新藥研發(fā)基本流程

1、新藥研發(fā)基本流程概述近年來，由于國冢政策的支持，我國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在成 為發(fā)展最活躍的產(chǎn)業(yè)，醫(yī)藥研發(fā)進展可謂日新月異。 鑒于藥監(jiān)局的監(jiān) 管政策在不斷更新，從事醫(yī)藥研發(fā)的企業(yè)和人員越來越多。 考慮到從 事醫(yī)藥研發(fā)的新人的增加，有必要將新藥研發(fā)的基本流程做一個簡單 梳理?，F(xiàn)代藥物的概念除了我們傳統(tǒng)意義上的小分子化合物 （如阿司 匹林，青蒿素），還包括多肽、蛋白質(zhì)和抗體，（寡）核苷酸，小分 子一抗體復合物，還有疫苗。下面以傳統(tǒng)的小分子化合物藥為例，就 新藥（主要以1.1類創(chuàng)新藥為例）研發(fā)從無到有，到最后上市的基本 流程做一個概述。珂】Ufa :iq.oooONE新藥的發(fā)現(xiàn)（Drug Discove

2、ry）1.藥物作用靶點（targe）以及生物標記（biomarker）的選擇與確認 早期人們對藥物作用靶標認識有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年來，人們知道阿司匹林（aspirin）具有解熱、消炎、 止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英國人John R. Vane在Nature期刊發(fā)文才闡明了 Aspirin作用機理為抑制前列腺素合成， 并于 1982榮獲 Nobel 生理和醫(yī)學獎?，F(xiàn)代生物醫(yī)學的研究進展，以 及人類基因圖譜的建立， 讓人類對疾病的機理了解更加準確， 為新藥 開發(fā)提供了明確的方向、具體的靶標。2. 先導化合物（lead compound的確定一旦選定了藥

3、物作用的靶標，藥物化學家（medicinal chemist首先要 找到一個對該靶標有作用的化 合物。這個化合物可以來自天然產(chǎn)物（動物、植物、海洋生物）；也可以是根據(jù)靶標的空間結(jié)構(gòu)，計算機 模擬設計、合成的化合物；還可以根據(jù)文獻報道或以前其它項目的研 究發(fā)現(xiàn)。比如，某一類化合物具有作用于該靶標的藥理活性或副反應 等等。治療勃起障礙的藥物Viagra就是由其副作用開發(fā)而成。目前我 們常用的方法是跟蹤國外研發(fā)機構(gòu)對某一靶標的藥物開發(fā)，以他們的化合物作為先導，希望設計出更優(yōu)秀的化合物。3. 構(gòu)效關系的研究與活性化合物的篩選圍繞先導化合物，設計并合成大量新化合物，通過對所合成化合物活 性數(shù)據(jù)與化合物結(jié)

4、構(gòu)的構(gòu)效關系分析，進一步有效的指導后續(xù)的化合 物結(jié)構(gòu)優(yōu)化和修飾，以期得到活性更好的化合物。4候選藥物（can didate的選定通過構(gòu)效關系研究，幾輪優(yōu)化所有篩選出來的滿足基本生物活性的最 優(yōu)化合物，一般就選作為候選藥物，進入開發(fā)。此時，從事新藥發(fā)現(xiàn) 的藥物化學家工作暫告結(jié)束。臨床前研究(Pre-clinic toxicology studies)候選藥物確定后，新藥研發(fā)就進入開發(fā)階段(developmen),藥物開 發(fā)第一階段的目標就是完成臨床前的毒理學研究，向藥監(jiān)部門提交“實驗用新藥”(in vestigati on al new drug, IND )申請。新藥開發(fā)需要多學科的協(xié)作，比如

5、合成工藝(process chemistry，毒理學，藥理 學，藥代動力學，制劑，等等各學科的協(xié)作，另外，所有專業(yè)都需要 分析化學的支持。1. 化學、制造和控制(Chemical Manufacture and Control, CMC 新藥 開發(fā)工作的第一步是原料藥合成工藝研發(fā)(Process R & D，這是一 個不斷改進、完善的過程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究(100- 1ooog,要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。 因此， 只要藥化路線能夠?qū)崿F(xiàn)毒理批合成， 工藝研發(fā)部門就會采用。但隨著 項目的推進，工藝部門會根據(jù)需要設計全新合成路線， 開發(fā)合理生產(chǎn) 工藝來滿足從I山

6、期臨床用藥與商業(yè)化的需求；同理，制劑部門首 先也會以最簡單的形式給藥，完成毒理研究，然后不斷完成處方工藝 研究，開發(fā)出商業(yè)化的制劑工藝。2. 藥代動力學(Pharmacokinetics, PK 了解藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄（ ADME ），這些數(shù) 據(jù)可以指導臨床研究以何種形式給藥（口服、吸入、針劑），給藥頻 率與劑量。3. 安全性藥理（ Safety Pharmacolog）y 證明該化合物針對特定目標疾病具有生物活性， 同時評估藥物對療效 以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對心血管、呼吸、中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的影響。4. 毒理研究（ Toxicology）毒理研究種類較多，包括急

7、性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒 性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效，尤 其是對一些抗癌藥， 有些耗時費錢的毒理實驗 （如致癌性、 生殖毒性） 是可容許在臨床試驗階段再進行。5. 制劑開發(fā)制劑開發(fā)是藥物研發(fā)的一個重要環(huán)節(jié)。 早期制劑研究并不需要完整的 處方開發(fā)， 所有研究圍繞毒理學研究和一期臨床時方便給藥即可， 目 的是將候選藥物盡快推向臨床。 隨著項目推進， 給藥方式和處方研究 就越來越全面。比如，有的藥胃腸吸收很差，就需要開發(fā)為注射劑。 有的藥對在胃酸里面會失去活性， 就需要開發(fā)為腸溶制劑。 有的化合 物溶解性不好， 也可以通過制劑來部分解決這個問題。 前面這些內(nèi)

8、容 都統(tǒng)稱為臨床前研究， 是藥物開發(fā)的第一階段。 臨床前各個實驗的步 驟可不是嚴格按照上述這個順序展開， 而是一個相互包容、 相互協(xié)調(diào) 的關系。比如，原料藥工藝研發(fā)部門，完成毒理批樣品合成后，就必 須立即開展合成路線的選擇， 開發(fā)新的合成工藝， 提供足夠量的原料 藥以滿足制劑部門制劑研究用原料藥和 9-12個月后開展 I 期臨床用藥 的需求。因此， 項目推進是否順利，就看各專業(yè)間的協(xié)調(diào)與配合是否 密切了。臨床研究（Clinical studies）當一個化合物通過了臨床前試驗后，需要向藥監(jiān)部門（C） FDA提交 新藥臨床研究申請（IND ），以便可以將該化合物應用于人體試驗。新藥臨床研究申請需

9、要提供先前試驗的材料；以及計劃將在什么地 方，由誰以及如何進行臨床試驗的說明；新化合物的結(jié)構(gòu)；給藥方式； 動物試驗中發(fā)現(xiàn)的所有毒性情況；該化合物的制造生產(chǎn)情況。所有臨 床方案必須經(jīng)過倫理審評委員會（Institutional Review Board IRB）的 審查和通過，每年還必須向FDA和IRB匯報一次臨床試驗的進程和 結(jié)果。在美國，如果在提交申請后30天內(nèi)FDA沒有駁回申請，那么 該新藥臨床研究申請即被視為有效，可以進行人體試驗。在中國則需要獲得CFDA正式批準，方可進入臨床。I期臨床試驗在新藥開發(fā)過程中，將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試 驗，稱之為I期臨床試驗。這一階段的臨床

10、試驗一般需要征集 20100 名正常和健康的志愿者（對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人，但人數(shù)更 少），在嚴格控制的條件下，給不同劑量（隨著對新藥的安全性了解 的增加，給藥的劑量也逐漸提高，并可以多劑量給藥）的藥物試驗于 健康志愿者，住院以進行24小時的密切監(jiān)護，仔細監(jiān)測藥物的血液 濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應或不良作用，以評價藥物在人體內(nèi)的 性質(zhì)。同時也要通過這一階段的臨床試驗獲得其吸收、分布、代謝和 排泄以及藥效持續(xù)時間的數(shù)據(jù)和資料；以及藥物最高和最低劑量的信 息，以便確定將來在病人身上使用的合適劑量?？梢?，I期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，目的在于觀測人體對新藥的耐受程度和藥

11、代動力學，為制定給藥方案和安全劑量提供依據(jù)。II期臨床試驗為了證實藥品的治療作用的，就必須在真正的病人身上進行臨床研究，即I期臨床試驗。I期的臨床試驗通常需要征集 100- 500名相 關病人進行試驗。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。將試驗新藥給一定數(shù)量的病人志愿者， 評價藥物的藥代動力學和排泄 情況。這是因為藥物在患病狀態(tài)的人體內(nèi)的作用方式與健康志愿者是 不同的，對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。I期臨床試 驗一般通過隨機盲法對照試驗 （根據(jù)具體目的也可以采取其他設計形 式），對新藥的有效性和安全性作出初步評價，并為設計皿期臨床試 驗和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。皿期臨床試驗當一個

12、新藥推進到三期臨床， 原料藥和制劑工藝研究也推進到了相應 的階段。三期臨床用藥以商業(yè)化生產(chǎn)工藝提供臨床用藥。一般來講， 商業(yè)化生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)工藝應該考慮以下因素： 產(chǎn)品質(zhì)量， 生產(chǎn)安 全性，生產(chǎn)成本，環(huán)境影響，生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可持續(xù)性。皿期的臨床試驗通常需1000- 5000名臨床和住院病人，在醫(yī)生的嚴 格監(jiān)控下， 進一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用， 以及與其 他藥物的相互作用關系。 該階段試驗一般將對試驗藥物和安慰劑 （不 含活性物質(zhì)） 或已上市藥品的有關參數(shù)進行對照和雙盲法試驗 （醫(yī)生 和病人都不知道自己吃的是新藥、老藥或安慰劑），在更大范圍的病 人志愿者身上，進行擴大的多中心臨床

13、試驗。最后，根據(jù)嚴格統(tǒng)計學 數(shù)據(jù)分析，進一步評價藥物的有效性和耐受性（或安全性），決定新 藥是否優(yōu)于（superior） 或不差于（not inferior）市場現(xiàn)有的“老藥”。 皿期臨床試驗是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊申請獲得批準 提供依據(jù)的關鍵階段， 該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務最集中 的部分，無疑是整個臨床試驗中最重要的一步。 三期臨床研究往往持 續(xù)好幾年。除了對成年病人研究外， 還要特別研究藥物對老年病人， 有時還要包 括兒童的安全性。 一般來講， 老年病人和危重病人所要求的劑量要低 一些，因為他們的身體不能有效地清除藥物， 使得他們對不良反應的 耐受性更差， 所以應當進

14、行特別的研究來確定劑量。 而兒童人群具有 突變敏感性、 遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動力學性質(zhì)等特點， 因此在 決定藥物應用于兒童人群時， 權(quán)衡療效和藥物不良反應應當是一個需 要特別關注的問題。 在國外， 兒童參加的臨床試驗一般放在成人試驗 的皿期臨床后才開始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童，并且很嚴重又 沒有其他治療方法，美國食品與藥品管理局允許I期臨床試驗真接從 兒童開始， 即在不存在成人數(shù)據(jù)參照的情況下， 允許從兒童開始藥理 評價。我國對此尚無明確規(guī)定。上述任何一步反饋得到的結(jié)果不好， 都有可能讓一個候選藥物胎死腹 中。最悲慘的結(jié)果可能是這個項目就直接被取消了。2007年， Merck有四個三期

15、臨床藥物失敗。能夠通過全部 3期臨床評價而上市的新藥越來越少， 部分原因是開發(fā) 出比市場上現(xiàn)有藥物綜合評價更好的新藥越來越難。 而一個藥物從源 頭研發(fā)到 3 期臨床是一個耗資巨大的過程。 公開數(shù)據(jù)表明， 平均下來 一個新藥要花費約為十億美金（1 billion US dollars。正是因為藥物 研發(fā)的耗資巨大， 大公司花不起那么多錢同時展開多個項目研究， 小 公司又沒有那么多的財力完成藥物研發(fā)的全部流程。 現(xiàn)在的藥物研發(fā) 的一個趨勢是， 小公司反而能夠更好的找準市場上的空缺， 開發(fā)出在 臨床前研究階段具有良好表現(xiàn)的候選藥物。 這時大公司通過并購小公 司或者購買專利（或者使用權(quán)），將這個項目買

16、過來繼續(xù)開發(fā)。如果 是購買專利的情況， 則會根據(jù)這個項目最后能夠進展到哪個階段， 完 成后相應得再支付給小公司一筆“獎金”，叫做milestones新藥申請（ New drug application, NDA）完成所有三個階段的臨床試驗并分析所有資料及數(shù)據(jù)， 藥物的安全性 和有效性得到了證明，新藥持有人則可以向藥監(jiān)部門（C） FDA提交 新藥申請。新藥申請需要提供所有收集到的科學資料。 通常一份新藥 申請材料可多達100000頁，甚至更多！按照法規(guī)，F(xiàn)DA應在6個月 內(nèi)審評完新藥申請。但是由于大部分申請材料過多，而且有許多不規(guī) 范，因此往往不能在這么短的時間內(nèi)完成。中國藥監(jiān)局也在努力改進工作

17、，期望縮短審批時間。批準上市新藥申請一旦獲得藥監(jiān)部門批準， 該新藥即可正式上市銷售，供醫(yī)生 和病人選擇。但是新藥持有人還必須定期向藥監(jiān)部門呈交有關資料， 包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。 對于有些藥物藥監(jiān)部門還 會要求做第四期臨床試驗，以觀測其長期副作用情況。如果能夠走到這一步，那么暫時可以說是大功告成了。從最開始的備 選化合物走到這一步的藥物寥寥無幾。 但是批準上市了并不代表這個 藥物就高枕無憂了。因為還有后面一步。IV期臨床研究（藥物上市后監(jiān)測）藥物在大范圍人群應用后，需要對其療效和不良反應繼續(xù)進行監(jiān)測。藥監(jiān)部門要求根據(jù)這一階段的監(jiān)測結(jié)果來修訂藥物使用說明書。這一階段研究還會涉及到的一些內(nèi)容有， 藥物配伍使用的研究， 藥物使用 禁忌。如果批準上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)之前研究中沒有發(fā)現(xiàn)的 嚴重不良反應， 比如顯著增加服藥人群心血管疾病發(fā)生率之類的， 藥 物還會被監(jiān)管部門強制要求加注警告說明，甚至下架。如M