北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則年版

1、北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則（2016 年版）（征求意見稿）本原則適用于指導北京市第二類體外診斷試劑檢測方法等效性臨床研究，對臨床試驗 機構(gòu)和參比系統(tǒng)的選擇、樣本要求、臨床實驗方案、臨床試驗數(shù)據(jù)分析等提出了一般性要 求。申請人應(yīng)在完成產(chǎn)品分析性能評估、擬定產(chǎn)品標準后，方可申請該產(chǎn)品的臨床評價。 臨床評價開始前，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及使用目的，確定臨床評價的項目和方法，制定 合理可靠的臨床評價方案。申請人應(yīng)根據(jù)國家相關(guān)法律法規(guī)、標準及技術(shù)指導原則的要求合理評價產(chǎn)品的安全性 和有效性。一、臨床試驗機構(gòu)的選擇臨床評價開始前，申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品特點選擇臨床試驗機構(gòu)。臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當 具有

2、與申報產(chǎn)品相適應(yīng)的條件及能力。試驗機構(gòu)的選擇應(yīng)符合以下要求：（一）應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可的醫(yī)療機構(gòu)。醫(yī)療機 構(gòu)的臨床實驗室（簡稱實驗室）應(yīng)符合醫(yī)療機構(gòu)臨床實驗室管理辦法 （衛(wèi)醫(yī)發(fā) 2006 73號）的要求，并優(yōu)先考慮經(jīng)中國合格評定國家認可委員會（CNAS）依據(jù)醫(yī)學實驗室質(zhì)量和能力認可準則（CNAS-CL02等同ISO15189或檢測和校準實驗室能力認可準則（CNAS-CL01等同ISO17025認可的實驗室。（二）實驗室應(yīng)有完善的室內(nèi)質(zhì)控程序，并應(yīng)優(yōu)先選擇連續(xù)兩年以上室間質(zhì)量評價相 關(guān)專業(yè)結(jié)果合格的實驗室。整個實驗過程都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，并有措施保證試驗 數(shù)據(jù)

3、的準確性及可重復(fù)性。（三）實驗室的檢測人員應(yīng)具有相應(yīng)資質(zhì)（項目負責人至少具有相關(guān)專業(yè)中級或以上 技術(shù)職稱）。（四）實驗室應(yīng)有能力提供臨床評價所需的各類樣本。五）臨床試驗必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意、參比檢測系統(tǒng)的選擇以下將申報產(chǎn)品的檢測系統(tǒng)稱為考核系統(tǒng)，所選擇的對照檢測系統(tǒng)稱為參比系統(tǒng)。（一）實驗室應(yīng)保證所用檢測系統(tǒng)的完整性和有效性?？己讼到y(tǒng)和對照系統(tǒng)的主要分 析性能指標（如準確性、精密度、線性范圍等）應(yīng)滿足臨床要求。（二）參比系統(tǒng)的試劑、儀器、校準品均應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊證；考核系統(tǒng)的儀器、 校準品應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊證或與考核試劑同步注冊，且進度基本一致。（三）參比系統(tǒng)應(yīng)選擇與考核

4、產(chǎn)品方法學原理相同（如同為酶聯(lián)免疫反應(yīng)、同為化學 發(fā)光免疫反應(yīng)等）或相似的，其方法學分析性能應(yīng)優(yōu)于或近似于考核產(chǎn)品。（四）對于定量產(chǎn)品，參比試劑的性能技術(shù)指標（如線性范圍、精密度等）應(yīng)與考核 試劑近似或更優(yōu)，兩者的參考區(qū)間不宜差別過大；對于定性產(chǎn)品，兩者檢出限 / 臨界值應(yīng)基 本一致；對于半定量產(chǎn)品，兩者的分段區(qū)間應(yīng)基本一致。（五）定性產(chǎn)品可選性能更優(yōu)的半定量或定量產(chǎn)品作為參比試劑（統(tǒng)計數(shù)據(jù)時應(yīng)先將 定量/ 半定量測試結(jié)果按照其自身說明書中確定的參考區(qū)間 / 臨界值分別劃歸陰性、陽性結(jié) 果后，再進行兩個試劑測試結(jié)果間的等效性分析） 。同理，半定量產(chǎn)品可選擇定量產(chǎn)品作為 參比試劑。三、試驗樣本的

5、選擇（一）應(yīng)明確臨床樣本要求，考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)所用樣本及其要求應(yīng)一致。應(yīng)注明 樣本采集、預(yù)處理、保存、輸送的要求及條件（如明確采血管種類、抗凝劑要求等） 。注：推薦使用新鮮樣本，如果使用貯存樣本時，應(yīng)注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析 時應(yīng)考慮其影響并說明。應(yīng)明確樣本納入及排除的準則， 對廠家聲稱的可能對檢測結(jié)果有明顯干擾作用的樣本， 如溶血、脂血或黃疸等樣本盡量避免使用（分析干擾因素時除外） 。（二）應(yīng)考慮樣本中被測量的分布。樣本量及其分布應(yīng)符合統(tǒng)計學及具體產(chǎn)品相關(guān)指 導原則的要求。定量測試的產(chǎn)品，樣本中待測物濃度原則上應(yīng)覆蓋考核系統(tǒng)檢測范圍且均勻分布，并應(yīng)包含醫(yī)學決定水平。落在參考區(qū)間以外的

6、比例應(yīng)不低于試驗總量的30?。定性測試的產(chǎn)品，應(yīng)該包含一定數(shù)量的陽性、陰性和接近臨界值樣本，陽性樣本比例 應(yīng)不低于 30%。如果檢測系統(tǒng)同時可給出諸如 OD 值、 S/CO 值等量化結(jié)果，應(yīng)一并給出， 以驗證其數(shù)據(jù)分布的合理性。半定量測試的產(chǎn)品，樣本在各分段區(qū)間的試驗例數(shù)應(yīng)盡量均勻，且各分段區(qū)間內(nèi)試驗 例數(shù)不宜低于 30 例。如果陽性樣本數(shù)達不到上述要求，應(yīng)有充分合理的理由，并應(yīng)由臨床試驗機構(gòu)出具解 釋說明情況。臨床試驗機構(gòu)各自的試驗例數(shù)不宜低于 100 例。（三）關(guān)于樣本類型的選擇?？己嗽噭┖蛥⒈仍噭┑臉颖绢愋蛻?yīng)與其各自產(chǎn)品說明書要求一致?？己嗽噭┞暦Q的不 同樣本類型（如血液、尿液） ，應(yīng)分

7、別進行臨床試驗。如果聲稱同時適用于血清 / 血漿/ 全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗例數(shù)按 照體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則的要求，并同時在至少兩家臨床機構(gòu)共驗證不 少于 100例受試者的自身血清、血漿和 / 或全血樣本測試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評 價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。四、臨床試驗方案本文主要考慮采用已批準上市產(chǎn)品作為參比系統(tǒng)， 評價考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)的等效性。臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考 慮，設(shè)計科學、合理的臨床試驗方案。各臨床試驗機構(gòu)的方案應(yīng)一致，且保證在整個臨床 試驗過程中被遵循實施，不可隨

8、意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床試驗機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由 其實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導外，不得干涉 實驗進程。臨床試驗過程、試驗結(jié)果處理及試驗報告應(yīng)真實、客觀、公正，不受外來因素 的干預(yù)。試驗方案中應(yīng)確定樣本納入 / 排除標準，任何已經(jīng)入選的樣本再被排除出臨床試驗都 應(yīng)記錄在案并說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時，應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié) 果的客觀性。各試驗單位選用的對照試劑及第三方復(fù)核試劑應(yīng)保持一致，以便進行合理的 統(tǒng)計學分析。五、試驗過程的管理及數(shù)據(jù)分析對于定量檢測，可以通過分析檢測結(jié)果的相關(guān)性及偏倚 /偏差進行評價；定性 / 半定量 檢測，可以通過分

9、析檢測結(jié)果的一致性進行等效性評價。必要時，臨床試驗研究還應(yīng)考慮 診斷靈敏度、診斷特異性等其他性能的評估。（一）試驗前的準備負責臨床試驗的檢測人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及儀器 操作程序等），熟悉評價方案并進行預(yù)試驗。 考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)都應(yīng)建立適當?shù)馁|(zhì)控程序， 應(yīng)保證檢測結(jié)果的可靠性。（二）試驗過程的管理每天試驗時間應(yīng)根據(jù)被測物在樣本中的穩(wěn)定性及試驗時間長短決定，其原則為試驗時 間不得長于被測物在樣本中的穩(wěn)定時間。每批樣本盡可能在考核系統(tǒng)及參比系統(tǒng)同時開始 檢測，并保證同一樣本在規(guī)定時間內(nèi)完成比對試驗。原則上，每種方法對每個樣本單次測 試即可（以下臨床試驗統(tǒng)計計算方法均基

10、于此原則，如果為雙次測定則可參照 NLSI EP9-A2）。推薦進行平行檢測，試驗過程中要觀察離群值（任一樣本，如其兩種方法測試的絕對 差值/相對差值超出所有樣本兩種方法測試絕對差值 /相對差值的均值的 4 倍，則被判斷為 離群值）。離群值的個數(shù)不得超過 2.5%（比如，在 100 個樣本的臨床試驗中，不得出現(xiàn) 3 個離群值）。若未超限，則刪除離群值后進行分析；如超出此限又找不到合理原因，應(yīng)重新 收集樣本進行分析。（三）定量產(chǎn)品回歸及偏倚估計的數(shù)據(jù)分析對于定量產(chǎn)品，應(yīng)至少進行以下數(shù)據(jù)分析1. 絕對偏倚圖考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每個樣本測定值之差與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點圖。觀察并分 析各點的絕對偏倚

11、分布情況。2. 相對偏倚圖考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每個樣本測定值之比值與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點圖。觀察并 分析各點的相對偏倚分布情況。3. 回歸分析考核系統(tǒng)每個樣本測定值與相對應(yīng)的參比系統(tǒng)測定值作散點圖（以考核系統(tǒng)作丫軸，參比系統(tǒng)作X軸）。目測數(shù)據(jù)分布的均勻性，對線性段作相關(guān)分析，原則上要求r0.975不滿足時應(yīng)擴大 樣本量再評價，若仍然達不到此要求應(yīng)有充分合理的解釋， 并參照EP9-A2的方法進行相應(yīng) “分部偏倚法”分析（通常將數(shù)據(jù)分成三組（低、中、高）進行分析，每組應(yīng)含大約相同 的數(shù)據(jù)。如果醫(yī)學決定水平與兩組分界值接近，可改變分組以避免在偏倚估計中的不連續(xù) 性）。計算a值及b值，列出線性回歸方

12、程式。并計算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間。Y=a+bX4. 醫(yī)學決定水平處的預(yù)期偏倚及其可信區(qū)間對于任何給定的X值，丫的估計值在給定的醫(yī)學決定水平Xc處的預(yù)期偏倚（Be）的估計值，按以下公式計算:B, = a +Be的95%可信區(qū)間（在Xe處的真正偏倚）按以下公式計算:其中估計值的標準誤的計算公式如下:5 結(jié)果判斷與解釋將醫(yī)學決定水平預(yù)期偏倚的可信區(qū)間與允許誤差的限值相比較（建議參照1/2CLIA 88、1/2室間質(zhì)評可接受范圍、1/2來源于生物變異的總允許誤差、衛(wèi)生行業(yè)標準等相關(guān)要求設(shè)定允許誤差），如達到相關(guān)標準，判定兩檢測系統(tǒng)等效，如未達到該標準, 兩檢測系統(tǒng)不等效，需進一步臨床驗證。（

13、四）定性及半定量產(chǎn)品的等效性數(shù)據(jù)分析1定性檢測產(chǎn)品應(yīng)分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率，以及相應(yīng)的 95%可信區(qū)間。以交叉表 的形式（如表1）總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進行四格表 kappa （或卡方） 檢驗以驗證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。表1.配對計數(shù)資料統(tǒng)計表參比系統(tǒng)陽性陰性合計考核陽性系統(tǒng)陰性abcda+bc+d合計a+cb+da+b+c+d對上述資料進行Kappa一致性分析，Kappa系數(shù)0.75,為高度一致，認為兩系統(tǒng)等效； Kappa系數(shù)0.4,認為一致，但需進一步進行相關(guān)統(tǒng)計學分析； Kappa系數(shù)0.4,則認為兩 系統(tǒng)不一致,兩系統(tǒng)不等效。Kappa系數(shù)計算公式

14、如下：Kappa=（PAPe）/ （1 Pe） （6）其中，Pa為“實際一致率”，Pe為“理論一致率”。以表1為例，計算方法如下：PA=（ad）/ （abcd） （7）Pe=（ab） （a c）（cd） （bd）/ （abcd）2 （8）陽性/陰性符合率及其 95%可信區(qū)間應(yīng)滿足臨床要求， 如達不到要求則需重新設(shè)計臨床對兩種系統(tǒng)檢測結(jié)果明顯不一致的樣本，應(yīng)采用臨床診斷金標準方法或其他方法進行 確認試驗，并結(jié)合患者的臨床病情對差異原因進行分析。如果考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)的檢測 結(jié)果顯示不一致樣本均是位于臨界值附近且例數(shù)很少，則對不一致原因作簡要分析，不需 進行第三方復(fù)核。如果有必要選擇第三方試劑復(fù)核

15、，建議先對一定數(shù)量的考核試劑和參比 試劑檢測結(jié)果一致的樣本（包括陽性和陰性結(jié)果）進行檢測，以對第三方試劑選擇的合理 性進行評估。2. 半定量檢測產(chǎn)品應(yīng)分別評價兩個系統(tǒng)各分段區(qū)間的一致性，并采用kappa檢驗以及各分段區(qū)間試驗數(shù)據(jù)的符合率進行驗證。Kappa值計算舉例如下：表2兩方法測定值一致性分析（1、2g表示不同區(qū)間）3. 其他如果臨床診斷明確 （如與臨床診斷金標準進行比對時） ，則臨床試驗還應(yīng)關(guān)注診斷靈敏度、診斷特異性的相關(guān)評價。必要時，應(yīng)進行 ROC 曲線分析。六、臨床報告的撰寫根據(jù)體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整 體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述

16、，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、 結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié) 報告中對以下內(nèi)容進行詳述：（一）臨床試驗總體設(shè)計及方案描述1. 臨床試驗的整體管理情況、 臨床試驗單位選擇、 臨床主要試驗人員簡介等基本情況介 紹。2. 樣本納入 / 排除標準、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標準。3. 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。4. 統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標準。（二）具體的臨床試驗情況1. 考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)所用試劑（含校準 / 質(zhì)控品）的名稱、批號、有效期及所用儀器 型號、編號等信息；2. 對各試驗單位的病例數(shù)、 人群分布情況進行綜合，

17、 建議以列表或圖示方式給出具體例 數(shù)及百分比。3. 質(zhì)量控制、儀器維護、儀器校準和運行情況。4. 試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本保存等。5. 對于受試者的臨床背景情況（如年齡、性別、確診疾病等）及樣本保存情況應(yīng)在數(shù) 據(jù)頁中明示。（三）統(tǒng)計學分析1. 數(shù)據(jù)預(yù)處理、對離群值的處理、試驗過程中是否涉及對方案的修改2. 數(shù)據(jù)分析（如相關(guān)性、一致性分析等） 。（四）討論和結(jié)論進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床 試驗結(jié)論。七、其他（一）聯(lián)檢（或多方法學）產(chǎn)品應(yīng)將各項目檢測結(jié)果分別統(tǒng)計分析。如存在多項指標 聯(lián)合判定檢驗結(jié)果的情形，臨床試驗應(yīng)涵蓋其產(chǎn)品說明書中列出的

18、各種情形并對聯(lián)檢結(jié)果 與臨床診斷結(jié)果的一致性進行分析匯總。（二）除匯總數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析（臨床試驗總報告）外，各臨床機構(gòu)應(yīng)有獨立完整的方案、 報告（含數(shù)據(jù)統(tǒng)計），需要進行補充試驗的，應(yīng)對各自數(shù)據(jù)重新進行分析統(tǒng)計并出具補充報 告。八、名詞解釋1. 線性（ linearity）在給定測量范圍內(nèi)， 給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。 線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。2. 精密度（ precision）在規(guī)定條件下，對同一或相似被測對象重復(fù)測量得到測量示值或測得量值間的一致程 度。測量精密度通常由不精密度的量度以數(shù)字表達，如規(guī)定測量條件下的變

19、異系數(shù)（CV）。3. 參考區(qū)間（ reference interva）l來自生物參考人群的數(shù)值的特定分布區(qū)間。示例：健康成年男性和女性人群的血清鈉離子濃度值的95生物參考區(qū)間是 135 mmol/L 到 145mmol/L 。4. 臨界值( cut-off value)作為判斷特定疾病、狀態(tài)或被測量存在或不存在的界限的量值。測量結(jié)果高于臨界值 被認為陽性而低于臨界值被認為陰性。測量結(jié)果接近臨界值可被認為是非確定性。注：臨界值的選擇決定檢驗的診斷特異性和診斷靈敏度。5. 診斷靈敏度（ diagnostic sensitivit）y體外診斷檢驗程序可以識別與特定疾病或狀態(tài)相關(guān)的目標標志物存在的能力

20、。診斷靈 敏度以百分數(shù)表達（數(shù)值分數(shù)乘以100）。以100X真陽性值數(shù)（TP）除以真陽性值數(shù)（TP） 加上假陰性值數(shù)（FN）的和來計算，即100X TP/ （TP+FN ）。6. 診斷特異性（ diagnostic specificity）體外診斷檢驗程序可以識別特定疾病或狀態(tài)相關(guān)的目標標志物不存在的能力。診斷特 異性以百分數(shù)表達（數(shù)值分數(shù)乘以100）。以100X真陰性值數(shù)（TN ）除以真陰性值數(shù)（TN ） 加上假陽性值數(shù)（FP）的和來計算，即100X TN/ （TN+FP ）。7. 偏倚（ bias）系統(tǒng)測量誤差的估計值。其反相關(guān)于正確度。偏倚的估計是一系列測量值的平均值減 去參考量值。8.

21、 可信區(qū)間（ confidence interva，l CI）按一定的概率或可信度（1-a ）用一個區(qū)間來估計總體參數(shù)所在的范圍，該范圍通常稱 為參數(shù)的可信區(qū)間或者置信區(qū)間，預(yù)先給定的概率（1-a）稱為可信度或者置信度，常取95% 或 99%。九、參考文獻1 醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 （中華人民共和國國務(wù)院令第 650號）2 體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5號）3 體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014年 第 16 號）4 Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Sampl

22、es; pprovedGuidelineSecond Edition(CLSI EP9-A2)5 In vitro diagnostic medical devices - Information supplied by the manufacturer (labelling) - Terms, definitions and general requirement(s ISO 18113-1:2009)北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則（2016年版）修訂說明一、修訂的目的和背景2014 年新的體外診斷試劑注冊管理辦法 、體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則 均已發(fā)布并代替舊版法規(guī)， 北京

23、市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則自2010 年發(fā)布以來，經(jīng)過近五年的執(zhí)行及意見反饋，其中部分內(nèi)容需要進一步完善，且半定量試劑等 相關(guān)要求亟待明確，故而本次進行有針對性的局部修訂。本次指導原則主要明確了臨床試 驗機構(gòu)的選擇、對照檢測系統(tǒng)的選擇、試驗樣本的選擇、臨床試驗方案、試驗過程的管理 及數(shù)據(jù)分析、臨床報告的撰寫等相關(guān)內(nèi)容。對于北京市第二類體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)注冊 申報前臨床試驗的合理規(guī)范實施提出了指導性的意見，也有助于相關(guān)審核人員把握基本要 求和尺度。二、修訂依據(jù)本指導原則主要依據(jù)醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 、體外診斷試劑注冊管理辦法 、體 外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則 的相關(guān)要求。其中統(tǒng)計

24、學相關(guān)要求參考了 CLSI EP9-A2， 在修訂的過程中我們還征求了有關(guān)臨床專家及北京主要診斷試劑生產(chǎn)廠家的意見。三、指導原則中部分修訂內(nèi)容的說明本次修訂刪除了原第二部分“檢測前的準備” ，將其要求寫入“試驗過程的管理及數(shù)據(jù) 分析”中，增加“參比檢測系統(tǒng)的選擇” 、“臨床試驗方案”、“臨床報告的撰寫”、“名詞解 釋”四部分內(nèi)容。明確了半定量產(chǎn)品的相關(guān)要求。對于臨床樣本檢測量的分布要求、偏倚 圖以及偏倚估計的計算方法做了相應(yīng)修訂，刪除了配對 t 檢驗的相關(guān)要求。并且明確了實 驗數(shù)據(jù)應(yīng)體現(xiàn)的內(nèi)容以及檢測時應(yīng)遵循的平行原則。其他具體修訂內(nèi)容詳見附表。四、指導原則編寫人員本指導原則的編寫成員由北京市

25、醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、行政審人員、臨床專家 共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內(nèi)容，盡量 保證指導原則的正確、全面、實用。隨著體外診斷試劑產(chǎn)品的發(fā)展，以及相關(guān)法規(guī)和標準的更新，包括人們認知水平及的提高，如果在指導原則執(zhí)行過程中有任何問題，請及時向 我局反饋。附表北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則修訂內(nèi)容對照表序號原內(nèi)容現(xiàn)內(nèi)容修改原因1原第二部分為“檢測前的準備”。增加“參比檢測系統(tǒng)的選擇”、“臨 床試驗方案”、“臨床報告的撰寫”、“名 詞解釋”四部分內(nèi)容。將原來“檢測前 的準備”內(nèi)容加到“試驗過程的管理及 數(shù)據(jù)分析”中。對于參比系統(tǒng)如何選取專 門列出

26、一部分進行更加細化的 說明。并且對于試驗方案和報口 的撰寫單獨進行必要說明。2試驗系統(tǒng)（檢測系統(tǒng)）與對照系統(tǒng)考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)統(tǒng)一規(guī)范表述（參照國家局近年指導原則以及EP9-A2）。3明確考核系統(tǒng)的儀器、校準品應(yīng)已 取得醫(yī)療器械注冊證或與考核試劑同 步注冊；明確參比系統(tǒng)方法學分析性能 應(yīng)優(yōu)于或近似于考核產(chǎn)品；明確定量 / 定性/半定量產(chǎn)品選擇參比試劑的基本 要求。此部分內(nèi)容原來未明示，企 業(yè)咨詢較多，也經(jīng)常因為選擇參 比試劑不合適而需要重新進行 試驗，故而明確提示。4應(yīng)選擇至少兩家省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)，特殊應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥按照體外診斷試劑臨床試使用的產(chǎn)品可在市級以 上的疾病控制中心、專

27、 科醫(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等臨床機構(gòu)進 行。品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可的醫(yī)療機構(gòu)。驗技術(shù)指導原則修訂。5定量測試的產(chǎn)品，盡可能使50%樣本的測 定值處于參考區(qū)間以 外。定量測試的產(chǎn)品，落在參考區(qū)間以 外的比例應(yīng)不低于試驗總量的 30?降低參考區(qū)間外樣本比例。 產(chǎn)品不同，陽性樣本獲取難度不 同，統(tǒng)一要求50%不合適，與國 家局審評中心溝通，他們目前原 則上要求30%。6定性測試的產(chǎn)品，陽性樣本比例應(yīng) 不低于30%。如果檢測系統(tǒng)同時可給出 諸如OD值、S/CO值等量化結(jié)果，應(yīng) 一并給出，以驗證其數(shù)據(jù)分布的合理 性。明確當定性產(chǎn)品可以給出量化結(jié)果時應(yīng)當明示以驗證其樣本濃度分布的合理性，防止避開灰區(qū)挑

28、選樣本。7半定量測試的產(chǎn)品，樣本在各分段 區(qū)間的試驗例數(shù)應(yīng)盡量均勻，且各分段 區(qū)間內(nèi)試驗例數(shù)不宜低于30例。明確半疋量產(chǎn)品數(shù)據(jù)分布 要求。8對于臨床試驗機構(gòu)各自的試驗例明確各臨床試驗機構(gòu)試驗數(shù)不宜低于100例。例數(shù)要求，以防止差別過大。9考核試劑和參比試劑的樣本類型 應(yīng)與其各自產(chǎn)品說明書要求一致。 考核 試劑聲稱的不同樣本類型（如血液、尿 液），應(yīng)分別進行臨床試驗。如果聲稱同時適用于血清 /血漿/ 全血樣本，那么血清（或血漿或全血） 的試驗例數(shù)按照體外診斷試劑臨床試 驗技術(shù)指導原則要求，并同時驗證其 中至少100例受試者自身血清、血漿和 /或全血樣本測試結(jié)果間的一致性（米 用考核試劑評價），其

29、中不同濃度樣本 分布與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。明確樣本類型的選擇原則， 特別是同時聲稱適用血清/血漿 /全血樣本的產(chǎn)品如何進行試驗 作出相應(yīng)規(guī)定。10各臨床試驗機構(gòu)的方案應(yīng)一 致，且保證在整個臨床試驗過程中被遵 循實施，不可隨意改動各試驗單位 選用的對照試劑及第三方復(fù)核試劑應(yīng) 保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分 析。明確臨床試驗方案的嚴謹 性，明示各方方案應(yīng)一致。11原則上，每種方法對每個樣本 單次測試即可（以下臨床試驗統(tǒng)計計算 方法均基于此原則，如果為雙次測定則 可參照 NLSI EP9-A2 ）。明示只要求單次測定即可，已征求臨床專家意見，認為 200 例樣本足夠，沒有必要雙次測定?？梢韵扔?/p>

30、對照每批樣本盡可能在考核系統(tǒng)及參臨床專家建議盡量兩個檢系統(tǒng)進行檢測，再用試比系統(tǒng)同時開始檢測，并保證同一樣本測系統(tǒng)平行同步檢測，以減少因12驗系統(tǒng)進行檢測；亦可在規(guī)定時間內(nèi)完成比對試驗推薦為樣本放置時間不同帶來的檢反之。進行平行檢測。測結(jié)果影響。試驗過程中要觀察離群值（任一樣本，如其兩種方法測試的絕對差值/相明確如何判斷離群值并對對差值超出所有樣本兩種方法測試絕13對差值/相對差值的均值的4倍，則被是否刪除該數(shù)據(jù)作出規(guī)定（舊版未說明）。判斷為離群值）。若未超限，則刪除離群值后進行分析1.絕對偏倚圖增加相對偏倚圖要求以便試驗系統(tǒng)與對照系考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每次測定值更直觀全面的觀察偏倚分布情14統(tǒng)每次測定值之差與相之差與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點圖。況。絕對偏倚橫軸改用兩系統(tǒng)測應(yīng)對照系統(tǒng)均值作圖觀察并分析各點的絕對偏倚分布情況。試均值是因為EP9-A2中有段描（中心水平線為零）述一一“如果比較方法不是參考2.相對偏倚圖方法或不能確定，那么第三張圖考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每次測定值 之比值與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點 圖。觀察并分析各點的相對偏倚分布情 況。就是各樣品測定的丫與X的均 值之差（丫一X）相對于（丫+X ）/2作圖”15若仍然達不到此要求應(yīng)有充分合