化膿性腦膜炎臨床研究進展

1、化膿性腦膜炎臨床研究進展一、概 述化膿性腦膜炎（化腦）是常見的嚴重顱內(nèi)感染疾病。盡管目前醫(yī)療水平不斷提高，但小兒化腦的病死率和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率仍然高達5%10%和15%20%（在新生兒及小嬰兒可達30%）。因此，化腦仍是全世界導致兒童死亡及后遺癥發(fā)生的重要原因本文對近年來兒童化腦的流行病學變化、抗生素選擇、細菌耐藥性、地塞米松的使用和后遺癥等方面的新認識作一回顧一、流行病學研究進展在發(fā)達國家，新生兒化腦的主要病原菌仍是B群鏈球菌（GBS），其次為革蘭陰性腸桿菌。在發(fā)展中國家，雖然革蘭陰性腸桿菌及金葡菌仍是主要致病菌，但GBS腦膜炎的發(fā)病率也在逐漸增加對于嬰兒和小兒，近年化腦的流行病學有了

2、較大變化。在主要致病菌即流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎萘瑟菌中，流感嗜血桿菌腦膜炎的發(fā)病率有了明顯下降，其原因在于Hib結合疫苗在許多發(fā)達國家的推廣，使Hib腦膜炎的發(fā)病率減少了99%一、流行病學研究進展大部分學者認為，現(xiàn)在發(fā)達國家的病原菌也以肺炎鏈球菌為主了。盡管如此，從全世界范圍來看，Hib仍是兒童化腦的重要病原菌之一，因為該疫苗只在20多個發(fā)達國家得到常規(guī)接種，而在眾多的發(fā)展中國家因為經(jīng)濟方面的限制沒有得到推廣，故全球Hib腦膜炎的發(fā)病率只下降了6%一、流行病學研究進展傳統(tǒng)觀點認為亞洲兒童Hib 感染的發(fā)生率較低，但有作者通過對18個亞洲國家的文獻進行綜合分析，發(fā)現(xiàn)在2000多例亞洲患

3、兒中，Hib 是兒童化腦的最主要病原菌，目前這個觀點尚未得到進一步證實此外，美國自2000年批準對嬰兒常規(guī)使用一種7 價的肺炎鏈球菌結合疫苗后，其國內(nèi)侵襲性肺炎鏈球菌感染性疾病減少了90%，如該疫苗能得到廣泛的應用，也許會對全世界兒童化腦的流行病學產(chǎn)生新的影響對于大于5 歲的兒童，肺炎鏈球菌和腦膜炎萘瑟菌仍是化腦最主要的病原菌二、二、治療進展抗生素的選擇化腦抗生素選擇遵循的原則：對病原菌敏感；在CSF 中濃度高；能快速殺菌達到無菌化如（頭孢噻肟、頭孢曲松）新生兒的傳統(tǒng)經(jīng)驗性用藥為氨芐西林加一種氨基糖苷類抗生素。由于氨基糖苷類可引起腎臟和聽力損害，且已有耐氨基糖苷類革蘭陰性腸桿菌的出現(xiàn)，在美國等

4、國家現(xiàn)在選用氨芐西林加頭孢噻肟。頭孢曲松可能會影響膽紅素和白蛋白的結合，并且對腸道菌群也有抑制作用，因此不推薦新生兒使用二、二、治療進展抗生素的選擇對于1月的患兒，廣譜的第三代頭孢菌素是最合適的經(jīng)驗性選擇，它們使用安全，對常見的化腦病原菌殺菌活性強，且在CSF 中濃度高目前，全世界關于耐藥性肺炎鏈球菌的報道逐漸增加，全球有25%40%的肺炎鏈球菌菌株對青霉素耐藥，另一個臨床試驗中，有31%的肺炎鏈球菌對青霉素耐藥，16%對頭孢曲松耐藥二、二、治療進展抗生素的選擇因此，盡管大部分化腦患兒均適于上述經(jīng)驗性治療，但隨著肺炎鏈球菌腦膜炎的相對發(fā)病比例的增加及其耐藥菌株的增加，這種傳統(tǒng)治療方案的可靠性下

5、降了美國兒科學會感染性疾病分會在2000年推薦，對于年齡大于1月的確診或可疑的化腦患兒，經(jīng)驗性用藥方案為萬古霉素加頭孢噻肟或頭孢曲松。美國、荷蘭等國家已經(jīng)開始使用這種治療方案二、二、治療進展抗生素的選擇目前認為，萬古霉素對耐藥性肺炎鏈球菌的治療效果是可靠的，并且有試驗證明早期加用萬古霉素治療的患兒，即使感染的是耐內(nèi)酰胺酶的肺炎鏈球菌，其CSF 中也不存在滅菌延遲雖然現(xiàn)在還沒有關于萬古霉素治療多耐藥性肺炎鏈球菌失敗的病例報道，但是在個別的體外及體內(nèi)試驗中已經(jīng)分離出了對萬古霉素具有耐受性的肺炎鏈球菌菌株，所謂耐受性即能夠被萬古霉素抑制，但不能被殺滅二、二、治療進展抗生素的選擇有資料顯示，利福平作為

6、一種抗生素，不僅對常見腦膜炎病原菌具有良好的抗菌力，同時兼具人類糖皮質激素受體的配體和激活劑的作用，故能起到與地塞米松相似的抗炎作用在一個動物試驗中，作者對比了利福平和頭孢曲松對肺炎鏈球菌腦膜炎模型的治療效果，結果顯示利福平不僅具有良好的抗菌活性，且能降低促炎癥介質的釋放，從而減少繼發(fā)性腦損害和降低早期死亡率，因此他們推薦治療初期（12 h）聯(lián)合使用利福平和內(nèi)酰胺類抗生素治療二、二、治療進展抗生素的選擇此外，由于萬古霉素對接受輔助性皮質激素治療的患者的BBB滲透性有可能下降，美國和英國推薦利福平為肺炎鏈球菌第三代頭孢菌素耐藥株成人患者的最佳選擇二、二、治療進展地塞米松的合并使用現(xiàn)在人們已經(jīng)公認

7、，地塞米松（DXM）輔助治療能減少腦膜炎患者總后遺癥的發(fā)生及耳聾的發(fā)生一個大型成人試驗中， DXM組及對照組預后良好的比例分別為74%與48%但目前對DXM在其預后不良方面的作用尚無統(tǒng)一觀點。一個多中心隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，使用DXM治療的患者預后不良的總病例數(shù)及死亡病例數(shù)均低于對照組，但在其它預后不良的方面（包括耳聾）沒有顯著差異二、二、治療進展地塞米松的合并使用對另一多個臨床試驗進行的綜合分析發(fā)現(xiàn)， DXM治療降低了患兒聽力損害（包括非流感嗜血桿菌腦膜炎患兒）及遠期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率，但其對病死率無影響美國兒科學會于2003 年推薦對流感嗜血桿菌腦膜炎患兒使用DXM ，但是對大于6周齡的肺

8、炎鏈球菌腦膜炎患兒，僅僅建議考慮使用，這也反映了目前的研究還不能完全明確其使用效果二、二、治療進展地塞米松的合并使用現(xiàn)在DXM較公認的治療方案為0.15 mg/kg，q6h，連續(xù)應用4 d，或0.4 mg/kg，每12 h 一次，連續(xù)應用2 d，且必須在首次使用抗生素前或同時使用無菌性及部分治療后腦膜炎，和小于6 周的患兒均不宜使用糖皮質激素治療目前糖皮質激素在化腦中的作用機制已得到公認，它能限制炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，從而減少腦膜炎癥，能降低血管源性水腫和減少誘生型一氧化氮合酶的產(chǎn)物，從而減少后遺癥二、二、治療進展地塞米松的合并使用但是，盡管DXM已經(jīng)較廣泛地應用于化腦患兒的臨床治療中，人們對

9、其還存在如下的顧慮：皮質激素減少了腦膜炎癥，也可能會對抗生素，如萬古霉素對BBB的滲透性產(chǎn)生影響，并且這一假設已經(jīng)在動物試驗中被證明，人們擔心皮質激素會影響抗生素對化腦的治療效果，但目前有許多資料顯示，萬古霉素在化腦患兒CSF 中的有效濃度仍較可靠糖皮質激素有其自身的副作用，如胃腸出血，并且最近有兩個動物試驗顯示，加用DXM治療肺炎鏈球菌腦膜炎加快了海馬細胞的凋亡，并影響了患兒的學習能力和空間記憶力二、二、治療進展地塞米松的合并使用從以上兩個角度出發(fā)，在美國等發(fā)達國家，由于Hib 疫苗的推廣已使流感嗜血桿菌腦膜炎幾乎消失，且存在許多耐內(nèi)酰胺酶的肺炎鏈球菌菌株，因此也有一些臨床醫(yī)生不推薦使用糖皮

10、質激素二、二、治療進展補液治療傳統(tǒng)觀點認為化腦患兒應在發(fā)病初期限制補液量，以控制抗利尿激素異常分泌綜合征的發(fā)展但現(xiàn)在人們認為，化腦患兒具有體內(nèi)液體總量和細胞外液量過多，ADH的分泌適當增加，和輕微的全身性高血壓的特點，而這些變化對于克服升高的顱內(nèi)壓和維持足夠的腦血流灌注是有利的，因此ADH濃度的升高是對低血容量癥的正性反應，故保持足夠的靜脈補液量是有利的二、二、治療進展補液治療在兩個隨機對照試驗中，都證明限制補液組比非限制組有病情加重的趨勢英國感染協(xié)會推薦對成人腦膜炎患者應保持足夠的血容量，不要因試圖減少腦水腫而限制補液量。一些兒科醫(yī)生也建議對兒童不要使用限制補液治療三、關于預后的研究進展關于

11、預后的研究進展隨著抗生素及支持治療手段的不斷發(fā)展，發(fā)達國家的化腦患兒存活率有了明顯改善，總死亡率低于10%，腦膜炎球菌腦膜炎低于5%，但是持續(xù)性后遺癥的發(fā)生率仍沒有明顯下降，約10%到大于30%一個對來自多個發(fā)達國家的研究結果的綜合分析顯示，在1602個患兒中死亡率為4.2%，但是存活者中有16.4%發(fā)生了后遺癥，并且這個數(shù)字還不包括發(fā)生遠期后遺癥的病例三、關于預后的研究進展關于預后的研究進展在許多發(fā)展中國家，化腦的發(fā)病率、病死率及后遺癥發(fā)生率都居高不下，每年在發(fā)展中國家有400000兒童發(fā)生Hib 腦膜炎，其中近30%患兒死亡，另有30%遺留了嚴重的功能障礙因此如何防止和早期發(fā)現(xiàn)后遺癥是化腦

12、患兒治療隨訪的重要內(nèi)容三、關于預后的研究進展關于預后的研究進展耳蝸導水管和聽神經(jīng)受炎癥波及可引起5%30%的化腦患兒聽力受損，這在各種原因引起的聽力損害中占到了6.5%有實驗證明這種聽力損害發(fā)生在病程的初期，且與確診前的癥狀持續(xù)時間、病情嚴重程度和開始有效治療的時間無關。通常認為，早期合并使用地塞米松治療可以減少聽力損害的發(fā)生因為聽力損害是化腦最常見的后遺癥之一，且幼年患者輕中度的聽力損害在日常生活中不易被發(fā)現(xiàn)，因此有作者認為，所有化腦患兒均應常規(guī)進行聽力檢測三、關于預后的研究進展關于預后的研究進展目前研究顯示，化腦的存活患兒中約有50%會發(fā)生遠期后遺癥，其中約一半存在明顯的功能障礙，如聽力和視力損害、語言障礙、精神發(fā)育遲滯、運動障礙和驚厥，并且隨著年齡的增長，許多患兒會出現(xiàn)學習和行為方面的問題在一個澳大利亞開展的研究中，作者發(fā)現(xiàn)在化腦12 年后，130 個兒童中有41%存在不同程度的功能障礙，而正常對照組中只有11%，其中患兒組的學習和行為障礙發(fā)生率均明顯高于正常對照組（分別為11% 3%和25% 7%）三、關于預后的研究進展關于預后的研究進展而另一個來自美國的研究發(fā)現(xiàn)，有29%的腦膜炎球菌性腦膜炎患兒存在嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，并且有43%的患兒因神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、學習和行為障礙等問題在學校留級，明顯高于其同胞對照組（23%）和普通對照組（11%