氟化氫在有機合成中的應(yīng)用

1、氟化氫在有機合成中的應(yīng)用Prepared on 22 November 2020氟化氫在有機合成中的應(yīng)用摘要：本文圍繞氟化氣在有機合成中的應(yīng)用與發(fā)展進(jìn)行分析，結(jié)合國內(nèi)外的研 究報道和資料文獻(xiàn)，了解氟化氣在有機合成中的早期應(yīng)用，并對氟化氣在有機 合成中的各類反應(yīng)進(jìn)行分析研究，充分利用氟化性在物化性質(zhì)中的優(yōu)勢作用， 進(jìn)一步提高有機合成的質(zhì)量和效率，其對于工業(yè)生產(chǎn)和臨床醫(yī)療等多個行業(yè)領(lǐng) 域的發(fā)展與進(jìn)步提供著重要的支持。目前，氟化氣在有機合成中的應(yīng)用仍然具 有很大的進(jìn)步空間，還需要更為深入的進(jìn)行探索和研究。關(guān)鍵詞:氟化氫；有機合成；應(yīng)用前言：氟化家屬于一元弱酸，具有腐蝕性和劇毒性，利用其制造出的有機氟

2、化 物，在電子工業(yè)、化工生產(chǎn)以及醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，而氟化氣在有機合 成中的氟化反應(yīng)是目前主要的研究方向，開發(fā)和研制新型氟化試劑，進(jìn)一步拓 展含氟化合物的應(yīng)用領(lǐng)域，為工業(yè)生產(chǎn)和社會生產(chǎn)生活提供重要的支持。本研 究圍繞氟化氣在有機合成中的應(yīng)用展開綜述，結(jié)合多種類型的氟化反應(yīng)進(jìn)行分 析研究。1.氟化氫在有機合成中的早期應(yīng)用直接氟化反應(yīng)氟化氫在有機合成中的早期應(yīng)用，其原理是飽和碳原子或芳環(huán)碳原子的直 接氟化反應(yīng)。在有機氟化物的制備當(dāng)中，在氟化氣的作用下，可直接將C-H鍵 轉(zhuǎn)化為C-F鍵。在飽和碳原子的直接氟化反應(yīng)當(dāng)中，電化學(xué)氟化合成方法較為 常用，先后在實驗研究當(dāng)中得到了 a-氟代的苯乙晴和3苯

3、硫基-a-氟代乙睛、3- 四家異口奎啾衍生物、a-氟代硫代碳酸酯等電化學(xué)氟化合成產(chǎn)物。在芳環(huán)碳原子的直接氟代反應(yīng)當(dāng)中，則是利用叔丁氧基溪和氟化氫的反應(yīng) 生成氯化氟，或是利用叔丁氧基氯與氯化氣反應(yīng)生成漠化氟。其中氯化氟和溪 化氟還可應(yīng)用于親核取代反應(yīng)當(dāng)中，與苯甲醛發(fā)生反應(yīng)。氯化氟與苯甲醛的產(chǎn) 物為氟苯甲酸、鄰氟苯甲酸和2, 4-二氟苯甲醛。而澳化氟與苯甲醛的產(chǎn)物為氟 苯甲醛和鄰氟苯甲酸。另外，4-氟哦嚏衍生物也是芳環(huán)碳原子的直接氟代反應(yīng) 產(chǎn)物的一種，在氟化毗嚏類化合物與氟化氫之間的有機合成反應(yīng)中取得川。在制備含氟脂肪族化合物的過程中，需要應(yīng)用到電化學(xué)氟化方法。在Et3N- 3HF作用下，丁二烯發(fā)

4、生電化學(xué)氟化生成3, 4-二氟丁烯和1, 4-二氟-3-丁烯等 產(chǎn)物。在硫雜環(huán)化合物的氟化有機合成當(dāng)中，同樣需要利用電化學(xué)氟化方法， 使用氟化氫作用于2-甲酸乙酯4 4-二甲基四氫噫吩-3-酮.產(chǎn)生順式5-氟代產(chǎn) 物和反式5-氟代產(chǎn)物。親核取代反應(yīng)有機氟化物的制備，可通過交換反應(yīng)（氟鹵原子）、取代反應(yīng)（磺酸酯） 等親核取代反應(yīng)來完成。氯代化合物、漠代化合物是有機氟化物的制備的主要 原料，并與氟化氫進(jìn)行反應(yīng)，該類型反應(yīng)均屬于氟鹵原子交換反應(yīng)，4. 6-二氯 -5-氟嚏嚏（a-氟代丙二酸二乙酯+Et3N-3HF）、二氟甲基毗唾類化合物（二氯 甲基哦睫類化合物+Et3N-3HF）、烷基氟化物（烷基碘

5、+Et3N-3HF,電化學(xué)氟 化）、2, 4, 6-三氟嚏嚏是其中的常見產(chǎn)物。氟化氫在與含有羥基的化合物進(jìn)行氟化反應(yīng)的過程中，需要在Et3N-3HF的 作用下，由羥基轉(zhuǎn)換為磺酸酯化合物后，再進(jìn)行氟化反應(yīng)，最終生成含氟化合 物，該類型反應(yīng)均屬于磺酸酯等的取代反應(yīng)，N-Boc- （2S, 4S） -4-氟脯氨酸甲酯（磺酰基咪嚶化合物+Et3N-3HF生成，然后在氟磺酸酯+Et3N-3HF+乙酸乙酯 中得到）是其中的常見產(chǎn)物。2親電加成反應(yīng)在氟化氣與其他氟化試劑共同作用下，與不飽和鍵發(fā)生親電加成反應(yīng)，而 氟化氣與不飽和鍵不發(fā)生反應(yīng)。在親電加成反應(yīng)當(dāng)中，二氟化合物（二苯乙烯 +Et3N-3HF+Sel

6、ectflour,經(jīng)親電加成反應(yīng)得到）、環(huán)丁烷（氟化氫+NBS得到氟 溪代化合物，氟漠代化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)）、二氟苯乙烯衍生物（苯 乙烯衍生物+Et3N-3HF+NBS反應(yīng)得到1-氟-2濱乙苯衍生物，在叔丁醇鉀、 Et3N-3HF和NBS的先后作用下，將1-氟-2澳乙苯衍生物轉(zhuǎn)化為1-氟苯乙烯衍 生物，再轉(zhuǎn)化為1. 1-二氟2溪乙苯衍生物，在經(jīng)兩步反應(yīng)生成）、3-氟氮雜丁 烷化合物（氟化氫+芳香族和脂肪族醛，先后經(jīng)過亞胺化反應(yīng)、漠氟化反應(yīng)和閉 環(huán)反應(yīng)合成）以及乙2-氟-1-烯基碘鹽（快基苯基碘鹽+Et3N-3HF反應(yīng)）等先后 在實驗研究當(dāng)中得到的氟化有機合成產(chǎn)物。經(jīng)研究表明，親電加成反

7、應(yīng)反應(yīng)中 得到的產(chǎn)物之一，3-氟氮雜丁烷化合物在人體中具有調(diào)節(jié)血糖的重要的作用， 且無明顯的毒副作用，在降糖藥物的開發(fā)與研制當(dāng)中，3-氟氮雜丁烷化合物開 始得到有效的應(yīng)用，其療效有待于在臨床治療應(yīng)用中加以臉證。3開環(huán)氟化反應(yīng)開環(huán)氟化反應(yīng)是氟化有機合成中的重要反應(yīng)，早期研究中，應(yīng)用Et3N-3HF 與環(huán)氧化合物之間的反應(yīng)生成新的含氟有機化合物，該過程中，在氟化氣的作 用下，C-O鍵被削弱并發(fā)生斷裂，其產(chǎn)率不高、反應(yīng)時間較長。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)， 微波條件能夠提高開環(huán)氟化反應(yīng)的反應(yīng)速率和產(chǎn)率。為了獲得高度立體選擇性 的環(huán)氧烷開環(huán)氟化反應(yīng)產(chǎn)物，在微波條件下，可采用四丁基二氟化鏤-二氟氫鉀 和Et3N-3HF

8、作為氟化試劑，作用于環(huán)氧化合物，能夠快速、高效的進(jìn)行開環(huán)氟 化反應(yīng)。氟代產(chǎn)物是開環(huán)氟化反應(yīng)后得到的氟化有機合成產(chǎn)物的主要類型，最初的 產(chǎn)物為氟代醇，再經(jīng)N, N-二乙基-a, a-二氟胺處理,在去氧氟化反應(yīng)中生 成。在開環(huán)氟化反應(yīng)中制備氟化有機合成物時，以微波作用為反應(yīng)條件，使用 N, N-二乙基-a, a-二氟胺參與到去氧氟化反應(yīng)，根據(jù)實際應(yīng)用的需要，來對氟 化試劑和去氧氟化反應(yīng)試劑進(jìn)行合理調(diào)控，以提高其產(chǎn)率。a-氟代酮是，2-氟 環(huán)氧乙烷類化合物與氟化氫發(fā)生開環(huán)氟化反應(yīng)后的主要產(chǎn)物，該過程中，2-氟 環(huán)氧乙烷類化合物出現(xiàn)了異構(gòu)化。環(huán)氧開環(huán)氟化反應(yīng)在制備含氟脂肪族化合物中得到有效的應(yīng)用，一般

9、需要 將應(yīng)用進(jìn)來。在Et3N-3HF作用下，端位環(huán)氧化合物發(fā)生環(huán)氧開環(huán)氟化反應(yīng)生成 異構(gòu)體。在三氯甲基環(huán)氧乙烷的氟化有機合成當(dāng)中，在Et3N-3HF作用下，進(jìn)而 生成1, 1, 1-三氯-3-氟-2-丙醇等產(chǎn)物。不飽和脂肪族端位環(huán)氧化合物的環(huán)氧開 環(huán)氟化，則是利用Et3N-3HF進(jìn)行處理，最終獲得產(chǎn)物不飽和氟化醇3-氟-4-羥 基-1-丁烯。4脫硅保護反應(yīng)官能團保護和脫硅保護是有機合成反應(yīng)中的重要內(nèi)容，需要使用脫硅保護 劑，對羥基結(jié)構(gòu)進(jìn)行保護。氟化氣、氟化鐵等含氟試劑術(shù)是主要的脫硅保護 劑，在選擇時，需要考慮其反應(yīng)活性，建議選擇相對溫和的試劑，以達(dá)到更好 的脫硅保護效果。使用Et3N-3HF對

10、核肽、核昔、低聚核昔酸以及長鏈RNA進(jìn) 行脫硅化反應(yīng)，得到相應(yīng)的化合物，其產(chǎn)率相對較高。經(jīng)研究表明，在合成 RNA或低聚核昔酸的脫硅保護反應(yīng)當(dāng)中，SiOMB和TSE屬于保護基團，而Et3N-3HF的THF溶液能夠快速將SiOMB和TSE脫去，并對Me-SATE基團進(jìn) 行保護，有助于促進(jìn)RNA或低聚核昔酸的合成。在生物科學(xué)及醫(yī)療領(lǐng)域,氟化 氫具有良好的發(fā)展前景。在Salinosporamide的合成當(dāng)中，需要在合適的反應(yīng)條件和反應(yīng)時間當(dāng)中， 在使用Et3N-3HF的THF溶液脫去二甲基異丙基硅保護基的同時，氯原子和內(nèi) 酯環(huán)等基團并不會受到顯著的影響，充分說明了氟化氫在其中的優(yōu)勢作用。而 在脫磷酰

11、基保護反應(yīng)當(dāng)中，Et3N-3HF的THF溶液能夠?qū)被姿狨ユI脫去，促 進(jìn)低聚核昔酸的合成。5.其他反應(yīng)除上文所述各類反應(yīng)之外，三乙胺三在其他化合物中也有一定的應(yīng)用價 值，包括金屬-氟鍵、P-F鍵的構(gòu)建等。西方學(xué)者在上世紀(jì)末對此進(jìn)行了較為系 統(tǒng)的研究。如在高純度碘的氧化作用下，化合物111與Et3N-3HF的反應(yīng)過程 被催化，生成了磷酸氟核昔112,反應(yīng)條件相同的情況下，收率方面存在一定 差異，大致在%之間。盡管收率方面存在差異，但較之傳統(tǒng)的制備方法，碘 氧化法的可行性依然更高，其總體收率良好，而且反應(yīng)條件溫和。傳統(tǒng)方法 下，制備的P-F鍵化合物往往含有一些衍生物，純度較差，而且對反應(yīng)條件的

12、要求也更高。本世紀(jì)初，西方學(xué)者又對IF5/Et3N-3HF進(jìn)行了研究，將其混合物作為氟化 試劑進(jìn)行了氟化試臉，目標(biāo)對象為羥基羚基，此前的研究中，人員發(fā)現(xiàn)IF5對 濕度十分敏感，而在三乙胺三溶液中對濕度反應(yīng)的敏感性卻會下降許多，以 1：1：3作為比例，混合IF5、Et3N、3HF,羚酸可以制成酰氟，醇羥基可以制備 為氟代烷煌以及其他化合物。作為有機化合物合成的重要材料，三乙胺三的應(yīng) 用十分廣泛，Et3N-3HF在含氟金屬的相關(guān)化合物的應(yīng)用中也有一定的價值，研 究人員經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)，含氟金屬化合物的反應(yīng)應(yīng)用Et3N-3HF往往可以收到更 好的效果，比如過渡金屬有機氟化物，其合成多年來為科學(xué)界所探討，各方學(xué) 者對于其作用莫衷一是，但近年的實險則證明，合成PdF鍵化合物119的收率 可以達(dá)到60%-90%的水平。結(jié)論：隨著有機合成技術(shù)水平的不斷提高，其應(yīng)用領(lǐng)域也越發(fā)廣泛。在含氟有 機合成反應(yīng)中，需要選擇更為安全、穩(wěn)定、經(jīng)濟的氟化試劑，其中以氟化氫最 具代表性。在有機合成中，氟化氣能夠與其他化合物之間產(chǎn)生直接氟化反應(yīng)、 親核取代反應(yīng)、環(huán)氧氟化開環(huán)反應(yīng)、親電加成反應(yīng)、脫硅保護等反應(yīng)，生成不 同類型、不同功能的含氟有機化合物，其應(yīng)用領(lǐng)域因此而逐步擴展，將會給人 們工業(yè)生產(chǎn)和社會生產(chǎn)生活提供更為方便的服務(wù)。