Cushing綜合征診斷及治療新進(jìn)展

1、 1. 假庫(kù)欣綜合征 大量飲酒 抑郁癥 肥胖癥 2. 藥源性庫(kù)欣綜合征ACTHACTHACTHACTHACTH-75-75-50-50-25-250 025 2550 5075 75100100151520202525303035354040大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（中山二院）大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（中山二院）大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（瑞金）大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（瑞金） 大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（協(xié)和）大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（協(xié)和）大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（北大）大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（北大）大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（天津）大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（天津）注意事項(xiàng) 飲水量過(guò)多(=5

2、L / d)、任何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會(huì)使UFC 升高而出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果；在中、重度腎功能不全患者，GFR1. 8 ug/ dl(50 nmol/ L；敏感性100%，特異性20%)或清醒狀態(tài)下血清皮質(zhì)醇7. 5 ug/ dl(207 nmol/ L；敏感性96%,特異性87%)則提示庫(kù)欣綜合征的可能性較大。血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測(cè) 如將睡眠狀態(tài)下0:00 血清皮質(zhì)醇切點(diǎn)提高至7. 5 ug / dl(207 nmol / L)，則特異性增至87% ；而將清醒狀態(tài)下0:00 血清皮質(zhì)醇7. 5 ug / dl(207 nmol / L) 的標(biāo)準(zhǔn)用于肥胖患者時(shí)，特異性僅為83%；如將切點(diǎn)

3、提高至8. 3 12 ug / dl(229 331 nmol / L)，則敏感性為90% 92%，特異性為96% 。因此,各研究中心應(yīng)制定自己實(shí)驗(yàn)室的診斷切點(diǎn)值。1 mg 過(guò)夜地塞米松抑制試驗(yàn)判讀 目前采用的切點(diǎn)值1. 8ug/ dl(50 nmol/ L)，其敏感性95%、特異性約80%；若切點(diǎn)值升至5 ug/ dl(140 nmol/ L)，其特異性95%。該項(xiàng)檢查是為了得到更高的敏感性，避免漏診，故推薦將服藥后8:00 的血清皮質(zhì)醇水平正常切點(diǎn)值定為1.8 ug/ dl(50 nmol/ L)。大劑量地塞米松抑制實(shí)驗(yàn) 該檢查主要用于鑒別庫(kù)欣病和異位ACTH 綜合征，如用藥后24 h U

4、FC、24 h 尿17-OHCS或血皮質(zhì)醇水平被抑制超過(guò)對(duì)照值的50%則提示為庫(kù)欣病，反之提示為異位ACTH 綜合征。大劑量DST 診斷庫(kù)欣病的敏感性為60% 80%,特異性較高；如將切點(diǎn)定為抑制率超過(guò)80%，則特異性100%。大劑量地塞米松抑制實(shí)驗(yàn) 大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素能抑制80% 90% 庫(kù)欣病的垂體腺瘤分泌ACTH，而異位ACTH 綜合征對(duì)此負(fù)反饋抑制不敏感。但某些分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如支氣管類癌、胸腺類癌和胰腺類癌可能會(huì)與庫(kù)欣病類似，對(duì)此負(fù)反饋抑制較敏感。而腎上腺性庫(kù)欣綜合征的皮質(zhì)醇分泌為自主性，且ACTH 水平已被明顯抑制，故大劑量地塞米松不抑制升高的皮質(zhì)醇水平。血ACTH濃度

5、的測(cè)定 測(cè)定ACTH 可用于庫(kù)欣綜合征患者的病因診斷,即鑒別ACTH 依賴性和ACTH 非依賴性庫(kù)欣綜合征。如8:00 9:00 的ACTH20 pg/ ml(4 pmol/ L)則提示為ACTH 依賴性庫(kù)欣綜合征。 如ACTH 濃度為10 20 pg/ ml(2 4 pmol/ L)時(shí)，建議進(jìn)行促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)興奮試驗(yàn)測(cè)定ACTH。顯性(overt) 異位ACTH 綜合征患者的ACTH 水平高于庫(kù)欣病，但庫(kù)欣病和隱性(occult) 異位ACTH 綜合征患者之間的ACTH 水平存在重疊，則難以區(qū)分這兩種疾病。影像學(xué)檢查 鞍區(qū)磁共振顯像(MRI):推薦對(duì)所有ACTH 依賴性庫(kù)

6、欣綜合征患者進(jìn)行垂體增強(qiáng)MRI 或垂體動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI。 腎上腺影像學(xué)檢查:腎上腺影像學(xué)包括B 超、CT、MRI 檢查,對(duì)診斷ACTH 非依賴性庫(kù)欣綜合征患者有很重要的意義。推薦首選雙側(cè)腎上腺CT 薄層(2 3 mm)增強(qiáng)掃描,有條件的醫(yī)院可行三維重建以更清晰地顯示腎上腺病變的立體形態(tài)。雙側(cè)巖下竇插管取血 應(yīng)在患者皮質(zhì)醇水平升高提示腫瘤活躍分泌ACTH時(shí)進(jìn)行檢查，避免在疾病靜止期進(jìn)行;技術(shù)因素的影響和靜脈回流的異常可導(dǎo)致庫(kù)欣病患者出現(xiàn)假陰性結(jié)果。在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心,BIPSS 診斷庫(kù)欣病的敏感性為95% 99% ，特異性為95% 99% ，術(shù)后并發(fā)癥如深靜脈血栓、肺栓塞或腦干血管損傷很少見(jiàn)。雖

7、然BIPSS 對(duì)垂體微腺瘤的左右側(cè)定位意義存在爭(zhēng)議；近年來(lái)也有使用海綿竇或頸靜脈的不同靜脈取血位置；但BIPPS 仍是確診庫(kù)欣病的金指標(biāo)。 診斷診斷(1) 在篩查時(shí)，選用上述試驗(yàn)中的一項(xiàng)即可在篩查時(shí)，選用上述試驗(yàn)中的一項(xiàng)即可。指南不推薦使用隨機(jī)血皮質(zhì)醇、。指南不推薦使用隨機(jī)血皮質(zhì)醇、ACTH、24小時(shí)尿小時(shí)尿17-類固醇，及其他用類固醇，及其他用于庫(kù)欣綜合征病因鑒別診斷的指標(biāo)作為于庫(kù)欣綜合征病因鑒別診斷的指標(biāo)作為一線篩查試驗(yàn)方法。若篩查試驗(yàn)陽(yáng)性，一線篩查試驗(yàn)方法。若篩查試驗(yàn)陽(yáng)性，則可進(jìn)入第二步確診階段。則可進(jìn)入第二步確診階段。診斷診斷(2)確診試驗(yàn)：確診試驗(yàn)： 若患者有典型庫(kù)欣綜合征臨床若患者

8、有典型庫(kù)欣綜合征臨床表現(xiàn)，則在上述篩查試驗(yàn)中另選一項(xiàng)即可表現(xiàn)，則在上述篩查試驗(yàn)中另選一項(xiàng)即可作為確診試驗(yàn)。若患者臨床表現(xiàn)不典型，作為確診試驗(yàn)。若患者臨床表現(xiàn)不典型，難以對(duì)輕型庫(kù)欣綜合征或假性庫(kù)欣狀態(tài)進(jìn)難以對(duì)輕型庫(kù)欣綜合征或假性庫(kù)欣狀態(tài)進(jìn)行鑒別，則應(yīng)加做其他試驗(yàn)（即二線試驗(yàn)行鑒別，則應(yīng)加做其他試驗(yàn)（即二線試驗(yàn)），如可行血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律或小劑量地），如可行血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律或小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)塞米松抑制試驗(yàn)+促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（素（CRH）興奮試驗(yàn)（）興奮試驗(yàn)（Dex-CRH）。診斷診斷(3) 結(jié)果判斷結(jié)果判斷 若篩查試驗(yàn)和確診試驗(yàn)均陽(yáng)性若篩查試驗(yàn)和確診試驗(yàn)均陽(yáng)性，則

9、庫(kù)欣綜合征診斷成立。若篩查試驗(yàn)陽(yáng)，則庫(kù)欣綜合征診斷成立。若篩查試驗(yàn)陽(yáng)性、確診試驗(yàn)陰性，但臨床高度可疑，則性、確診試驗(yàn)陰性，但臨床高度可疑，則應(yīng)定期復(fù)查，以除外間歇性庫(kù)欣綜合征。應(yīng)定期復(fù)查，以除外間歇性庫(kù)欣綜合征。 垂體垂體MRI垂體垂體MRI治療流程治療流程謝謝病例入院病史 女性，25歲，住院號(hào)住院號(hào):68*44； 因“反復(fù)頭痛、頭暈5年余，發(fā)現(xiàn)血壓升高半月”于2012-6-7第1次入院；在外院檢查發(fā)現(xiàn)血皮質(zhì)醇增高； 既往史：患者于1年前曾懷孕2月后自然流產(chǎn)，碰撞后易出現(xiàn)皮下瘀點(diǎn)、瘀斑，無(wú)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛，無(wú)使用糖皮質(zhì)激素及中藥史。月經(jīng)周期及月經(jīng)量正常；入院體查 體查：體溫：37.0，脈搏：86次

10、/分，呼吸：20次/分，血壓：160/80mmHg,體重535kg，身高164cm，BMI：19.9kg/m2。 雙側(cè)脅腹部、雙上肢內(nèi)側(cè)、雙側(cè)大腿內(nèi)側(cè)有數(shù)條淡紫色皮紋，毛發(fā)分布基本正常，滿月臉，未見(jiàn)明顯座瘡。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，心率86次/分，律齊，心音有力，腹部平軟，無(wú)壓痛、反跳痛。外生殖器未見(jiàn)異常。雙下肢無(wú)浮腫。生理反射存在，雙側(cè)病理反射未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果8 8：000016:0016:0024:0024:00皮質(zhì)醇（nmol/L）949.09737.45614.96ACTH（pg/ml） 5537202012-6-15 尿游離皮質(zhì)醇尿游離皮質(zhì)醇3630.7nmol/24

11、h2012-6-18尿游離皮質(zhì)醇尿游離皮質(zhì)醇2184.7nmol/24h小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：皮質(zhì)醇小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：皮質(zhì)醇 (小地米前小地米前) (8:00) 899.05nmol/L皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇 (小地米后小地米后) (8:00) 265.53nmol/L大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：皮質(zhì)醇大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：皮質(zhì)醇 (大地米后大地米后) (8:00) 172.87nmol/L腫瘤系列腫瘤系列CA 72-4 57.2U/mL影像學(xué)檢查2012-6-10（外院）（外院） 腎上腺腎上腺M(fèi)R：雙側(cè)腎上腺未見(jiàn)明確異常。：雙側(cè)腎上腺未見(jiàn)明確異常。2012-6-20 垂體垂體+腎上腺腎上腺M(fèi)RI

12、：垂體：垂體MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描未見(jiàn)明確異常。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描未見(jiàn)明確異常。垂體右側(cè)改變，明確尚未能診斷為垂體微腺瘤，建議結(jié)合臨床并治療后復(fù)查。垂體右側(cè)改變，明確尚未能診斷為垂體微腺瘤，建議結(jié)合臨床并治療后復(fù)查。雙側(cè)腎上腺未見(jiàn)明確異常。與雙側(cè)腎上腺未見(jiàn)明確異常。與2012-6-10片比較均未見(jiàn)明顯變化。片比較均未見(jiàn)明顯變化。2012-6-27 胸部胸部CT：左肺上葉前段肺野一小類圓形結(jié)節(jié)：左肺上葉前段肺野一小類圓形結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期，病灶強(qiáng)化，擬影，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期，病灶強(qiáng)化，擬 小增殖灶和小占位小增殖灶和小占位區(qū)別，請(qǐng)復(fù)查。區(qū)別，請(qǐng)復(fù)查。PET-CT：左肺上葉尖后段小結(jié)節(jié)，代謝稍活躍，結(jié)合：左肺

13、上葉尖后段小結(jié)節(jié)，代謝稍活躍，結(jié)合臨床考慮肺癌（類癌）可能性大。臨床考慮肺癌（類癌）可能性大。初步診斷 1.庫(kù)欣綜合癥 異位ACTH綜合征 肺類癌可能 2.右輸尿管上段結(jié)石并積水 3.血脂異常 高膽固醇血癥 高低密度脂蛋白膽固醇血癥 4.肝血管瘤進(jìn)一步治療 2012-06-28，胸外科行“行胸腔鏡下左上肺腫物切除術(shù)”； 2012-7-4 結(jié)果：8 8：000016:0016:0024:0024:00皮質(zhì)醇（nmol/L）1170.02850.09707.39ACTH（pg/ml） 393123 術(shù)后病理回報(bào)：（左肺）隱球菌感染。術(shù)后病理回報(bào)：（左肺）隱球菌感染。第1次出院 出院診斷：1.ACT

14、H依賴性庫(kù)欣綜合征：庫(kù)欣病可能；2.肺部隱球菌感染，左肺部分切除術(shù)后；3.右輸尿管上段結(jié)石并積水； 出院治療：囑患者出院后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗真菌治療共6周后(5/7-16/8)，16/8返院復(fù)診，定期監(jiān)測(cè)肝腎功能。第2次入院 入院時(shí)間：2012-8-23 病史：反復(fù)頭痛、頭暈5年余，發(fā)現(xiàn)血壓升高3月余。 自2012-07-05開(kāi)始予氟康唑0.2g q12h iv by drip治療。 至2012-08-16滿6周后改口服氟康唑0.15g bid至今。 入院體查：體溫：36.9，脈搏：76次/分，呼吸：20次/分，血壓：104/80mmHg，體重：52.5kg，身高：163cm，腰圍：81cm，臀圍：8

15、8cm，BMI：19.8kg/m2。雙側(cè)脅腹部、雙上肢內(nèi)側(cè)、雙側(cè)大腿內(nèi)側(cè)仍有數(shù)條淡紫色皮紋，但較之前有減少，顏色變淡；毛發(fā)分布基本正常，滿月臉，未見(jiàn)明顯座瘡。入院后的檢查8 8：000016:0016:0024:0024:00皮質(zhì)醇（nmol/L）254.59342.19282.84ACTH（pg/ml） 3029172012-8-24 尿游離皮質(zhì)醇尿游離皮質(zhì)醇294.6nmol/24h2012-8-29尿游離皮質(zhì)醇尿游離皮質(zhì)醇198.8nmol/24h2012-8-30尿游離皮質(zhì)醇尿游離皮質(zhì)醇155.1nmol/24h2012-9-02小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：皮質(zhì)醇小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：皮

16、質(zhì)醇 (小地米前小地米前) (8:00) 192.14nmol/L皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇 (小地米后小地米后) (8:00) 26.40 nmol/L大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：皮質(zhì)醇大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：皮質(zhì)醇 (大地米后大地米后) (8:00) 20.85 nmol/L影像學(xué)檢查 2012-9-3垂體及雙側(cè)腎上腺垂體及雙側(cè)腎上腺M(fèi)R平掃平掃+增強(qiáng)：冠狀面及矢狀面垂體增強(qiáng)：冠狀面及矢狀面垂體上下徑上下徑6.5mm,腺垂體稍向上膨隆腺垂體稍向上膨隆.于其右后方可見(jiàn)一卵圓形異常于其右后方可見(jiàn)一卵圓形異常信號(hào)灶，呈長(zhǎng)信號(hào)灶，呈長(zhǎng)T1等等T2信號(hào)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描早期正常垂體呈明顯強(qiáng)信號(hào)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描早期正常垂體呈

17、明顯強(qiáng)化，延遲掃描較正常垂體強(qiáng)化程度低，呈相對(duì)低信號(hào)，大小約化，延遲掃描較正常垂體強(qiáng)化程度低，呈相對(duì)低信號(hào)，大小約1.9cm*1.0cm。垂體后葉高信號(hào)存在。影像診斷：垂體微腺瘤。垂體后葉高信號(hào)存在。影像診斷：垂體微腺瘤。雙側(cè)腎上腺輕度增生。雙側(cè)腎上腺輕度增生。 2012-08-31骨密度結(jié)果：腰椎、股骨上段骨密度結(jié)果：腰椎、股骨上段Z值分別為值分別為-2.8和和-2.1，骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松。 IVP：右側(cè)輸尿管下段小結(jié)石并右側(cè)輸尿管下段輕度擴(kuò)張，余泌：右側(cè)輸尿管下段小結(jié)石并右側(cè)輸尿管下段輕度擴(kuò)張，余泌尿系統(tǒng)未見(jiàn)明顯異常。尿系統(tǒng)未見(jiàn)明顯異常。入院診斷1.ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征：庫(kù)欣??？異位A

18、CTH綜合征？2.肺部隱球菌感染 左肺部分切除術(shù)后 3.血脂異常 高膽固醇血癥 4.右輸尿管下段小結(jié)石并輕度擴(kuò)張 5.右腎錯(cuò)構(gòu)瘤。進(jìn)一步治療 繼續(xù)應(yīng)用氟康唑治療隱球菌感染； 應(yīng)用代文 80mg qd降壓； 患者ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征診斷明確，患者本次住院期間查血、尿皮質(zhì)醇明顯下降，除輕度骨質(zhì)疏松外，患者目前一般情況可，考慮氟康唑?qū)Ρ景Y患者有治療效果，可繼續(xù)使用氟康唑滿12周后手術(shù)治療，或滿半年后復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)后 手術(shù)治療，或滿半年后復(fù)查各項(xiàng)治療允許情況下停藥觀察3個(gè)月再行評(píng)估全身情況考慮 是否手術(shù)治療。 2012-9-5：出院第3次入院入院時(shí)間：2013-04-15病史：反復(fù)頭痛、頭暈5年余，

19、加重伴體重增加3月余；出院后2012-9-5至2012-10-5間按囑服用氟康唑0.15g bid，2012-10-5至2013-1-16門診隨診,繼續(xù)氟康唑0.15g qd治療，2013-1-17按囑停服氟康唑。近3月來(lái)，自覺(jué)頭暈較前加重，進(jìn)食時(shí)顯著，持續(xù)數(shù)秒至2分鐘不等，偶有面色潮紅、一過(guò)性黑曚，無(wú)天旋地轉(zhuǎn)感，無(wú)胸悶、心悸、暈厥。用力吸氣、低頭時(shí)自覺(jué)左上胸內(nèi)側(cè)疼痛，改變體位可緩解，無(wú)胸悶、心悸、大汗。月經(jīng)來(lái)潮前、大便干結(jié)時(shí)，右下腹偶有陣發(fā)性隱痛，可忍受，持續(xù)數(shù)小時(shí)后自行緩解，偶伴腹脹感。無(wú)發(fā)熱、無(wú)絞痛、腰痛、腹瀉。自訴3月余來(lái)食欲增加，體重增加5kg，滿月臉較前明顯，紫紋、毛發(fā)無(wú)明顯增多。

20、月經(jīng)規(guī)律，量中等。入院體查 體溫：36.8，脈搏：92次/分，呼吸：20次/分，血壓：158/105mmHg，體重：59kg，身高：163cm，BMI：22.2kg/m2。腰圍：89cm，臀圍：95cm，腰臀比0.937 滿月臉，面色潮紅，水牛背，未見(jiàn)明顯座瘡；全身皮膚菲薄，皮下可見(jiàn)散在陳舊瘀點(diǎn)、瘀斑，毛發(fā)分布基本正常，可見(jiàn)黑棘皮征。全身皮膚無(wú)癤癰、感染、破潰。入院后的檢查8 8：000016:0016:0024:0024:00皮質(zhì)醇（nmol/L）701.63654.5544.79ACTH（pg/ml） 5046452013-4-17 尿游離皮質(zhì)醇尿游離皮質(zhì)醇 2912.0nmol/24h2

21、013-4-19小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：皮質(zhì)醇小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：皮質(zhì)醇 (小地米前小地米前) (8:00) 701.63nmol/L皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇 (小地米后小地米后) (8:00) 418.78 nmol/L大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：皮質(zhì)醇大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：皮質(zhì)醇 (大地米后大地米后) (8:00) 96.76 nmol/L影像學(xué)檢查 2013-4-18 垂體垂體+腎上腺腎上腺M(fèi)RI：垂體右下份改變，與：垂體右下份改變，與2012-8-31片表片表現(xiàn)相仿。雙側(cè)腎上腺未見(jiàn)明確異?！，F(xiàn)相仿。雙側(cè)腎上腺未見(jiàn)明確異常。 2013-4-15 胸片：左上肺腫物切除術(shù)后改變，與胸片：左上肺腫物切除術(shù)后改變，與2012-8-23片相仿片相仿。右肺尖區(qū)胸膜增厚