臨床藥理學-講課

1、一、藥動學一、藥動學二、藥效學二、藥效學三、藥物臨床試驗三、藥物臨床試驗四、特殊人群的藥物治療四、特殊人群的藥物治療五、五、口服藥物特殊劑型簡介口服藥物特殊劑型簡介 一、藥動學 吸收：藥物由給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。 靜脈滴注、靜脈注射：直接入血，無吸收過程； 其他途徑按吸收快慢依次為：氣霧吸入腹腔注射吸入給藥舌下給藥肌內(nèi)注射皮下注射口服直腸給藥皮膚給藥消化道內(nèi)口服舌下直腸胃腸PH、胃排空速度、腸蠕動、胃腸內(nèi)容物、首關(guān)效應等因素影響吸收適合易被胃腸破壞和首關(guān)效應明顯的藥物，吸收快。防治藥物對消化道的刺激，避開首關(guān)效應；PH為8,只適用部分藥物。消化道外皮膚粘膜皮膚粘膜注射部位注射部位

2、鼻粘膜、支氣鼻粘膜、支氣管、肺泡管、肺泡脂溶性藥物可通過皮膚角質(zhì)層，起局部脂溶性藥物可通過皮膚角質(zhì)層，起局部作用作用吸收受局部血流量影響，肌肉注射吸收較吸收受局部血流量影響，肌肉注射吸收較快；若機體循環(huán)衰竭，吸收極其緩慢。快；若機體循環(huán)衰竭，吸收極其緩慢。與藥物顆粒大小相關(guān)，與藥物顆粒大小相關(guān)，10um以上接觸上以上接觸上呼吸道，呼吸道，2-10um可達細支氣管，可達細支氣管，2um可進入肺泡可進入肺泡 AUC：時間曲線下面積 達峰時間Tmax 峰濃度Cmax 生物利用度 吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度 反映進入體循環(huán)藥物的相對量MTCMEC絕對生物利用度F=口服等量藥物AUC 100%靜注

3、等量藥物AUC 相對生物利用度相對生物利用度F=受試制劑AUC 100%參比制劑AUC所以，一種藥物若以靜脈注射的話，它的絕對生物利用度是所以，一種藥物若以靜脈注射的話，它的絕對生物利用度是1；而若；而若是其他的服用方式，則絕對生物利用度一般會少于是其他的服用方式，則絕對生物利用度一般會少于1。 相對生物利用度是量度某一種藥物相較同一藥物的其他處方的生物利相對生物利用度是量度某一種藥物相較同一藥物的其他處方的生物利用度，其他處方可以一種已確定的標準，或是用度，其他處方可以一種已確定的標準，或是 經(jīng)由其他方式服用。經(jīng)由其他方式服用。 分布：藥物吸收后隨血液循環(huán)到各組織器官的過程。影響藥物分布的因

4、素： 1.血漿蛋白結(jié)合率 2.細胞膜屏障 3.器官血流量與膜的通透性 4.體液的pH值和藥物的解離度 1.血漿蛋白結(jié)合率1）結(jié)合率0.9為高度結(jié)合，0.2為結(jié)合率低。2）結(jié)合型藥物無藥理活性，不能進入細胞膜； 游離型藥物由藥理活性，可以進入細胞膜而分布至體內(nèi)。3）藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的。4）臨床意義：臨床意義：當一個藥物與血漿蛋白結(jié)合達到飽和當一個藥物與血漿蛋白結(jié)合達到飽和后，增加藥物劑量，游離型藥物迅速增加；后，增加藥物劑量，游離型藥物迅速增加； 在血在血漿蛋白結(jié)合部位上，藥物之間可相互競爭，使某些漿蛋白結(jié)合部位上，藥物之間可相互競爭，使某些藥物游離型增加；當血漿蛋白過少，游離型藥物也

5、藥物游離型增加；當血漿蛋白過少，游離型藥物也增加；以上情況都可以增加藥物作用和副作用。增加；以上情況都可以增加藥物作用和副作用。細胞膜屏障血腦屏障胎盤屏障一般情況：阻止許多大分子、水溶性、解離型的藥物進入腦組織；但脂溶性較高的藥物以簡單擴散方式進入。急性高血壓、靜脈靜滴高滲溶液、炎癥時改變通透性。阻止水溶性、解離型的藥物進入胎兒，脂溶性藥物能通過胎盤屏障血-眼屏障血-關(guān)節(jié)囊液屏障局部用藥 3.器官血流量與膜的通透性： 高血流量器官：肝、腎、腦、肺 低血流量器官：皮膚、肌肉 膜通透性大的器官：肝、腎 4.體液pH值與藥物解離度： 細胞內(nèi)液Ph7.0，為弱酸性；細胞內(nèi)液Ph7.4，為弱堿性。弱酸性

6、藥物在弱堿性環(huán)境下解離多，所以不易進入細胞內(nèi)。改變血液pH值，可改變藥物分布特點。 表觀分布容積（Vd）：體內(nèi)藥物總量待平衡后，按血藥濃度計算所需的體液總?cè)莘e。 X：體內(nèi)藥物 總藥量；C：血藥濃度 Vd=X/C 若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度高，則Vd??；說 明藥物主要分布在血漿中； 若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度低，則Vd大；說明藥物主要分布在組織。 影響因素：藥物的脂溶性、組織分配系數(shù)、藥物的結(jié)合率等。 脂溶性小脂溶性小，或與血漿蛋白結(jié)合率高血漿蛋白結(jié)合率高，不易進入組織中，主要分布在血漿中，Vd小小。 如脂溶性外來化合物主要分布在富含脂肪的組織和器官中，則Vd可大于1000mL/kg。 60kg

7、正常人，體液總量36L(占體重的60%) ，其中血液3.0L(占體重的5%)，細胞內(nèi)液24L(占體重的40%)，細胞外液12L(占體重的20%)。 若Vd3L，說明只分布在血管中，如酚紅； 若Vd36L，說明分布在體液中； 若Vd100L，說明與組織特殊結(jié)合。 生物轉(zhuǎn)化：藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學結(jié)構(gòu)的改變。主要在肝細胞微粒體進行。I相反應1.方式和步驟氧化、還原、水解的過程。結(jié)合反應，生成易溶于水且極性極高的代謝物，利于迅速派出體外。II相反應2.生物轉(zhuǎn)化的影響因素遺傳因素氧化反應和結(jié)合反應的遺傳多態(tài)性環(huán)境因素生理因素和營養(yǎng)狀態(tài)病理因素1）酶的誘導：某些藥物可提高肝微粒體代謝酶的活性，提高生物轉(zhuǎn)化

8、速率；2）酶的抑制：某些藥物可抑制肝微粒體代謝酶的活性，減慢生物轉(zhuǎn)化速率；嬰兒和新生兒、老年人、晝夜節(jié)律，缺乏蛋白質(zhì)、維生素C、鈣鎂等；高碳水化合物飲食；肝炎 滅活：絕大多數(shù)藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，藥理活性都減弱和消失，成為滅活。 活化：極少數(shù)藥物被轉(zhuǎn)化后才出現(xiàn)藥理活性，稱為活化。如阿司匹林。 因此，生物轉(zhuǎn)化是許多藥物消除的重要途徑。但生物轉(zhuǎn)化也可能是活化過程，也有的活性藥物轉(zhuǎn)化成仍具有活性的代謝物，甚至有時候可能生成有毒物質(zhì)。因而代謝過程并不等于解毒過程。 藥物及其代謝物通過排泄器官被派出體外的過程稱為排泄。排泄是藥物最后徹底消除的過程。 非揮發(fā)性藥物：腎臟隨尿排出； 氣體及揮發(fā)性藥物：肺隨呼氣

9、排出； 其他途徑：膽汁、乳腺、唾液腺、淚腺；藥物排泄途徑腎排泄1）腎小球濾過：取決于腎小球濾過率和血漿蛋白結(jié)合率2）腎小管主動分泌：3）腎小管重吸收：藥物的極性（水溶性易排出）、尿液的pH（堿化尿液使酸性藥物解離度增加，重吸收減少，排出增加）膽汁排泄腸道排泄其他途徑1）極性強的水溶性代謝產(chǎn)物，可經(jīng)膽汁排泄。通常500分子量5000的分子2）肝腸循環(huán)會延遲這些藥物的排泄，使作用時間延長。未被吸收的藥物，隨膽汁排泄的藥物，腸道主動分泌的藥物唾液、乳汁、汗液、淚液蛋白結(jié)合率（大）消除的速度（快）藥物的脂溶性（小）表觀分布容積（?。?藥物消除過程：1.一級動力學過程：是被動轉(zhuǎn)運的特點，按濃度梯度控制的

10、簡單擴散都符合一級動力學的特點。2.零級動力學過程：是主動轉(zhuǎn)運的特點。任何耗能的逆濃度梯度轉(zhuǎn)運的藥物，因劑量過大均可超負荷而出現(xiàn)飽和限速，稱為零級動力學過程。 通常指血漿消除半衰期。 藥物在體內(nèi)分布達到平衡后，血漿藥物濃度消除一半所需的時間。 是表達藥物在體內(nèi)消除快慢的重要參數(shù) 單一劑量時，當停止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。 經(jīng)過5個半衰期，血漿中藥物基本完全從體內(nèi)消除，這種規(guī)律不因給藥劑量、給藥途徑、消除途徑而發(fā)生改變 多次給藥如每隔一個半衰期給藥一次，則5個半衰期后可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 半衰期的任何變化將反映消除器官功能的變

11、化，與人體的病理/生理狀態(tài)有關(guān)。 二、藥動學1.增強作用：興奮、亢進 減弱作用：抑制、麻痹2.藥物對機體作用的兩重性：治療作用和不良反應。 1.量效關(guān)系參數(shù)： 最小有效量最小有效量/閾劑量閾劑量：剛能起效的劑量 最大效應最大效應/效能：效能：效應最大，繼續(xù)增加劑量效應不在增大； 效價強度：效價強度：達到同樣的效應，劑量愈小效 價強度越大。 半數(shù)有效量：半數(shù)有效量：能使群體中半數(shù)個體出現(xiàn)某一效應時的劑量。 治療指數(shù)治療指數(shù)TI=半數(shù)致死量LD50/半數(shù)有效量ED50 2.時效曲線參數(shù)： 起效時間：起效時間：急救時很重要 最大效應時間：最大效應時間：給藥后作用達到最大值的時間，如降血糖、抗凝藥等控

12、制最大作用的藥物。 療效維持時間：療效維持時間：對選擇連續(xù)用藥間隔有參考意義。 作用殘留時間：作用殘留時間：作用降低有效效應線以下到作用完全消失的時間。峰濃度最大效應時間起效時間血藥濃度剛開始起效濃度的時間作用維持時間血藥濃度起效濃度的所有時間MTCMEC 藥物作用類型： 非特異性作用：腐蝕、抗酸、脫水 特異性作用：受體學說 1.藥物方面的因素： 給藥方案 藥物的劑型 制藥工藝 藥物相互作用2.機體方面的因素年齡老年人：肝代謝能力降低，腎排泄能力降低，使藥物半衰期長，血藥濃度高；對藥物敏感性改變，代償能力降低，對藥物耐受性下降。兒童：胃腸吸收能力差，皮膚吸收能力強，血漿蛋白結(jié)合力低，肝腎功能未

13、完善等。性別營養(yǎng)狀態(tài)精神因素男性肌肉較多，女性脂肪較多；所以脂溶性藥物男女分布不同。女性妊娠期藥物特殊。脂肪組織含量，血漿蛋白含量，嚴重營養(yǎng)不良導致肝藥酶功能。安慰劑效應，醫(yī)患關(guān)系疾病因素影響胃腸功能，影響血漿蛋白含量，影響肝功能，影響腎功能，影響心排血量等等遺傳多態(tài)性降血壓藥、糖皮質(zhì)激素、遺傳因素、種族/種屬差異生物節(jié)律 三、藥物臨床試驗 期臨床試驗 期臨床試驗 期臨床試驗 期臨床試驗 內(nèi)容：藥物耐受性試驗和藥物動力學研究 目的：在健康志愿者中，觀察單次給藥耐受性和藥動學參數(shù)，多次給藥的耐受性和藥動學參數(shù) 耐受性試驗：根據(jù)不同劑量分組進行試驗 藥動學研究：單次給藥、多次給藥、進食影響、血漿蛋

14、白結(jié)合率的藥動學研究 內(nèi)容和目的：運用隨機雙盲對照臨床試驗，對新藥的有效性和安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量 對照：平行對照、交叉對照 隨機：分層、區(qū)組 盲法：單盲、雙盲 病例排除標準： 肝腎功能不全者、心肺功能不全者、小兒、孕婦、有藥物過敏史者、近期有過敏疾病者； 通過研究量效關(guān)系研究，初步確定給藥劑量； 是擴大的多中心臨床試驗，進一步評價新藥的有效性和安全性；是治療作用的確證階段。 設計原則與期臨床試驗一致，具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗 上市后的臨床試驗，又稱上市后監(jiān)察。 內(nèi)容：1.擴大臨床試驗：安全性、有效性 2.特殊對象的試驗：肝腎功能不全者、心肺功能不全者、小兒、孕婦、有藥物

15、過敏史者 3.補充臨床試驗：新的適應癥等 4.不良反應的考察 四、特殊人群的藥物治療（一）藥物吸收老年人胃腸功能減弱，吸收能力 ，尤其是以主動轉(zhuǎn)運方式吸收的藥物（如鐵、葡萄糖、維生素B1、B6、B12、C等）吸收減少。再如胃酸分泌減少，胃排空延緩，小腸粘膜表面積，胃腸道血流，腸蠕動減慢等。老年人皮下和肌肉血流量、肌肉萎縮，故肌肉和皮下注射給藥吸收率 。（二）藥物分布老年人體液比例親水性藥物分布容積、游離血藥濃度；脂肪組織增加脂溶性藥物分布容積；血漿蛋白結(jié)合率游離血藥濃度，合用多種藥物可發(fā)生競爭置換、導致毒性反應。（三）藥物生物轉(zhuǎn)化老年人肝血流量、肝藥酶活性首過消除明顯的藥物F、經(jīng)肝藥酶滅活的藥

16、物t1/2、血濃(如氨茶堿)（四）藥物排泄老年人腎血流量及腎功能，對藥物排泄能力，易導致藥物蓄積中毒，如地高辛、頭孢菌素、磺胺、阿司匹林、鋰鹽等。 1.過敏反應：免疫系統(tǒng)和功能改變，易發(fā)生 2.直立性低血壓：壓力感受器敏感性降低，吩噻嗪類、三環(huán)類抗 抑郁藥，利尿藥，血管擴張藥和苯二氮類藥物時 3.消化道反應：消化道出血 4.腎毒性：老年人由于腎動脈硬化、腎血流減少、腎單位數(shù)量及 大小減少，使得腎功能有所減退，不僅使許多經(jīng)腎排泄 的藥物易產(chǎn)生蓄積中毒，而且許多藥物會對腎造成損害。 如氨基糖苷類抗生素、萬古霉素、多粘菌素、頭孢菌素、抗 癌藥物、非甾體抗炎藥物等，一旦選用則應減量或延長間隔 時間并密

17、切監(jiān)測腎功能的變化。5.心律失常：竇房結(jié)內(nèi)起搏細胞數(shù)日減少，竇房結(jié)內(nèi)固有節(jié)律性降低， 心室中隔上部纖維化引起傳導系統(tǒng)障礙。 五、口服藥物特殊劑型簡介 1.緩釋劑 2.控釋劑 3.固體分散劑 4.腸溶制劑 5.口腔崩解片 6.泡騰片 緩釋制劑是先將藥物制成小的顆粒，分作數(shù)份，少數(shù)不包衣為速釋部分，其它分別包上厚薄不同的衣為緩釋部分。取上述顆粒以一定比例混合，這樣各種藥物顆粒便像接力跑一樣持續(xù)發(fā)揮作用，達到預期的效果。 指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達到長效作用的一類制劑。（sustained-release preparations） 一般為一級釋藥過程指藥物在預定時間內(nèi)，以預定速度恒

18、定釋放，使血濃長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。 （controlled-release preparations）廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時間，靶向制劑、 透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：在預定時間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑Ordinary preparationControl release Sustained release 時間-血藥濃度示意圖延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應性；血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；降低胃腸道刺激；提高生物利用度；減少給藥總劑量。優(yōu)點：優(yōu)點： 劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療； 基于健康人群的平均動力學參數(shù)設計的，當藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學特征有所改變時，不能靈活調(diào)整給藥方案； 處方成本較高，制造過程復雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）缺陷：缺陷：緩釋制劑的口服生物利用度低于普通制劑，約為80%，但如果按50 : 40調(diào)整口服劑量，則兩者AUC符合生物等效性標準。受試制劑的Cmax低于參比制劑，Tmax慢于參比制劑。單次或多次給藥后，受試制劑與參比制劑的AUC比值均大于80%，可判定受試制劑司他夫定緩釋片具有明顯的緩釋特征，亦符合對緩釋制劑吸收程度的要求