。實驗室應該制定相應的試劑報廢處理流程，根據(jù)不同的試藥、試劑特性和相應的法規(guī)要求制定相應的報廢流程。7標準品及對照品的管理 標準品、對照品是指國家藥品標準中用于鑒別、檢査、含量測定的標準物質(zhì)。標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質(zhì)，按效價單位（或ug）計，以國際標準品進行標化；對照品除另有規(guī)定外，均按干燥品（或無水物）進行

24、計算后使用。 企業(yè)可以選擇相應的活性物質(zhì)，使用法定標準品/對照品進行標化，標化后的物質(zhì)作為企業(yè)自制工作標準品。 標準品指使用生化方法測定的，對照品指使用化學方法測定的。7標準品及對照品的管理 7.1標準品、對照品的采購與接收 標準品、對照品可以從中國藥品生物制品檢定所或國外法定認可機構(gòu)采購。 質(zhì)量控制部門應安排有專人負責接收和管理標準品并建立標準品接收記錄。 接收標準品時對于有儲存溫度要求的標準品應該立即放到符合溫度要求的環(huán)境中。 標準品負責人在接收時應該檢查標準品名稱、批號、數(shù)量、有效期、說明書等信息并將其記錄在標準品接收記錄中。7標準品及對照品的管理 7.2標準品、對照品的標識 標準品或?qū)?/p>

25、照品應當有適當?shù)臉俗R，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件。 對照品溶液也應有明確的標識，標簽中應該包含標準溶液名稱、配制人、配制日期和溶液有效期。7標準品及對照品的管理 7.3標準品、對照品的使用、儲存和報廢 使用單位應該有標準操作規(guī)程對標準品、對照品的儲存、處置和分發(fā)等流程進行規(guī)定。標準操作規(guī)程中應該規(guī)定有正確的處置方式、文件的處理，對于不在室溫貯存的標準品還應規(guī)定從儲存區(qū)域取出后恢復至室溫的時間。 首次開啟者應該在標簽上注明首次開啟日期，并簽名簽日期。對標準品、對照品最好的儲存方法是將其分裝成合適的小包裝單獨標識進行儲存。 標準品、

26、對照品或?qū)φ掌啡芤撼^效期后應作廢處理不得使用。企業(yè)應建立相應的作廢處理流程。7標準品及對照品的管理 7.4滴定液的管理 滴定液指在容量分析中用于滴定被測物質(zhì)含量的標準溶液，具有準確的濃度。 滴定液可從相關資質(zhì)機構(gòu)購買或自行配制，均應進行進行標定和復標。所有標定和復標必須記錄在實驗記錄上，并復核，將最終濃度，標定日期和復標日期標示在外部標簽上。 按規(guī)定儲存條件儲存，除另有規(guī)定外，標定的濃度在3 個月內(nèi)應用，過期需重新標定。 當?shù)味ㄒ撼霈F(xiàn)渾濁或其他異常現(xiàn)象時，應棄去， 不得使用。8實驗室設備和分析儀器的管理 8.1儀器分類 目前國內(nèi) 還沒有實驗室儀器設備分類的標準，參考美國藥典第1058 章（分

27、析儀器的確認），其將實驗室儀器設備分為以下3 類，并推薦了確認的級別： A類，不具備測量功能，或者通常只需要校準，供應商的技術標準可以作為用戶需求。 例如：超聲波清洗機，離心機，搖床等。此類儀器或設備通常只制定相關操作及維護的標準規(guī)程。 8實驗室設備和分析儀器的管理 B類：此類儀器具有測量功能，并且儀器控制的物理參數(shù)（如溫度，壓力或流速等）需要校準，用戶需求一般與供應商的功能標準和操作限度相同。 例如：熔點儀、分析天平、pH計、折射儀、滴定儀、干燥箱等。此類儀器或設備通常需要進行安裝確認和運行確認，并制定相關操作、校驗及維護的標準規(guī)程。8實驗室設備和分析儀器的管理 C類 ：此類儀器通常包括儀器

28、硬件和其控制系統(tǒng)（固件或軟件），用戶需要對儀器的功能要求、操作參數(shù)要求、系統(tǒng)配置要求等詳細描述。 例如：溶出儀，紫外分光光度計，高效液相色譜儀，氣相色譜儀，恒溫恒濕箱，近紅外分析儀，紅外光譜儀等等。此類儀器和設備需要安裝確認，運行確認和專門的性能確認，并制定相關操作、校驗和維護的標準規(guī)程。8實驗室設備和分析儀器的管理 8.2儀器確認 驗證總計劃 確認方案 確認實施 確認報告 系統(tǒng)適用性 再確認8實驗室設備和分析儀器的管理 確認方案及報告一般包括： 確認目的 確認職責（人員分工） 相關描述（介紹儀器設備） 相關文件及培訓 設計確認及接收標準（DQ）（選型要求） 安裝確認及接收標準（IQ）（安裝過

29、程） 運行確認及接收標準（OQ）（基本功能） 性能確認及接收標準（PQ）（結(jié)合方法） 儀器的校準 偏差處理8實驗室設備和分析儀器的管理 再確認 變更再確認 經(jīng)歷重大維修，或更換關鍵部件；儀器的安裝地點需要變化；軟件或硬件升級；由偏差數(shù)據(jù)超出標準或數(shù)據(jù)趨勢分析引起。 定期再確認 通常重復初始確認過程中PQ的全部測試或部分測試。時間周期自定8實驗室設備和分析儀器的管理 8.3儀器的校準與維護 校準：在規(guī)定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐担c對應的參照標準量值之間關系的一系列活動。 內(nèi)部校準是指由公司內(nèi)部人員進行的校準活動，通常由具有資質(zhì)的工程人員或?qū)嶒?/p>

30、室校準人員按照公司的標準操作規(guī)程執(zhí)行，并填寫相關校準記錄或報告。 外部校準是由具有校準資質(zhì)的外部機構(gòu)進行的校準，外部機構(gòu)如國家權(quán)威機構(gòu)（中國計量研究院，各省市計量院）；國外校準機構(gòu)；或有資質(zhì)的儀器生產(chǎn)商的實驗室等。8實驗室設備和分析儀器的管理 對于國家強制校準的設備、儀器、儀表，應由國家執(zhí)行部門根據(jù)國家計量檢定規(guī)程進行校準。 對于一些簡單的儀器，可以建立一個統(tǒng)一校準規(guī)程分別描述，比如溫度計、卡尺、砝碼等。 對于配置復雜的儀器，應該建立專門的校準標準操作規(guī)程，比如高效液相色譜儀、 分析天平、溶出儀等。 儀器應有明顯的校準狀態(tài)標識，標簽一般應有儀器編號、此次校準的日期、下次校準日期、簽發(fā)人簽字。8

31、實驗室設備和分析儀器的管理 預防性維護：按照既定的程序，定期對實驗設備或儀器的部件進行檢查、清洗、修整、更換，確保儀器運行的可靠性，消除可能導致實驗結(jié)果失敗的系統(tǒng)性誤差，降低儀器在使用中出現(xiàn)故障的可能。 非計劃性維護（維修）：是指儀器使用過程中發(fā)生故障，或校準不合格時，需要對其進行調(diào)整，維修或更換相關部件，使儀器功能滿足使用要求。 儀器的維護活動應該被記錄在儀器維護日志中。9分析方法的驗證和確認（略） 2010版中國藥典附錄XIX A 藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則 方法驗證就是根據(jù)檢驗項目的要求，預先設置一定的驗證內(nèi)容和驗證標準要求，并通過設計合理的實驗來驗證所采用的分析方法是否符合檢驗項

32、目的要求。 方法確認就是通過對產(chǎn)品進行測試來確認已經(jīng)過驗證的方法是否具有實際使用條件下的適用性。 方法轉(zhuǎn)移是在兩個實驗室之間進行，通過比較轉(zhuǎn) 出方和接受方兩實驗室的分析結(jié)果，以確認分析方法在接受方實驗室條件下的適用性。9分析方法的驗證和確認（略）10穩(wěn)定性試驗（略） 2010版中國藥典附錄XIX C 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則 上市前： 影響因素試驗 加速試驗 長期試驗 上市后： 持續(xù)穩(wěn)定性考察 變更穩(wěn)定性試驗11實驗室結(jié)果調(diào)查 超出質(zhì)量標準的實驗結(jié)果（OOS）：結(jié)果 超出設定質(zhì)量標準（超標）。其中包括注 冊標準以及企業(yè)內(nèi)控標準。如果對于產(chǎn)品 有多個接受標準，結(jié)果的評判采用嚴格的標準執(zhí)

33、行。 超出趨勢的實驗結(jié)果（OOT）：結(jié)果雖在質(zhì)量標準之內(nèi)，但是仍然比較反常，與長時期觀察到的 趨勢或者預期結(jié)果不一致。 異常數(shù)據(jù)（AD）：指超出標準及超趨勢以外的異常數(shù)據(jù)或來自異常測試過程的數(shù)據(jù)或事件。11實驗室結(jié)果調(diào)查 11.1實驗結(jié)果的鑒定 實驗者對于每一個分析結(jié)果都須對照相應的質(zhì)量標準和歷史趨勢進行評判，以斷定是否為超標或超出趨勢結(jié)果。如有異常數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，需立即報告相關責任人，并保留所有樣品、標準品、 玻璃儀器、試劑和樣品溶液直到實驗室調(diào)查批準總結(jié)為止。后續(xù)的調(diào)查必須去確認每一個OOS/OOT/AD結(jié)果的原因。 不要把超標的結(jié)果和其他結(jié)果平均得到一個符合標準的結(jié)果，任何超標個值都需要進行調(diào)

34、查。11實驗室結(jié)果調(diào)查 11.2實驗室內(nèi)部調(diào)查 計算錯誤：重新進行計算，以確定是否為計算錯誤。如必要，重新進行計算公式驗證。如確定為分析錯誤，必須在分析文件中改正，改正后的結(jié)果為最終結(jié)果，不需要進一步調(diào)查。 樣品調(diào)査：檢查原始樣品（包括外觀、標簽及包裝、儲存條件，并與同時檢測的其他批次樣品比較），同時對取樣過程進行調(diào)査（包括取樣環(huán)境、取樣方法、取樣工具和取樣人員的操作過程等），以確定原始樣品是否具有代表性。 如確定為樣品問題，則初始結(jié)果及原始樣品判為無效，需重新取樣測定。11實驗室結(jié)果調(diào)查 實驗室分析過程及相關調(diào)查： 復核實驗文件，確認實驗過程及方法正確。 確認實驗是在現(xiàn)行版實驗方法規(guī)定的條件

35、下進行，且系統(tǒng)適用性在有要求的情況下符合要求。 檢查色譜和光譜等原始數(shù)據(jù)是否有異?；蚩梢傻男畔ⅰ?確認所用儀器已經(jīng)過校驗且操作正確。 確認正確的操作參數(shù)或設定。 確認試劑、溶劑和標準品使用正確，且在效期內(nèi)，溶液正確制備。 檢查玻璃容器中剩余溶液的性狀和體積，并檢查所用容器是否使用正確并沒有可見的污染。 復測包括原始制備的溶液或進樣溶液（如果調(diào)查需要），或者是新制備的溶液或進樣溶液（如果原始溶液不再有效）。11實驗室結(jié)果調(diào)查 11.3復檢 對部分數(shù)量的初始樣品進行復檢 應對最初所用的相同的樣品進行復檢，并重復對樣品的處理過程，但應由另一檢驗員來執(zhí)行。但是，不能夠無限地進行重復，復檢的次數(shù)應是提前

36、規(guī)定于測試方案中。 一旦OOS/OOT結(jié)果被證實，那么這一批次的產(chǎn)品須被判為缺陷產(chǎn)品。但如果OOS/OOT結(jié)果未被證明，那么可以認為第一次的結(jié)果是無效的，并由新的數(shù)據(jù)來取代 。11實驗室結(jié)果調(diào)查 對本批新樣品進行檢測（再取樣） 當?shù)谝淮蔚膹蜋z結(jié)果顯示與原檢測的差異很大，則在這種特殊情況下，可能會要重復取樣。其測試方案也應該同樣提前得到 批準。 當需啟動調(diào)查取樣過程時，一般也應對本批重新取樣樣品進行檢測。 復檢時每個樣品的檢驗結(jié)果應分別評估，不能平均，以便找到OOS/OOT的可能原 因 。11實驗室結(jié)果調(diào)查 11.4結(jié)果評估與結(jié)論 實驗室調(diào)查屮所有結(jié)果的狀態(tài)都必須記錄和評估并為最終的產(chǎn)品放行或否

37、決提供一部分依據(jù)。批產(chǎn)品質(zhì)量的評估是基于調(diào)査結(jié)果和是否通過批準。 如果發(fā)現(xiàn)OOS/OOT數(shù)據(jù)的某個原因會導致該數(shù)據(jù)無效，那么它將不能夠用于批次評估。 如果OOS/OOT結(jié)果顯示產(chǎn)品質(zhì)量是受損的（即OOS/OOT被證實），那么在做出放行決定時就必須仔細考慮。一個被證實的OOS/OOT結(jié)果必將導 致批次產(chǎn)品被拒絕或銷毀。11實驗室結(jié)果調(diào)查 如經(jīng)實驗室調(diào)查后，確認OOS/OOT的根本原因非實驗室原因所致，則應由質(zhì)量部和生產(chǎn)部共同進行進一步的調(diào)查。 11.5糾正預防措施 必須基于調(diào)查的結(jié)果而執(zhí)行合適的糾正措施來更正錯誤。 必須基于調(diào)查的結(jié)果而采取預防措施，從而防止更多OOS/OOT結(jié)果的發(fā)生。12原始

38、數(shù)據(jù)的管理 原始數(shù)據(jù)是最初觀察和活動的結(jié)果，也是對項目、工藝或研究報告改進和評估的必要條件。 手寫原始數(shù)據(jù)：手工記錄一項活動的結(jié)果（如pH值、溫度）。 電子原始數(shù)據(jù)：包括未被加工的原始數(shù)據(jù)，加工過的原始數(shù)據(jù)，以及再加工過（手工/電子）的原始數(shù)據(jù)。12原始數(shù)據(jù)的管理 未被加工的原始數(shù)據(jù)是指沒有由用戶選定參數(shù)約束的數(shù)據(jù)。（未積分色譜圖譜） 加工過的原始數(shù)據(jù)是指經(jīng)過用戶選定參數(shù)約束的數(shù)據(jù)。（積分后色譜圖譜） 再加工過（手動/電子）的原始數(shù)據(jù)是指由用戶有意識的調(diào)整參數(shù)后得到的數(shù)據(jù)。（扣除溶劑峰的色譜圖譜）12原始數(shù)據(jù)的管理 12.1原始數(shù)據(jù)范圍 取樣記錄； 檢驗記錄或?qū)嶒炇夜ぷ饔浭虏?，以及報告?從檢

39、驗設備中打印的記錄、圖譜和曲線圖等； 實驗室日志，包括檢驗臺賬、儀器的維護和使用日志、色譜柱使用記錄、標準品使用記錄等； 電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術或其他可靠方式記錄的數(shù)據(jù)資料； 檢驗設備和儀器的確認和校準記錄； 計量器具的校準記錄； 驗證方案和報告。12原始數(shù)據(jù)的管理 12.2記錄的填寫 記錄應保持清潔，不得撕毀和任意涂改。不得使用鉛筆、涂改液和橡皮。 在檢驗過程中應當及時記錄檢驗過程和結(jié)果，并及時填寫相應的記錄、臺賬和日志。內(nèi)容真實、完整準確、字跡清晰、易讀、不易擦除。不得追溯性記錄和提前記錄。 若填寫內(nèi)容與前項內(nèi)容相同，應重復填寫，不得使用或“同上”等形式表示。 原始記錄不應留有空白區(qū)域

40、或空白頁。具體方法可由企業(yè)在操作規(guī)程中明確規(guī)定。如在確認空白區(qū)域或空白頁不需填寫后，在相應的區(qū)域填寫“N/A”或用斜線劃掉，并簽注姓名和日期。必要時，需標注沒有填寫的原因。 所有原始數(shù)據(jù)應真實、及時、清晰、完整和準確。12原始數(shù)據(jù)的管理 活頁文件必須系統(tǒng)收集并統(tǒng)一編號。不得將原始數(shù)據(jù)隨意寫在零散的紙片、記事貼或另一面已使用的廢紙上。 如檢驗設備具備打印的功能，應當盡可能采用檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等。自動打印的記錄、圖 譜和曲線圖上應標明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息， 操作人還應簽注姓名和日期。設備的信息至少包括設備的名稱及其唯一的設備編號以便追溯所用設備。 如使用電子數(shù)

41、據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準確性應經(jīng)過核對。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸人或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應有記錄；應使用 密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄；關鍵數(shù)據(jù)輸入后，應由他人獨立進行復核 。12原始數(shù)據(jù)的管理 12.3記錄的復核 原始數(shù)據(jù)需由第二個有資質(zhì)的人進行復核，并簽注姓名和日期。 檢驗記錄和報告的復核必須由第二個有資質(zhì)的人根據(jù)批準的 操作規(guī)程和質(zhì)量標準進行。復核的內(nèi)容應在相應的操作規(guī)程規(guī)定。 實驗室日志（包括檢驗臺賬、儀器的維護和使用日志、色譜柱使用記錄、標準品使用記錄等）， 如必要，可由責任人員定期復核。 復核過程中

42、如果發(fā)現(xiàn)錯誤，由檢驗人員進行更正，并簽注姓名和日期。必要時，應當說明更改的理由。12原始數(shù)據(jù)的管理 12.4記錄的更改 在錯誤的地方畫一條橫線并使原有信息仍清晰可辨，書寫 正確信息后簽注姓名和日期。對于更改的記錄，可采用必要時說明理由的方式，也可采用所有更改必須加注更改理由的方式，所用的更改方式需要在操作規(guī)程中明確規(guī)定。 記錄如因污損需重新謄寫，需經(jīng)批準同意后方可進行。原有記錄不得銷毀，而應作為重新謄寫記錄的附件保存，同時還應說明謄寫的原因。原則 上記錄不應當進行謄寫。12原始數(shù)據(jù)的管理 12.5記錄的保存 所有原始數(shù)據(jù)必須保存。原則上不得使用熱敏紙，如果不可避免，可復印并在復印件上簽注姓名和

43、日期。 如果原始數(shù)據(jù)沒有作為最終實驗結(jié)果出具，它仍需保存并注明其結(jié)果不被提供的原因。 對于某些數(shù)據(jù)如環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物和理化監(jiān)測數(shù)據(jù)，宜對數(shù)據(jù)進行趨勢分析并保存趨勢分析報告以便了解體系的整體狀況。 所有原始數(shù)據(jù)在審核批準后，原件均應在專門的儲存區(qū)域集中存檔，并由專人采用安全有序的方式進行管理和保存，以便受權(quán)人在文件的規(guī)定保存期內(nèi) 能夠容易査閱 。12原始數(shù)據(jù)的管理 用電子方法保存的原始數(shù)據(jù)，應采用磁帶、 縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便于查閱。 借閱已存檔的原始數(shù)據(jù)應當遵循相應的操作規(guī)程，避免遺失。 建立相應的操作規(guī)程規(guī)定所有記錄的保留

44、期限，其中批檢驗記錄按規(guī)定至少保存至藥品有效期后 一年。穩(wěn)定性考察、確認、驗證等其他重要文件應當長期保存。 超過保存期的文件應按相關規(guī)定進行粉碎或其他方式銷毀，不得隨意丟棄。13微生物檢驗（略） 2010版中國藥典附錄XIX Q 藥品微生物實驗室規(guī)范指導原則 無菌檢驗室、微生物限度檢驗室、陽性室要嚴格分開。 實驗用菌種管理類比標準品對照品。 實驗用培養(yǎng)基管理類比試劑試液，但應做適用性檢查。14制藥用水、藥品生產(chǎn)環(huán)境和人員及制藥用氣體的質(zhì)量監(jiān)測（略） 醫(yī)藥工業(yè)（區(qū)）懸浮粒子的測試方法GB-T 16292-2010 醫(yī)藥工業(yè)（區(qū)）浮游菌的測試方法GB-T 16293-2010 醫(yī)藥工業(yè)（區(qū)）沉降菌的測試方法GB-T 16294-2010 2010版中國GMP“無菌藥品”附錄第三章“潔凈度級別及監(jiān)測” 生活飲用水衛(wèi)生標準GB 5749-2006 2010版中國藥典二部“純化水”，“注射用水”6試劑及試液的管理 6.2化學試劑選用參考 ( 1 ) 標定滴定液用基準試劑；( 2 ) 制備滴定液可采用分析純或化學純試劑，但不經(jīng)標定直接按稱重計算濃度者，則應采用基準試劑；( 3 ) 制備雜質(zhì)限度檢查用的標準溶液，采用優(yōu)級 純或分析純試劑 ；( 4 ) 制備試液與緩沖液等可采用分析純或化學純試劑。7標準品及對照品的管理 7.1標準品、對照品的采購與接收 標準品、對照品可以從中國藥