ACEI和ARB在慢性心衰中的應(yīng)用

1、-B-B-B-BACEIACEI目前有爭論。 CHF治療策略的改變治療策略的改變 主要病理改變主要病理改變 主要治療方法主要治療方法50一一70年代年代 收縮功能障礙收縮功能障礙 洋地黃洋地黃 7080 年代年代 舒張功能障礙舒張功能障礙, 水鈉潴留水鈉潴留 利尿劑利尿劑, 血管擴(kuò)張劑血管擴(kuò)張劑 90年代年代以后以后 神經(jīng)體液因素神經(jīng)體液因素, 左室重構(gòu)左室重構(gòu) ACEI，ARB -受體阻滯劑受體阻滯劑心臟損害神經(jīng)激素激活A(yù)ngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病進(jìn)展AngII：血管緊張素IIAldo： 醛固酮NE： 去甲腎上腺素ANP： 心鈉素RAAS：腎素血管緊張素醛固酮

2、系統(tǒng)SNS： 交感神經(jīng)系統(tǒng)NP： 利尿鈉肽BNP： 腦鈉素祝善俊，徐成斌.心力衰竭基礎(chǔ)與臨床.北京：人民軍醫(yī)出版社，2001，150.Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.內(nèi)皮功能紊亂和微血管疾病內(nèi)皮功能紊亂和微血管疾病終末期微血管和心臟疾病終末期微血管和心臟疾病神經(jīng)激素激活死亡死亡冠狀動脈疾病冠狀動脈疾病心力衰竭心力衰竭左室重構(gòu)左室重構(gòu)心肌梗死心肌梗死動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化和左室肥厚和左室肥厚危險因素危險因素高脂血癥高脂血癥高血壓高血壓糖尿病糖尿病吸煙吸煙肥胖肥胖胰島素抵抗胰島素抵抗Willenheimer R et al.

3、 Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and The

4、rapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.腎小球濾過率蛋白尿醛固酮分泌腎小球硬化動脈粥樣硬化血管收縮血管過度增生內(nèi)皮功能障礙左室肥厚纖維化重構(gòu)細(xì)胞凋亡MI血管緊張素和靶器官損害肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體血管舒張抗增殖凋亡AT1受體血管緊張素原腎素 Ang I

5、Ang IIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管完整性 PAI-1？血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B2受體ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI ACEI 抑制抑制阻斷ARBRASI系統(tǒng)藥物作用機(jī)制ACE抑制劑治療心衰的隨機(jī)對照試驗試驗名稱試驗名稱受試對象受試對象結(jié)果結(jié)果CONSENSUSI慢性心衰慢性心衰IV級級病死率降低病死率降低40%SOLVD-T慢性心衰慢性心衰II-III級；級；EF35%病死率降低病死率降低16%V-HeFT II慢

6、性心衰慢性心衰II-III級級病死率降低病死率降低28%SAVE無癥狀心肌梗塞后；無癥狀心肌梗塞后；EF40%病死率降低病死率降低19%SOLVD-P無癥狀無癥狀/；EF35%慢性心衰進(jìn)展降低慢性心衰進(jìn)展降低37%ANBP2表明應(yīng)用ACEI可顯著降低高血壓病人心衰發(fā)生率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0所有心血管事件或所有原因死亡心力衰竭卒中ACEI組相對危險度0.89與利尿劑相比 P0.0511%0.85與利尿劑相比15%無統(tǒng)計學(xué)差異0.93RRN Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92ACE抑制劑對32項試驗的薈萃分析05

7、101520253035404550危險度降低（）心衰死亡率或住院率總死亡率心衰死亡率致命性/非致命性心梗0.00135% 0.00123% 0.00131% 0.0420% Garg R,Yusuf S.JAMA.1995;237:1450-1456.ACEI是心力衰竭治療的基石 已有39個應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗，包括近8000例病人；薈萃分析表明、對于輕、中、重度心力衰竭患者 ACEI能有效改善臨床癥狀 可使總死亡率平均下降 24% 因心力衰竭而住院/死亡下降 35% 美國、歐洲和中國的心力衰竭治療指南都指出： 除非對ACEI禁忌或不能耐受，所有收縮期心力衰竭患者都應(yīng)長期、足量

8、使用ACEI。 ARB與ACEI的區(qū)別 ARB ACEI 作用在受體水平作用在受體水平 同時阻斷經(jīng)典和非經(jīng)經(jīng)同時阻斷經(jīng)典和非經(jīng)經(jīng)典途徑典途徑 增強(qiáng)增強(qiáng)AT2AT2受體的作用受體的作用 對其它因素?zé)o影響對其它因素?zé)o影響 不良反應(yīng)極少不良反應(yīng)極少 Scr5mg/minScr10ml/minCcr10ml/min 作用在轉(zhuǎn)換酶水平作用在轉(zhuǎn)換酶水平 只阻斷經(jīng)典途徑，有逃逸現(xiàn)象只阻斷經(jīng)典途徑，有逃逸現(xiàn)象 不影響不影響AT2AT2受體作用受體作用 阻斷緩激肽滅活阻斷緩激肽滅活 干咳、血管性水腫干咳、血管性水腫 Scr3mg/minScr30ml/minCcr30ml/minARB ARB 在心衰患者臨床試

9、驗中的終點在心衰患者臨床試驗中的終點 治療藥物和治療藥物和 患者患者 入選入選NYHANYHA試驗試驗 加量情況加量情況 (mg) (mg) 人群人群年齡年齡( (歲歲) )分級分級LVEFLVEFELITE IIELITE II氯沙坦氯沙坦 12.5 12.5252550 QD50 QD未用過未用過ACEIACEI者者 60 60IIIVIIIV 0.40 0.40(3,152)(3,152)卡托普利卡托普利 12.5 12.5252550 TID50 TIDVal-HeFTVal-HeFT纈沙坦纈沙坦 40 408080160 BID 160 BID 多數(shù)為已用多數(shù)為已用 ACEI ACE

10、I 60 60IIIVIIIV 0.40 0.40(5,200)(5,200)安慰劑安慰劑 ( (常規(guī)治療常規(guī)治療, ACEI), ACEI)治療者治療者CHARM-ICHARM-I坎地沙坦坎地沙坦 4 48 832 + ACEI QD32 + ACEI QDACEI ACEI 治療者治療者; ; 18 18 IIIV IIIV 0.40 0.40(2,300)(2,300) 安慰劑安慰劑 ( (常規(guī)治療常規(guī)治療, ACEI), ACEI)左心室收縮功能左心室收縮功能降低者降低者 CHARM-IICHARM-II 坎地沙坦坎地沙坦 4 48 832 QD32 QD不能耐受不能耐受ACEI AC

11、EI 者者: : 18 18 IIIV IIIV 0.40 0.40(1,700)(1,700) 安慰劑安慰劑 ( (常規(guī)治療常規(guī)治療) ) 左心室收縮功能左心室收縮功能 降低者降低者 CHARM-IIICHARM-III 坎地沙坦坎地沙坦 4 48 832 QD32 QD無無 ACEI ACEI 治療治療; ; 18 18 IIIV IIIV 0.40 0.40(2,500)(2,500) 安慰劑安慰劑 ( (常規(guī)治療常規(guī)治療) )左心室收縮功能左心室收縮功能保留者保留者Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.所有原因死亡率所有原因死亡率生存率生存

12、率所有原因病死率所有原因病死率或住院率或住院率無事件概率無事件概率猝死猝死/ /復(fù)蘇停搏復(fù)蘇停搏無事件概率無事件概率0 0100100200200400400300300500500600600700700隨訪隨訪 ( (天天) )卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.01.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 01.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0Val-HeFT: Val-HeFT: 研究回顧研究回顧50105010例患者例患者 18 18 歲歲; EF 40%; NYHA II

13、IV; EF 40%; NYHA IIIV利尿劑利尿劑 (85%), (85%), 地高辛地高辛 (67%), (67%), - -阻滯劑阻滯劑 (35%)(35%) ACE ACE 抑制劑抑制劑 ( 93%)( 93%)纈沙坦纈沙坦40 mg bid 40 mg bid 調(diào)整至調(diào)整至160 mg bid160 mg bid隨機(jī)分組隨機(jī)分組接受基礎(chǔ)治療接受基礎(chǔ)治療安慰劑安慰劑Val-HeFT:Val-HeFT: 所有原因病死率與病殘率聯(lián)合終點所有原因病死率與病殘率聯(lián)合終點Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.0 0656570707575808085

14、85909095950 03 36 69 9121215151818212124242727100100Val-HeFT:Val-HeFT: 因心力衰竭住院因心力衰竭住院* *0 065657070757580808585909095950 03 36 69 9121215151818212124242727100100*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.所有原因病死率和病殘率聯(lián)合終點所有原因病死率和病殘率聯(lián)合終點0 03 36 69 91212151518182121242427270.400.40

15、0.490.490.570.570.660.660.740.740.830.830.910.911.001.00Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,200250501001000 03 36 69 91212151518182121242427273030生存率生存率 (%)(%)6060707080809090隨機(jī)分組后隨機(jī)分組后 ( (月月) )危險下降危險下降 41 %41 %P P = 0.017 = 0.017所有原因死亡率所有原因死亡率Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002 安慰劑纈沙坦0.150.100.050

16、.000 3 6 9 12 15 18 21 24 27 （月）Log rank 檢驗P0.0001估計AF發(fā)生率Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557ValValHeFTHeFT亞組研究結(jié)果亞組研究結(jié)果 纈沙坦組纈沙坦組AFAF發(fā)生率顯著降低發(fā)生率顯著降低37%37%37%ARBARB減少減少AFAF的可能機(jī)制的可能機(jī)制lRAASRAAS系統(tǒng)抑制劑可改善心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，抑制系統(tǒng)抑制劑可改善心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，抑制AFAF發(fā)生。發(fā)生。lRAASRAAS系統(tǒng)抑制劑可以通過減少心房膠原沉積，限制和延遲心房的異常沖動，而減少系統(tǒng)抑制劑可以通

17、過減少心房膠原沉積，限制和延遲心房的異常沖動，而減少AFAF的發(fā)生和持續(xù)。的發(fā)生和持續(xù)。Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557l ARBARB降低降低AFAF發(fā)生及復(fù)發(fā)的有益作用主要與發(fā)生及復(fù)發(fā)的有益作用主要與ARBARB改善心房電重構(gòu)改善心房電重構(gòu)機(jī)制有關(guān)，即減少了心房在持續(xù)高頻電激動后心肌機(jī)制有關(guān)，即減少了心房在持續(xù)高頻電激動后心肌ERPERP的持續(xù)的持續(xù)縮短，保持正常的不應(yīng)期頻率適應(yīng)機(jī)制，從而縮短，保持正常的不應(yīng)期頻率適應(yīng)機(jī)制，從而 避免了心房電重避免了心房電重構(gòu)的發(fā)生。構(gòu)的發(fā)生。l心肌電重構(gòu)的形成與心房肌內(nèi)鈣超負(fù)荷有關(guān)。心肌電重構(gòu)的形成與

18、心房肌內(nèi)鈣超負(fù)荷有關(guān)。l 研究證明，心房內(nèi)壓力增加，使心房肌研究證明，心房內(nèi)壓力增加，使心房肌AT1AT1受體受體 mRNAmRNA上調(diào)，上調(diào)，大大增強(qiáng)了血管緊張素大大增強(qiáng)了血管緊張素在局部的作用，而血管緊張素在局部的作用，而血管緊張素 可增可增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷（抑制鈣泵活性），加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷（抑制鈣泵活性），ARBARB對心房電重構(gòu)對心房電重構(gòu)的抑制可能與預(yù)防心肌鈣超負(fù)荷作用有關(guān)。的抑制可能與預(yù)防心肌鈣超負(fù)荷作用有關(guān)。 ARBARB減少減少AFAF的可能機(jī)制的可能機(jī)制戚文航，戚文航，CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.11,

19、P.1042-1043 CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.11,P.1042-1043 結(jié)論結(jié)論AFAF使心衰患者的預(yù)后進(jìn)一步惡化使心衰患者的預(yù)后進(jìn)一步惡化BNPBNP水平和年齡是水平和年齡是AFAF發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測因子發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測因子纈沙坦可顯著降低纈沙坦可顯著降低AFAF發(fā)生率達(dá)發(fā)生率達(dá)37%37%區(qū)別于其他區(qū)別于其他ARBARB的研究的研究, , 在心衰治療（在心衰治療（ACEIACEI和和 阻滯劑）基阻滯劑）基礎(chǔ)上加用纈沙坦仍能對預(yù)防礎(chǔ)上加用纈沙坦仍能對預(yù)防AFAF提供進(jìn)一步的益處提供進(jìn)一步的益處Maggioni et al. A

20、m Heart J 2005;149:548-55720022002年年8 8月月1414日日纈沙坦已獲得纈沙坦已獲得 FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)用于治療心衰的適應(yīng)癥用于治療心衰的適應(yīng)癥20052005年年8 8月月4 4日日FDAFDA擴(kuò)大了纈沙坦治療心力衰竭的適用范圍擴(kuò)大了纈沙坦治療心力衰竭的適用范圍：可用于廣泛的心力衰竭患者，：可用于廣泛的心力衰竭患者，而不只局限于不能耐受常用的而不只局限于不能耐受常用的ACEIACEI的的心力衰竭患者。心力衰竭患者。NEWNEWCHARMCHARM聯(lián)合用藥組聯(lián)合用藥組CHARMCHARM心功能良好組心功能良好組CHARMCHARM試驗試驗（坎地沙坦治療心衰對

21、病死率和病殘率降（坎地沙坦治療心衰對病死率和病殘率降低的研究）低的研究）3 組試驗比較坎地沙坦與安慰劑對有癥狀的心衰患者的作用CHARMCHARM替代治療組替代治療組n=2028n=2028 LVEF 40%LVEF 40%不能耐受不能耐受ACEIACEIn=2548n=2548LVEF 40%LVEF 40%LVEF 40%服用服用/ /未用未用ACEIACEI治療治療全部試驗的主要終點全部試驗的主要終點: : 所有原因死亡所有原因死亡每個試驗的主要終點每個試驗的主要終點: : 心血管死亡或因慢性心衰住院心血管死亡或因慢性心衰住院HF, heart failure; LVEF, left v

22、entricular ejection fraction.Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.CHARMCHARM試驗試驗危險例數(shù)危險例數(shù)坎地沙坦坎地沙坦安慰劑安慰劑10131013101510158318317987984344344274271221221261269299298878871013101310151015831831798798434434427427122122126126929929887887505040400 00 02 23 33.53.53030202010101 1505040400 00 02 23 33.5

23、3.5時間（年）時間（年）3030202010101 1安慰劑安慰劑坎地沙坦坎地沙坦23% RR, p = 0.000423% RR, p = 0.0004127612761272127210631063101310139489489069064574574224221176117611361136127612761272127210631063101310139489489069064574574224221176117611361136505040400 0時間（年）時間（年）3030202010102 23 33.53.51 10 02 23 33.53.51 1安慰劑安慰劑坎地沙坦坎地

24、沙坦15% RR, p = 0.0115% RR, p = 0.011514151415091509137713771359135983383382482418218219519514581458144114411514151415091509137713771359135983383382482418218219519514581458144114410 02 23 33.53.51 10 02 23 33.53.5時間時間 ( (年年) )1 1安慰劑安慰劑坎地沙坦坎地沙坦11% RR, p = 0.1211% RR, p = 0.12505040400 03030202010105050

25、40400 0303020201010223/702260/574232/643251/633483/1276對安慰劑有利0.60.81.01.2對坎地沙坦有利274/711264/561275/648263/624538/1272坎地沙坦安慰劑交叉治療的p值0.140.26阻滯劑 是 不推薦劑量的ACEI 是 不所有患者HR, 危險比McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.HR所有的所有的ARBARB都相同嗎？都相同嗎？所有的所有的ARBARB研制出來都是相同的嗎？研制出來都是相同的嗎？所有所有ARBARB的療效都相同嗎？的療效都相同嗎？是否

26、已有臨床試驗是否已有臨床試驗 證實不同證實不同ARBARB對臨床相關(guān)終點的療對臨床相關(guān)終點的療效不同？效不同？最好的選擇最好的選擇通常由證據(jù)的完成開始通常由證據(jù)的完成開始ACC/AHA 2005 指南指南 成人慢性心力衰竭的診斷與治療成人慢性心力衰竭的診斷與治療多數(shù)心衰患者（85%-90%85%-90%）能夠耐受短期和長期的ACEIACEI治療藥物起始劑量目標(biāo)劑量貝那普利2.5mg，1次/d510 mg，2次d卡托普利6.25 mg，3次d2550 mg，3次d依那普利2.5 mg，1次dl0 mg，2次d賴諾普利2.5 mg，1次d520 mg，1次d培哚普利2 mg,1次d4 mg,1次d

27、雷米普利1.252.5 mg,1次d2.55 mg，2次d福辛普利10 mg，1次d2040 mg，1次d西拉普利0.5 mg，1次d12.5 mg，1次d推薦ACEI治療心衰的應(yīng)用劑量慢性收縮性心力衰竭治療建議中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中華心血管病雜志編輯委員會1 1）與血管緊張素抑制有關(guān)：低血壓，腎功能惡化，鉀潴留2 2）與緩激肽有關(guān)：咳嗽，血管性水腫3 3）皮疹和味覺失調(diào)監(jiān)測: : 治療開始后，每1-21-2周測腎功能和血鉀ACEIACEI與阿司匹林 非甾體抗炎藥：導(dǎo)致水鈉潴留和外周血管收縮，降低利尿劑和ACEIACEI效能，加重其毒性 在幾個多中心試驗中，ACEIACEI與阿司匹林同時應(yīng)

28、用降低ACEIACEI對存活率和心血管死亡的益處（氯吡格雷無此作用） 另外兩個系統(tǒng)回顧再次評價了合用ACEIACEI 和阿司匹林對長期存活沒有負(fù)作用 綜合這些回顧性結(jié)果，多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為在有應(yīng)用阿司匹林的指征時，與ACEIACEI合用是合理的RAAS系統(tǒng)的雙重功能組織組織ACE90%循環(huán)循環(huán)ACE 10循環(huán)RAAS（內(nèi)分泌）短期效應(yīng)通過影響動脈的順應(yīng)性和鈉代謝調(diào)節(jié)動脈壓組織RAAS（自分泌/旁分泌）長期效應(yīng)參與組織(心、腎、血管)重構(gòu) 血管（內(nèi)皮） CNS 腎上腺 心臟腎臟 生殖器官 肺Dzau VJ.Arch Intern Med.1993:153:937-942Ardaillou R, Mic

29、hel JB. Nephrol Dial Transplant. 1999;14:283-286喹那普利貝那普利雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20羧基ACEI的組織親和力較高其中喹那普利、貝那普利的組織親和力最高巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低臨床上應(yīng)選擇高組織親和力的ACEI貝那普利治療充血性心力衰竭明顯改善運(yùn)動耐量時間 16名充血性心衰病人經(jīng)貝那普利 1-20mg/日治療，在第0周（基線值），4周，8周，12周時的運(yùn)動耐量時間。494558593604400500600周周

30、04812*運(yùn)動耐量時間（秒）*與基線值比較，p0.05Ribner, H., al. Eru. Heart J., 9, Suppl., 1, Abstr.1851,334(1988)貝那普利治療充血性心力衰竭患者癥狀和體征明顯改善0102030405060貝那普利貝那普利 n=114n=114安慰劑安慰劑 n=58n=58*p0.05, *p0.01, *p1000ValsartanIrbesartanTelmisartanLosartanCandesartan纈沙坦是一種纈沙坦是一種 高度高度AT1AT1選擇性的選擇性的ARBARB3000003000003000085000300001

31、00000300003000030000ACEI目前已確定是治療慢性收縮性心力衰竭的基石，全部收縮性心衰患者必須應(yīng)用ACEI經(jīng)FDA批準(zhǔn)，纈沙坦可作為治療慢性收縮性心力衰竭首選藥物之一。迄今為止纈沙坦是同時擁有治療高血壓心力衰竭心肌梗死后高?；颊哌m應(yīng)癥的唯一的ARB ?？?結(jié)謝謝！-B-B-B-BACEIACEI目前有爭論。 CHF治療策略的改變治療策略的改變 主要病理改變主要病理改變 主要治療方法主要治療方法50一一70年代年代 收縮功能障礙收縮功能障礙 洋地黃洋地黃 7080 年代年代 舒張功能障礙舒張功能障礙, 水鈉潴留水鈉潴留 利尿劑利尿劑, 血管擴(kuò)張劑血管擴(kuò)張劑 90年代年代以后以后

32、 神經(jīng)體液因素神經(jīng)體液因素, 左室重構(gòu)左室重構(gòu) ACEI，ARB -受體阻滯劑受體阻滯劑ANBP2表明應(yīng)用ACEI可顯著降低高血壓病人心衰發(fā)生率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0所有心血管事件或所有原因死亡心力衰竭卒中ACEI組相對危險度0.89與利尿劑相比 P0.0511%0.85與利尿劑相比15%無統(tǒng)計學(xué)差異0.93RRN Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92ACE抑制劑對32項試驗的薈萃分析05101520253035404550危險度降低（）心衰死亡率或住院率總死亡率心衰死亡率致命性/非致命性心梗0.00135% 0.00123% 0.0013