北京1制藥廠GMP文件03-片劑工藝驗(yàn)證

1、.片劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證文件驗(yàn)證名稱(chēng)驗(yàn)證文件編號(hào)片劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證SMP-VT-4003-01 目 錄1、驗(yàn)證的目的與計(jì)劃 1.1驗(yàn)證的目的 1.2驗(yàn)證計(jì)劃2、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)3、驗(yàn)證方案的起草與審批3.1驗(yàn)證方案的起草3.2驗(yàn)證方案的審核3.3驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)4、片劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案4.1處方工藝及工藝流程 4.1.1處方工藝 4.1.2工藝流程4.2批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 4.2.1批生產(chǎn)記錄 4.2.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.3與工藝相關(guān)的驗(yàn)證文件4.4工藝驗(yàn)證 4.4.1原輔料處理 4.4.1.1目的 4.4.1.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 4.4.1.3收集驗(yàn)證資料 4.4.1.4小結(jié) 4.4.2配料、制粒及干燥 4.

2、4.2.1目的 4.4.2.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 4.4.2.3收集驗(yàn)證資料 4.4.2.4小結(jié) 4.4.3整粒 4.4.3.1目的 4.4.3.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 4.4.3.3收集驗(yàn)證資料 4.4.3.4小結(jié) 4.4.4總混 4.4.4.1目的 4.4.4.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 4.4.4.3收集驗(yàn)證資料 4.4.4.4小結(jié) 4.4.5壓片 4.4.5.1目的 4.4.5.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 4.4.5.3收集驗(yàn)證資料 4.4.5.4小結(jié) 4.4.6包衣 4.4.6.1目的 4.4.6.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 4.4.6.3收集驗(yàn)證資料 4.4.6.4小結(jié) 4.4.7成品質(zhì)量穩(wěn)定性驗(yàn)證 4.4.7.1目的 4.4.7

3、.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 4.4.7.3收集驗(yàn)證資料 4.4.7.4小結(jié)5、驗(yàn)證方案的實(shí)施與記錄5.1處方工藝及工藝流程 5.1.1處方工藝 5.1.1.1處方 5.1.1.2工藝 5.1.1.3空白片包衣5.2批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 5.2.1批生產(chǎn)記錄 5.2.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程5.3與工藝相關(guān)的驗(yàn)證文件5.4工藝驗(yàn)證 5.4.1原輔料處理 5.4.1.1驗(yàn)證資料 5.4.1.2數(shù)據(jù)分析 5.4.1.3小結(jié) 5.4.2配料制粒及干燥 5.4.2.1驗(yàn)證資料 5.4.2.2數(shù)據(jù)分析 5.4.2.3小結(jié) 5.4.3整粒 5.4.3.1驗(yàn)證資料 5.4.3.2數(shù)據(jù)分析 5.4.3.3小結(jié) 5.4.4總混

4、5.4.4.1驗(yàn)證資料 5.4.4.2數(shù)據(jù)分析 5.4.4.3小結(jié) 5.4.5壓片 5.4.5.1驗(yàn)證資料 5.4.5.2數(shù)據(jù)分析 5.4.5.3小結(jié) 5.4.6包衣 5.4.6.1驗(yàn)證資料 5.4.6.2數(shù)據(jù)分析 5.4.6.3小結(jié) 5.4.7成品質(zhì)量穩(wěn)定性驗(yàn)證 5.4.7.1驗(yàn)證資料 5.4.7.2數(shù)據(jù)分析 5.4.7.3小結(jié)6、驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)及批準(zhǔn)6.1驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)6.2驗(yàn)證結(jié)果的審核6.3驗(yàn)證結(jié)果的批準(zhǔn)7、變更后的再驗(yàn)證8、附表：包衣驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)9、附錄1、驗(yàn)證的目的與計(jì)劃 1.1驗(yàn)證的目的根據(jù)98版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）的要求，為了保證片劑在生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定，各中

5、間控制符合質(zhì)量要求，保證生產(chǎn)工藝在生產(chǎn)過(guò)程中的順利進(jìn)行，應(yīng)該對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。1.2驗(yàn)證計(jì)劃本驗(yàn)證以西咪替丁片試生產(chǎn)990601、990602、990603三批為代表對(duì)片劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，其中對(duì)于包衣工序因制劑三樓未生產(chǎn)包衣品種，故采用空白片生產(chǎn)三批來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證，一旦以后有包衣產(chǎn)品（包括腸溶衣片、薄膜衣片、糖衣片）時(shí)，再進(jìn)行補(bǔ)充驗(yàn)證。根據(jù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)中的工藝執(zhí)行情況，各中間控制情況及成品質(zhì)量進(jìn)行檢查，對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，對(duì)其結(jié)果進(jìn)行分析、總結(jié)，得出驗(yàn)證結(jié)果。2、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)驗(yàn)證參與部門(mén)：生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部、制劑車(chē)間驗(yàn)證負(fù)責(zé)部門(mén)：生產(chǎn)技術(shù)部3、驗(yàn)證方案的審核與批準(zhǔn) 3.1驗(yàn)證方案的起草驗(yàn)證名稱(chēng)：片

6、劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證起草人：編 號(hào)：日期： 3.2驗(yàn)證方案的審核審核意見(jiàn)：審 核 人簽 名日 期生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)人質(zhì)量部負(fù)責(zé)人制劑車(chē)間負(fù)責(zé)人3.3驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)批準(zhǔn)意見(jiàn)：批 準(zhǔn) 人： 日期：4、片劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案 4.1處方工藝及工藝流程 4.1.1處方工藝 提供西咪替丁片生產(chǎn)處方及現(xiàn)行工藝 提供空白片包衣的處方及工藝 4.1.2工藝流程 用方框圖標(biāo)明片劑生產(chǎn)工藝流程4.2批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 4.2.1批生產(chǎn)記錄 1)闡述批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容與形式 2)與本驗(yàn)證有關(guān)的批生產(chǎn)記錄內(nèi)容及存放 4.2.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程闡述與片劑生產(chǎn)有關(guān)的SOP及存檔情況4.3與工藝相關(guān)的驗(yàn)證文件提供空氣凈化系統(tǒng)、純化水系

7、統(tǒng)、廠房及設(shè)備的有關(guān)驗(yàn)證文件及驗(yàn)證文件編號(hào)。4.4工藝驗(yàn)證4.4.1原輔料處理4.4.1.1目的確認(rèn)原輔料經(jīng)粉碎過(guò)篩后粒度及外觀能達(dá)到工藝要求。4.4.1.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 外觀 應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 粒度 應(yīng)符合工藝要求工藝要求：原料粒度小于100目，羧甲基淀粉鈉粒度小于100目，硬脂酸鎂粒度小于40目。4.4.1.3收集驗(yàn)證資料對(duì)西咪替丁片三個(gè)批次的生產(chǎn)時(shí)，原輔料處理的各物料的粒度進(jìn)行過(guò)篩分析并記錄其結(jié)果。4.4.1.4小結(jié)對(duì)分析所得結(jié)果進(jìn)行總結(jié)并得到結(jié)論。 4.4.2配料、制粒及干燥4.4.2.1目的：確認(rèn)原輔料在配料、混合、制粒中各項(xiàng)質(zhì)量控制指標(biāo)均能達(dá)到以要求。4.4.2.2中間控

8、制標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)混含量均勻一性 應(yīng)符合內(nèi)控要求 顆粒水分 3%4.4.2.3收集驗(yàn)證資料按工藝處方根據(jù)濕法制粒機(jī)制性能，以46kg原料為一料投入量，對(duì)三個(gè)批次西咪替丁片制粒干燥生產(chǎn)時(shí)，在不同工藝條件下的預(yù)混含量及其均一性，干燥的顆粒水分進(jìn)行考查，收集并記錄所得結(jié)果。4.4.3.4小結(jié)對(duì)所得數(shù)據(jù)及工藝參數(shù)進(jìn)行分析總結(jié)得出結(jié)論。 4.4.3整粒4.4.3.1目的確認(rèn)整粒后，顆粒大小均勻度能否達(dá)到工藝要求。4.4.3.2中間控制標(biāo)準(zhǔn)顆粒率70% 能通過(guò)14目篩但不能通過(guò)80目篩的顆?？傊兀╧g）顆粒率=-×100% 所稱(chēng)取顆粒重量4.4.3.3收集驗(yàn)證資料三批次西咪替丁片干燥后14目

9、篩下進(jìn)行整粒，對(duì)整粒后的顆粒情況過(guò)篩分析，記錄結(jié)果。4.4.3.4小結(jié)對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，得出結(jié)論。 4.4.4總混4.4.4.1目的保證物料顆粒經(jīng)最終混合后能達(dá)到均一性要求。4.4.4.2中間控制標(biāo)準(zhǔn)顆粒含量應(yīng)控制90.1%-95.6%；含量均一性應(yīng)符合要求。顆粒工序收率應(yīng)98% 總混后中間總重 收率=-×100% 所投入的原輔料總重 4.4.4.3收集驗(yàn)證資料 對(duì)三個(gè)批次西咪替丁片總混后顆粒含量進(jìn)行檢測(cè)，記錄檢驗(yàn)結(jié)果，計(jì)算各批次顆粒工序的收率。 4.4.4.4小結(jié) 對(duì)顆粒含量均一性及收率所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析并加以總結(jié)。 4.4.5壓片 4.4.5.1目的 確認(rèn)壓片后的素片質(zhì)量符合內(nèi)控

10、要求。 4.4.5.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng) 目 標(biāo)準(zhǔn) 外觀 應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 硬度 39.2N 片重差異 95%105% 溶出度 77% 含 量 93%107% 收 率 98.5% 壓制的素片總重+粉頭重量（kg） 收率=-×100% 領(lǐng)取顆?？傊兀╧g）4.4.5.3收集驗(yàn)證資料對(duì)三批西咪替丁片壓片時(shí)的素片各中間控制項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，記錄檢測(cè)結(jié)果，并計(jì)算壓片結(jié)束后的收率。4.4.5.4小結(jié)對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、總結(jié)。4.4.6包衣4.4.6.1目的確認(rèn)包衣后的糖衣片質(zhì)量能達(dá)到工藝要求。4.4.6.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 外 觀 應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 崩解度 1h4.4.6.3收集驗(yàn)證資料按空白片

11、包衣處方進(jìn)行空白片的包衣，對(duì)包衣后的糖衣片外觀、崩解度進(jìn)行檢測(cè)、記錄檢測(cè)數(shù)據(jù)。4.4.6.4小結(jié)對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析總結(jié)。4.4.7成品質(zhì)量穩(wěn)定性驗(yàn)證4.4.7.1目的確認(rèn)成品各項(xiàng)質(zhì)量控制點(diǎn)均符合要求。4.4.7.2成品控制標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 外觀 應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 片重差異 95%105% 溶出度 77% 菌檢情況 應(yīng)符合規(guī)定 含量 93%107%4.4.7.3收集驗(yàn)證資料對(duì)三批包裝后的西咪替丁成品外觀、片重差異、溶出度、菌檢情況及含量進(jìn)行檢測(cè)并記錄結(jié)果。4.4.7.4小結(jié)對(duì)所得結(jié)果進(jìn)行分析、總結(jié)。5、驗(yàn)證方案的實(shí)施與記錄5.1處方工藝及工藝流程5.1.1處方工藝5.1.1.1處方： 西咪替丁 2

12、000g 羧甲基淀粉鈉 112g 淀粉漿(6%) 480g 硬脂酸鎂 q·s 制成 10000片 5.1.1.2工藝： 將原料及處方量一半的羧甲基淀粉鈉投入濕法造粒機(jī)中預(yù)混3min后，加入55656%淀粉漿（沖漿法制得）制粒。 濕顆粒移至沸騰干燥機(jī)中65干燥約15min。 干顆粒14目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂及剩余羧甲基淀粉鈉，用三維高效混和機(jī)混勻。測(cè)得主藥含量后計(jì)算片重，9mm刻字淺凹沖模壓片，包裝即得。5.1.1.3空白片包衣 包衣液處方混漿： 蔗糖 700g 純水 300g 滑石粉 300g單糖漿 蔗糖 700g 純水 300g包衣工藝 包衣液配制按處方a將滑石粉灑入70%糖漿

13、中，混勻，過(guò)膠體磨研磨，5060保溫，另按處方b配制適量的單糖漿，備用。 操作先將素片預(yù)熱至40°45，然后噴入混漿開(kāi)始包粉衣層，粉衣層達(dá)到要求后噴入單糖漿，打光，置干燥處。5.1.2工藝流程片劑生產(chǎn)工藝流程見(jiàn)附錄1片劑生產(chǎn)工藝流程圖。5.2批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程5.2.1批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄應(yīng)能及時(shí)、準(zhǔn)確、真實(shí)地反映生產(chǎn)過(guò)程中的每一具體步驟及各工藝控制點(diǎn)，具有質(zhì)量的可追蹤性。其內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱(chēng)、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、操作者及復(fù)核者簽名、有關(guān)操作與設(shè)備，相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計(jì)算，生產(chǎn)過(guò)程的控制記錄及特殊問(wèn)題的記錄，其具體形式可見(jiàn)片劑批生產(chǎn)記錄。與本驗(yàn)證有關(guān)的99060

14、1、990602、990603三批西咪替丁片批生產(chǎn)記錄由質(zhì)量部存檔保存至有效期后一年。5.2.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程與本驗(yàn)證有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，詳見(jiàn)各相關(guān)序的崗位SOP、設(shè)備SOP、崗位清潔SOP、設(shè)備清潔SOP及中間控制SOP等。5.3與工藝相關(guān)的驗(yàn)證文件序號(hào)驗(yàn) 證 名 稱(chēng)驗(yàn)證文件編號(hào)1生產(chǎn)廠房驗(yàn)證SMP-VT-2002-012空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證SMP-VT-2003-013純化水系統(tǒng)驗(yàn)證SMP-VT-2001-014SHK-220(A)濕法混合制粒機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3001-015FL-120(A)沸騰干燥制粒機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3002-016GH-500型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-300

15、3-017ZP-35旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3006-018BGB-150型高效包衣機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3008-015.4工藝驗(yàn)證5.4.1原輔料處理5.4.1.1驗(yàn)證資料按工藝要求對(duì)西咪替丁三個(gè)批次原輔料進(jìn)行過(guò)篩處理的各物料篩目分析情況如下表： 名稱(chēng) 項(xiàng)目批次西米替丁羥甲基淀粉鈉硬脂酸鎂外觀粒度外觀粒度外觀粒度表中以“”表示檢查結(jié)果符合質(zhì)量要求，以“×”表示未達(dá)到要求。5.4.1.2數(shù)據(jù)分析5.4.1.3小結(jié)5.4.2配料、制粒及干燥5.4.2.1驗(yàn)證資料（檢驗(yàn)報(bào)告見(jiàn)附錄2）濕法混和制粒機(jī)中預(yù)混過(guò)程中，取樣檢測(cè)情況如下表：批次理論含量混合時(shí)間檢驗(yàn)結(jié)果平均含量樣1樣2樣31m

16、in3min5min1min3min5min1min3min5min按工藝要求向預(yù)混后的物料中加入適量的粘合劑，使之通過(guò)14目篩制粒后形成均一的濕物料，沸騰干燥床65下進(jìn)行干燥，對(duì)干燥的時(shí)間與顆粒的水份進(jìn)行檢測(cè)，其結(jié)果如下： 干燥時(shí)間 水分批次5min10min15min20min理論含量的計(jì)算公式： 所投入原料的折純后總重（kg） 理論含量=-× 投入的原輔料總重（kg）5.4.2.2數(shù)據(jù)分析5.4.2.3小結(jié)5.4.3整粒5.4.3.1驗(yàn)證資料三批西咪替丁片顆粒經(jīng)整粒的篩目分析情況記錄如下表：批次/顆粒分析大于14目比例14-20目比例20-40目比例40-60目比例60-80目

17、比例80目以下比例5.4.3.2數(shù)據(jù)分析5.4.3.3小結(jié)5.4.4總混5.4.4.1驗(yàn)證資料（檢驗(yàn)報(bào)告見(jiàn)附錄3）整粒后的干顆粒加入適量的潤(rùn)滑劑后一起進(jìn)行總混，三個(gè)批次西咪替丁片顆?？偦旌螅浠旌蠒r(shí)間和物料均一性情況記錄如下表。 批次混合時(shí)間含 量平均含量收率樣1樣2樣35min10min15min5min10min15min5min10min15min5.4.4.2數(shù)據(jù)分析5.4.4.3小結(jié)5.4.5壓片5.4.5.1驗(yàn)證資料經(jīng)檢驗(yàn)后的中間體顆粒計(jì)算片重后進(jìn)行壓片，其素片外觀、硬度、片重差異、溶出度含量及壓片工序收率，檢測(cè)情況記錄如下表：批 次樣品號(hào)123123123外 觀硬 度片重差異溶

18、出 度含 量收 率5.4.5.2數(shù)據(jù)分析5.4.3.3小結(jié)5.4.6包衣5.4.6.1驗(yàn)證資料根據(jù)工藝處方，配制包衣液，并對(duì)壓制后的空白素片在高效包衣機(jī)上進(jìn)行包糖衣并對(duì)其糖衣片的外觀、崩解度隨機(jī)取樣進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)附表1。5.4.6.2數(shù)據(jù)分析5.4.6.3小結(jié)5.4.7成品質(zhì)量穩(wěn)定性驗(yàn)證5.4.7.1驗(yàn)證資料合格的西米替丁經(jīng)塑瓶包裝、貼簽、袋中盒、裝箱，經(jīng)檢驗(yàn)合格后方可入庫(kù)。成品檢驗(yàn)結(jié)果如下：批次 項(xiàng)目外 觀片重差異含 量菌檢情況溶出度5.4.7.2數(shù)據(jù)分析5.4.7.3小結(jié)6、驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)及批準(zhǔn)6.1驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)6.2驗(yàn)證結(jié)果的審核審核意見(jiàn)：審核人： 日期：6.3驗(yàn)證結(jié)果的批準(zhǔn)批準(zhǔn)意見(jiàn)： 批準(zhǔn)人： 日期：7、變更后的再驗(yàn)證再驗(yàn)證的條件生產(chǎn)過(guò)程中，原輔料的物理化學(xué)性質(zhì)（密度、粒度、粘度、水分），生產(chǎn)工藝條件參數(shù)（如干燥溫度、攪拌時(shí)間）等生產(chǎn)操作和產(chǎn)品質(zhì)量的因素發(fā)生變化時(shí)，要進(jìn)行產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝再驗(yàn)。原有工藝生產(chǎn)過(guò)程中，認(rèn)為中間控制及質(zhì)量控制作出改進(jìn)時(shí)，必須進(jìn)行生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證。工藝設(shè)備有了較大變更或采用新的設(shè)備時(shí)，必須進(jìn)行生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證。車(chē)間部局進(jìn)行調(diào)整或重新裝