基于腸促胰素治療的藥物概覽(修改后)

1、基于腸促胰素治療的藥物概覽基于腸促胰素治療的藥物概覽利拉魯肽，用于治療2型糖尿病的人GLP-1類似物,每日注射一次LIRA-2012-41腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負(fù)荷口服葡萄糖負(fù)荷 靜脈輸注葡萄糖靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)10 56012018010時(shí)間時(shí)間 ( (分分) )5015血漿葡萄糖血漿葡萄糖 盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口

2、服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素胰島素 (mU/L)8060402010 5601201800時(shí)間時(shí)間 ( (分分) )腸促胰素腸促胰素效應(yīng)效應(yīng)2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱020406080胰島素胰島素 (mU/L)0306090 120 150 180時(shí)間時(shí)間 (min)*0204060800306090120 150 180時(shí)間時(shí)間 (min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者 n=14正常人正常人 n=8靜脈注射葡萄糖靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比與口服后的相應(yīng)值相比p.05Nauck MA

3、, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 胰島素胰島素 (mU/L)腸促胰素腸促胰素 胃腸道胃腸道 L L 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞產(chǎn)生的胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽1 1（GLP-1GLP-1）和由）和由 K K細(xì)胞生成的細(xì)胞生成的葡萄糖依賴性促胰島素多肽葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIPGIP） 都具有葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌的作用，但都具有葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌的作用，但 GLP-1GLP-1作用明顯強(qiáng)于作用明顯強(qiáng)于GIPGIP GLP-1GLP-1還能發(fā)揮延遲胃排空、增加飽食感，從而減輕體重還能發(fā)揮延遲胃排空、增加飽食感，從而減輕體重的作用，而的作用

4、，而GIPGIP均不具備均不具備 目前所有的藥物研發(fā)均針對(duì)目前所有的藥物研發(fā)均針對(duì)GLP-1GLP-1進(jìn)行的進(jìn)行的 GLP-1 在人體中的作用在人體中的作用促進(jìn)飽感促進(jìn)飽感降低食欲降低食欲細(xì)胞細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟肝臟: 胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降減少肝糖輸出減少肝糖輸出細(xì)胞細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌減少餐后胰高糖素分泌胃胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空幫助調(diào)節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta

5、Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低細(xì)胞負(fù)荷增加細(xì)胞反應(yīng)* *2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240時(shí)間時(shí)間 (min)進(jìn)餐進(jìn)餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量 n=33糖耐量受損糖耐量受損 n=15Mean SE; N=54; * T2

6、DM和和NGT組的差別組的差別p.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 2型糖尿病型糖尿病 n=54GLP-1 被DPP-4降解及滅活GLP-1 相關(guān)藥物的兩種治療機(jī)制相關(guān)藥物的兩種治療機(jī)制Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100; Ahrn. Curr Diab Rep 2003;3:36572GLP-1釋放釋放 食物攝入食物攝入活性的活性的GLP-1(7-36)DPP-4抑制劑抑制劑DPP-4GLP-1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑無活性的無活性

7、的GLP-1 (9-36)已在中國上市的基于腸促胰素治療代表性藥物已在中國上市的基于腸促胰素治療代表性藥物GLP-1受體受體激動(dòng)劑激動(dòng)劑DPP-IV抑制劑抑制劑如：西格列汀如：西格列汀 維格列汀維格列汀 沙格列汀沙格列汀基于腸促胰素的基于腸促胰素的治療治療人人GLP-1類似物類似物利拉魯肽利拉魯肽（每日一次注射）（每日一次注射）基于基于Exendin-4 的治療的治療艾塞那肽艾塞那肽（每日兩次注射）（每日兩次注射） GLP-1受體激動(dòng)劑與受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑的比較抑制劑的比較目前上市的腸促胰素產(chǎn)品中僅有的頭對(duì)頭目前上市的腸促胰素產(chǎn)品中僅有的頭對(duì)頭GLP-1和和DPP-4i比較的試驗(yàn)：比

8、較的試驗(yàn)：LIRA-DPP-4i隨機(jī)、開放研究隨機(jī)、開放研究在歐洲、加拿大、美國在歐洲、加拿大、美國等等11個(gè)國家進(jìn)行個(gè)國家進(jìn)行總?cè)藬?shù)總?cè)藬?shù)=6651880 歲成年歲成年T2D患患者者HbA1c: 7.510.0%BMI: 45 kg/m2使用二甲雙胍使用二甲雙胍1500mg 3個(gè)月以上個(gè)月以上利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg sc +MET0.6mg OD 1周周1.2mg OD 1周周西格列汀西格列汀 100 mg OD + MET主體研究主體研究26 周周26 周周利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg sc +MET0.6mg OD 1周周26 周周延長期研究延長期研究0.6 mg OD 1 周

9、1.2 mg OD 1周Pratley et al. Lancet 2010;375:1447561.2 mg OD1.8 mg OD與西格列汀相比，利拉魯肽更持久顯著降低與西格列汀相比，利拉魯肽更持久顯著降低HbA1cHbA1c (%)0.0bothp0.0001Pratley et al. Lancet 2010,375:1447-56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65(4):397-4077.7%7.2%7.0%bothp0.00017.6%7.2%7.0%利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg時(shí)間

10、(周)不同基線不同基線HbA1c水平，利拉魯肽較西格列汀更有水平，利拉魯肽較西格列汀更有效降低效降低HbA1cAnalysis includes data from the Lira vs. DPP-4i study; *p0.05 vs. sitagliptin; p0.01 vs. sitagliptinDavies et al. ADA 2011:Abstract 2314-PO7.5 7.58 88.5 8.59 糖尿病的嚴(yán)重程度糖尿病的嚴(yán)重程度基線 HbA1c (%)Change in HbA1c (%)Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mgSita

11、gliptin 100 mg利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg利拉魯肽改善利拉魯肽改善細(xì)胞功能較西格列汀明顯細(xì)胞功能較西格列汀明顯p0.0001p0.0001NS平均值; 數(shù)據(jù)來自FAS, LOCF 于52周治療后Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407；52 周數(shù)據(jù)周數(shù)據(jù)利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg深色柱體深色柱體=基線值基線值淺色柱體淺色柱體=從基線值變化從基線值變化24.2%26.0%2.8%利拉魯肽降低體重顯著優(yōu)于西格列汀利拉魯肽降低體重顯著

12、優(yōu)于西格列汀bothp0.0001-1.20 kg-2.80 kg-3.70 kg西格列汀西格列汀 100 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mgBoth p0.0001-0.96 kg-2.86 kg-3.38 kgPratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407；利拉魯肽低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與西格列汀相當(dāng)利拉魯肽低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與西格列汀相當(dāng)p=NSPrately R, et al . Int J Clin Pract, April 2011, 65, 4, 397407; Pratley et al. Lancet 2010,

13、375:1447-56輕度低血糖發(fā)生率輕度低血糖發(fā)生率（事件（事件/ /患者患者/ /年）年）利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg西格列汀西格列汀 100 mg患者 (%)時(shí)間 (周)02468101214160481216202428323640444852250610141822303438424626利拉魯肽引起的惡心為一過性利拉魯肽引起的惡心為一過性利拉魯肽惡心的發(fā)生在初始階段較高，但是短暫。Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407；

14、52周后利拉魯肽治療滿意度高于西格列汀周后利拉魯肽治療滿意度高于西格列汀(DTSQs)Mean2SE; data are from the PRO analysis set. Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate Prately R, et al . Int J Clin Pract, April 2011, 65, 4, 397407利拉魯肽利拉魯肽1.2mg西格

15、列汀西格列汀100mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg3.34.33.0P=NS總體治療滿意度評(píng)分變化總體治療滿意度評(píng)分變化（DTSQs）LIRA-DPP-4i 延長期研究延長期研究1880 歲成年歲成年T2D患者患者HbA1c: 7.510.0%BMI: 45 kg/m2使用二甲雙胍使用二甲雙胍1500mg 3個(gè)月以上個(gè)月以上隨機(jī)、開放研究隨機(jī)、開放研究在歐洲、加拿大、美國等在歐洲、加拿大、美國等11個(gè)國家進(jìn)行個(gè)國家進(jìn)行總?cè)藬?shù)總?cè)藬?shù)=665利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg sc +MET0.6mg OD 1周周1.2mg OD 1周周西格列汀西格列汀 100 mg OD + MET主體研究主體研究2

16、6 周周26 周（周（52-78周）周）利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg sc +MET0.6mg OD 1周周26 周周延長期研究延長期研究0.6 mg OD 1 周1.2 mg OD 1周Pratley et al. Lancet 2010;375:1447561.2 mg OD1.8 mg OD西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后HbA1c進(jìn)一步降低進(jìn)一步降低52周時(shí)轉(zhuǎn)為使用利拉魯肽的患者周時(shí)轉(zhuǎn)為使用利拉魯肽的患者西格列汀西格列汀西格列汀西格列汀利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg0.00481216 202428323640444852566064

17、687276 80時(shí)間（周）時(shí)間（周）HbA1c (%):基線基線52周周8.47.28.47.6p=0.006p=0.0001Pratley et al. Diabetes Care 2012;DOI:10.2337/dc11-2113西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后體重顯著下降西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后體重顯著下降52周時(shí)轉(zhuǎn)為使用利拉魯肽周時(shí)轉(zhuǎn)為使用利拉魯肽的患者的患者西格列汀西格列汀西格列汀西格列汀利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg94.3 kg93.0 kg基線體重基線體重 0481216 2024 28 32 36 40 44485256 6064687276 8

18、0時(shí)間（周）時(shí)間（周）體重變化（Kg）西格列汀西格列汀利拉魯肽利拉魯肽1.8mg平均體重變化平均體重變化 (kg)體重體重 (kg): 基線基線 52周周94.392.893.091.6P0.0001p0.0001西格列汀西格列汀利拉魯肽利拉魯肽1.2mg西格列汀西格列汀利拉魯肽利拉魯肽1.8mgPratley et al. Diabetes Care 2012;DOI:10.2337/dc11-2113轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后引起的惡心為一過性轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后引起的惡心為一過性Ext. 2 FAS, LOCF轉(zhuǎn)換到利拉魯肽轉(zhuǎn)換到利拉魯肽 （ 52周周)西格列汀轉(zhuǎn)換為利拉魯肽西格列汀轉(zhuǎn)換為利拉魯肽 1.2 mg 西格列汀轉(zhuǎn)換為利拉魯肽西格列汀轉(zhuǎn)換為利拉魯肽 1.8 mgPratley et al. Diabetes Care 2012;DOI:10.2337/dc11-2113利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg西格列汀西格列汀 100 mg40%32%11%和西格列汀相比，利拉魯肽治療復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率高和西格列汀相比，利拉魯肽治療復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率高*p0.0001 vs. sitag