癌癥的免疫治療

1、的 免 疫 治 療癥摘要癌癥的免疫治療作為一種新興的癌癥療法，在經(jīng)過了三十多年的研究和臨 床試驗后，已經(jīng)成為如今癌癥治療中十分高效的一種手段，并逐漸形成了幾種積累特定的發(fā)展方向。本文將對其中的四種比較重要的方法：單克隆抗體療法(monoclonal antibodies)、癌癥疫苗(cancer vaccineS 和 T淋巴纟田胞過繼療法(adoptive T cells)，以及人體的免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)病過程中所扮演的角色做一 些簡單的介紹。、八,、刖言人類工業(yè)革命以來，地球環(huán)境不斷惡化，人口結(jié)構(gòu)的老齡化日益加劇，人們 的生活習慣也發(fā)生了據(jù)大的改變，這導致了癌癥的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生了快 速的

2、增長5如今，癌癥已經(jīng)成為了人們最恐懼的“殺手”之一。迄今為止，對于大多數(shù)的癌癥人們還沒有找到完美的治療手段，這也是人們 如此害怕癌癥的一個重要原因。傳統(tǒng)的癌癥療法主要有：手術(shù)、化療以及放療， 但這三種療法都有一個共同的缺點： 選擇性較弱，也正式因此這三種療法都會給 病人的身體帶來巨大的傷害，且治療大多不徹底，有比較高的復發(fā)轉(zhuǎn)移概率2。上世紀八十年代，癌癥的第四種新療法一一免疫療法被正式提出。經(jīng)過三十 多年的發(fā)展，癌癥的免疫治療已經(jīng)取得了很大的進展，雖然距離完全治愈癌癥還 有一段路要走，但到目前為止，免疫治療無疑是最有希望根治癌癥的療法。1.免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)病過程中所扮演的角色經(jīng)過長期的進化，人

3、體內(nèi)有著一套完善的免疫系統(tǒng)來對抗外來病原體、清除 體內(nèi)病變細胞以維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。 因此在癌癥的發(fā)病過程中，免疫系統(tǒng)也 對其起著遏制的作用，一般情況下，惡變的細胞都會及時被免疫系統(tǒng)清除掉，但 在有些情況下，其中一種重要的情況是當人體內(nèi)存在某些慢性炎癥時， 惡變細胞 就有可能逃脫免疫系統(tǒng)的清除作用并進一步發(fā)展為癌癥(如下圖所示3)。下以慢性炎癥的情況為例，說明癌癥發(fā)展過程中免疫系統(tǒng)所起的作用。由于 慢性炎癥的存在，人體的內(nèi)環(huán)境長期處于受到擾動的狀態(tài)， 這會影響到人體內(nèi)免 疫細胞功能的行使，如先天性免疫細胞與適應(yīng)性免疫細胞間的相互作用將會受到 干擾。此外，參與慢性炎癥的一些免疫細胞與腫瘤細胞形

4、成、發(fā)展、免疫逃逸、 增殖、浸潤、血管生成、轉(zhuǎn)移等環(huán)節(jié)也有著密切的聯(lián)系，也就是說這部分免疫細 胞在癌癥的發(fā)展中其實起的是一種 “幫兇”的作用，但這寫過程中具體的分子與 細胞機制目前尚未完全明確4。另據(jù)統(tǒng)計，目前有約15%的癌癥是由于感染、炎癥所引起的。如由幽門螺桿菌導致的胃潰瘍可能進一步促發(fā)胃癌; 等5。乙肝患者罹患肝癌的風險也較常人更大:TraiiKFomied celtsIntrlnfiK turner suppmsftDn (repair,. venoECTKe nd Ztdeakhry tissueCaruncigens -RadkafiDft* Viral inhKiiom Chro

5、nic inDmrnaition Inherited genetic mutstioos*fligandsTirnof m呻*VE6FChnofilc ilHfta mmatlonNooil匚兇Iadaprtiw immunrtyPoorly immunogenicGmetlc InEbbllHy and (jmmunoulectkHt |Leb| edrtElluninMIn lonoeff iimmuei臨 uin詹ilsmitPertafflutquillbrlvinigric 朗 蘆巧馳rggrrnsncQHighly limrriunogisnicImm uhkhu pprew亠tr

6、ansfcifmed celltrainsforrvwl cellcm：.°S£OM FN呼 Toll *#B-IDO >1-10-Calectin-lmb-IFK-y -TRAIL-NKG2D -IL-IZProtBtmo<iCancer i min u necdrlin g總的來說，人體的免疫系統(tǒng)對癌癥發(fā)展所起的作用具有兩面性，一方面一些 免疫細胞的確可以消滅惡變細胞，將癌癥扼殺在搖籃之中，如自然殺傷細胞等； 但在一些特定條件下，主要指機體內(nèi)存在慢性炎癥時，若參與炎癥反應(yīng)的某些免 疫細胞遷移到惡性細胞周圍，它們便會“助紂為虐”成為癌癥發(fā)展的強大推動力。2癌癥

7、的單克隆抗體療法癌癥的單克隆抗體療法應(yīng)當是免疫治療中最早提出的手段， 早在上個世紀八 十年代，關(guān)于單克隆抗體在治療癌癥方面的研究就已經(jīng)展開了。 最早的時候，人 們希望利用單克隆抗體的專一性，制造一種可以精確地消滅癌細胞的類似于“生 物導彈”的抗癌藥物以代替專一性較差的化療和放療。為實現(xiàn)這一目標，首先需要尋找一系列癌細胞的特異性抗原，并以此獲得相 應(yīng)的單克隆抗體。到目前為止，人們已經(jīng)找到了許多此類抗原及相應(yīng)的抗體，其 中至少八種抗體已被美國食品及藥品管理局（FDA）批準用于臨床治療6。而單克隆抗體殺滅癌細胞的原理大致有以下四種：1激活癌細胞的凋亡程序；2.單克隆抗體中的IgG抗體可以通過于c片段

8、受體(FcRs)結(jié)合激活人體中先天性免 疫系統(tǒng)，從而引發(fā)抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用， 使得自然殺傷細胞等免 疫細胞可以殺滅已于抗體結(jié)合的癌細胞；3.使抗體與某些癌細胞生長所必需的生 長因子結(jié)合，從而一直其生長；4.由抗體攜帶某些細胞毒性劑或放射性核素，并 將其釋放到癌細胞中以殺滅之67。然而，單克隆抗體療法如今也依舊面臨著一些問題，比如，大多數(shù)抗體雖然 可以與癌細胞特異結(jié)合，但只有小部分可以進入癌細胞內(nèi)部， 這也成為了單克隆 抗體藥物的治療效率提高的一個重要阻力， 如今有嘗試讓抗體與某些融合蛋白或 合成肽結(jié)合的方法來解決這一問題6，但尚在研究之中，還不成熟。|總體上，經(jīng)過三十多年的研究及

9、臨床試驗，單克隆抗體療法的得到了長足的 發(fā)展，在對某些特定癌癥的治療中已經(jīng)取得了較好的療效，雖然這種治療方法還有一些缺陷和有待提高之處，但其成為一種新興的有效癌癥治療手段已是毋庸置 疑的了。3.癌癥疫苗眾所周知，疾病的預防在某種程度上比治療更加重要，而癌癥作為一種較難 治愈的疾病，如何有效地對其進行預防也成為了一個非常重要的課題，于是，癌癥疫苗的概念就此應(yīng)運而生。與其他外源性疾病的疫苗類似， 癌癥疫苗主要也是由一些癌細胞的特異性抗 原物質(zhì)構(gòu)成，如今的癌癥疫苗大致有一下幾種：蛋白質(zhì)或多肽類疫苗、DNA疫苗，以及相對特殊的DC疫苗8。這里，我們選擇目前研究相對熱門且似乎更有前景的DC疫苗做較為詳細

10、的闡述。首先，所謂DC細胞(Den dritic cell),即樹突狀細胞是目前發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi) 能力最強的抗原呈遞細胞，這也是 DC疫苗相對于普通疫苗的優(yōu)勢所在。DC疫 苗的原理如下圖所示9。DC疫苗中的特異性抗原物質(zhì)或直接與 DC細胞表面的 MHC復合體結(jié)合、或在DC細胞內(nèi)經(jīng)過一系列加工后再呈遞至細胞表面； 而后， DC細胞便將這一信息呈遞給相應(yīng)的 T淋巴細胞并將其激活，從而形成相應(yīng)的細 胞毒性T淋巴細胞，一殺滅癌細胞，因此，DC疫苗其實可以起到預防和治療的 雙重功效。然而，相對于單克隆抗體在臨床上的廣泛使用，癌癥疫苗如今大多還處于實 驗階段，各方面的研究也并不十分成熟，而且各種疫苗目前都還有

11、著這樣那樣的 缺陷和不足，如蛋白質(zhì)或多肽類疫苗的抗原性較弱；DC疫苗的制備十分繁瑣，且因人而異無法普及；DNA疫苗的臨床試驗結(jié)果也不甚理想?？傊┌Y疫苗的研究工作當尚屬起步階段，離大規(guī)模投入臨床治療還有一 定距離，但它也的確為癌癥的防治提供了一種新的思路， 且這種方法就目前來看 還是有著一定前景的。Njiw Trilli» A"Vjecin* formulataun-n:p-Whfifc- pfC(P<! antigen號Timor ce4I lysilesNik -"k dtdArritfjOOi% enpr esdorv of O&SjBifl

12、UtMOfy "mgteculnprucelng jndprttotJtlan厶A屜F MTbbnCDW CDitncbssiJTrjfficlunyDirect trind rigTumncm cell Rsfe L 買也 ir# relea*?4.T淋巴細胞過繼療法T淋巴細胞過繼療法是目前在臨床治療中收到較好效果的一種免疫療法，其主要原理是將人體內(nèi)的腫瘤特異性自體T淋巴細胞在體外進行培養(yǎng)與擴增，再通過靜脈注射的方法回輸至患者體內(nèi)，以增強患者自身對癌細胞的免疫作用來進 行治療8,而特異性T淋巴細胞的來源也有兩種選擇：腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumor infiltrating lymp

13、hocytes，TIL)或外周血 (如下圖所示)。Prtora Timor-lnfiltirating lymphocytes (TlLs)醺 P* 電【I®' SI VHngh-db 1-2 edhEc/iokineTIL exparkEonMrh nJ. ancKDJr and fiwlpf nMk商闔£兒円館|期pnSIOCdLTidnxludlcm Wrflli IUIT dnt堡ti軍蚊血TORMvricni with tumo r anngem ILTFyrtht expanstonBtTrMWlKilOH rtirhchlmertcamkjim rec

14、fMorInfusKin cl »npand«d oi wqiniM-wd Tb Pernpheral blood monDfiLiclear celk (PBMCs)之前也已提及：人體的免疫系統(tǒng)在正常情況下是可以清除癌細胞的，但 在一些特殊情況下，如慢性炎癥，癌細胞可以逃脫免疫系統(tǒng)的遏制，從而進 一步發(fā)展為癌癥。手術(shù)治療可以切除大塊的癌變組織，但對于相對微小的病 灶無法清除，同樣，化療與放療雖然可以在一定程度上殺滅殘留的癌細胞， 但對于人體健康細胞的傷害同樣巨大，且其療效有時也并不徹底。因此，禾I用人體自身的免疫細胞來清剿（特別是術(shù)后殘余的）癌細胞就 成為了一種不錯的選擇

15、。但癌癥患者大多免疫力低下，自身的免疫系統(tǒng)已經(jīng) 無法對癌細胞做出有效的殺傷，故需要講人體內(nèi)的腫瘤特異性 T淋巴細胞在 體外進行擴增后會輸。雖然，T淋巴細胞過繼療法不乏較為成功的例子，但該療法也有一定局 限性：首先，腫瘤浸潤性淋巴細胞的獲取有時還存在一定困難，且體外擴增 T淋巴細胞的成本較高，而此種療法又是具有個體特異性的10不過，隨著工 程化免疫細胞策略的興起，T淋巴細胞過繼療法有望成為代替化療和放療的 新型術(shù)后療法8。結(jié)語癌癥的免疫治療作為一種新興的癌癥治療手段，在經(jīng)過了三十多年的發(fā)展 后，如今已在癌癥的治療中占有重要的地位。 且就發(fā)展?jié)摿砜?，免疫療法的?升空間顯然遠大于傳統(tǒng)的手術(shù)、化療

16、以及放療。相信隨著為來生命科學及醫(yī)學的 發(fā)展，癌癥的免疫治療會得到進一步的改善，為人類戰(zhàn)勝癌癥做出貢獻。參考文獻1 維基百科，Cancer2 張毅，Michael Nishimura，腫瘤的免疫治療，鄭州大學學報(醫(yī)學版)， 201146:165-1693 Matthew D. Vesely,Michael H. Kershaw,Robert D. Schreiber,a nd Mark J. Smyth,Natural Inn ate and Adaptive Immu nity to Can ceA nnu. Rev. Im mun ol. 201129:235-271.4 Kari n E. de Visser, Alexa ndra Eichte n and Lisa M. Cousse ns,Paradoxical roles of the immune system duri ng can cer developmerINat. Rev. Can cer2006Jan 6(1):24-37.5 Finch, C. E. and Crimmins, E. M. Inflammatory exposureand historical changes in human life-spa ns.Scie nce305, 1736 739 (2004).6 Thoma