已上生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明

1、已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo) 原則（征求意見稿）起草說明一、起草背景和目的為加強(qiáng)生物制品全生命周期的管理，指導(dǎo)生物制品上市 許可持有人（以下簡稱持有人）開展已上市生物制品的變更 研究，不斷優(yōu)化和改進(jìn)工藝，為生物制品審評人員奠定原則 性的、可供借鑒的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和基礎(chǔ)，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則， 作為新修訂藥品注冊管理辦法的配套文件。本指導(dǎo)原則起草過程中，參考了國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則， 先后召開過兩次業(yè)界專家咨詢會，廣泛聽取業(yè)界意見，并公 開征求過意見。此后，隨著一系列法規(guī)文件的修訂和由臺， 又進(jìn)行了調(diào)整。本指導(dǎo)原則并非強(qiáng)制性規(guī)定，僅反映現(xiàn)階段生物制品技 術(shù)審評對這個(gè)技術(shù)專題的一般性認(rèn)識、觀點(diǎn)和建議。生

2、物制 品變更情況復(fù)雜多樣且不斷發(fā)展變化，應(yīng)具體問題具體分析, 在充分變更研究并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的基礎(chǔ)上實(shí)施變更尤其重 要。二、主要內(nèi)容說明指導(dǎo)原則從技術(shù)角度闡述生物制品變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行的相 關(guān)研究驗(yàn)證工作，適用于指導(dǎo)生物制品上市許可持有人或者 生產(chǎn)企業(yè)開展生物制品上市后的變更研究。包括疫苗、血液 制品、生物技術(shù)產(chǎn)品和按藥品管理的體外診斷試劑等，基因 和細(xì)胞治療產(chǎn)品也可供參考。需要說明的主要問題有：（1） 變更分類本指導(dǎo)原則中對各變更事項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評估分級是在基于科 學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，按照 2020年3月發(fā)布的藥品注冊管 理辦法分為三類，分類的過程中參考了WHO、FDA、EMA等發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則，因此原則上

3、對各項(xiàng)變更事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn) 分級與國際共識保持一致。為了便于國內(nèi)企業(yè)參考，起草小 組在原征求意見稿基礎(chǔ)上通過設(shè)置前提條件對部分變更事 項(xiàng)的分類級別進(jìn)一步細(xì)化。鑒于實(shí)際變更情形復(fù)雜，本指導(dǎo) 原則不可能窮盡所有變更事項(xiàng)及分類，建議申請人結(jié)合產(chǎn)品 特點(diǎn)以及變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生 的影響和風(fēng)險(xiǎn)對變更級別進(jìn)行合理分類，然后按照程序進(jìn)行 申報(bào)、備案或報(bào)告。除了按照風(fēng)險(xiǎn)對變更進(jìn)行三級分類外， 申請人還應(yīng)結(jié)合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求區(qū)分部分微小變更事項(xiàng)和屬于 GMP體系內(nèi)的變更事項(xiàng)。（二）強(qiáng)化變更風(fēng)險(xiǎn)識別、控制藥品注冊管理辦法在藥品的管理及監(jiān)管中強(qiáng)調(diào)了風(fēng) 險(xiǎn)管理。對風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用和有

4、效的藥物質(zhì)量體系是實(shí)施本 指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)。在分類和技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，特別強(qiáng)調(diào)了 上市許可持有人對生物制品上市后變更研究和管理負(fù)有主 體責(zé)任，增加了持有人風(fēng)險(xiǎn)識別、控制的重要性等內(nèi)容，以 與今后轉(zhuǎn)變更管理模式相銜接。（3） 技術(shù)資料要求的考量1、關(guān)于規(guī)模的考量根據(jù)ICH Q5E的要求，上市后工藝變更通常需要商業(yè)規(guī) 模數(shù)據(jù)的支持。但基于風(fēng)險(xiǎn)的考慮，經(jīng)達(dá)成風(fēng)險(xiǎn)評估共識或 已有科學(xué)認(rèn)知明確對產(chǎn)品質(zhì)量影響不顯著的工藝變更，可適 當(dāng)降低規(guī)模開展研究。2、關(guān)于批次數(shù)量的考量在基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，對于部分風(fēng)險(xiǎn)較小的變更 事項(xiàng)降低了驗(yàn)證批次數(shù)量的要求。實(shí)際變更中，申請人還可 以結(jié)合實(shí)際情況參考ICH Q5E

5、等指導(dǎo)原則使用括號法等進(jìn)行 驗(yàn)證，并應(yīng)充分闡述減少批次的支持性依據(jù)。3、關(guān)于穩(wěn)定性研究的考量變更后的穩(wěn)定性研究涉及的問題較為復(fù)雜，變更后穩(wěn)定 性研究的范圍及程度應(yīng)在全面風(fēng)險(xiǎn)評估的基礎(chǔ)上，具體問題 具體分析。當(dāng)原液變更會對制劑穩(wěn)定性造成影響時(shí)，應(yīng)開展 制劑穩(wěn)定性研究；對不影響穩(wěn)定性的變更事項(xiàng)，取消了穩(wěn)定 性研究的技術(shù)要求；對穩(wěn)定性產(chǎn)生影響甚微的變更事項(xiàng)，建 議以上市后穩(wěn)定性研究承諾的方式，由持有人在變更執(zhí)行后 繼續(xù)穩(wěn)定性考察。4、關(guān)于非臨床/臨床研究的要求鑒于生物制品上市后變更的種類繁多、變更影響程度不 同，生物制品上市后變更不僅需要進(jìn)行藥學(xué)可比性研究，必 要時(shí)還需要開展非臨床/臨床可比性研究，

6、以保證變更后產(chǎn)品 的安全、有效。參考既往審評案例、ICH和WHO等相關(guān)指導(dǎo) 原則，列舉了需要進(jìn)行非臨床/臨床可比性研究的變更事項(xiàng)及 變更類別，但由于生物制品實(shí)際上市后CMC變更情況復(fù)雜，建議申請人基于藥學(xué)可比性研究結(jié)果，具體問題具體分析，以確定是否開展非臨床/臨床可比性研究及其研究的程度。（4） 變更管理工具的考量為加強(qiáng)生物制品全生命周期管理，接軌國際化變更監(jiān)管 進(jìn)程，使生物制品上市后變更具有可規(guī)劃性、可預(yù)測性和透 明度，也有助于解決變更研究與技術(shù)審評要求不匹配、過度 申報(bào)或漏報(bào)等問題，指導(dǎo)原則引入ICH Q12的上市后變更管理工具（PACMR EC9 ,豉勵(lì)持有人在具備充分條件的情形 下，自愿選擇變更管理工具，經(jīng)約定和批準(zhǔn)，可降低變更分 類級別，以實(shí)現(xiàn)操作上的靈活性。（五）溝通交流溝通交流在