激素受體陽性乳腺癌延長內(nèi)分泌治療的共識和爭議

1、激素受體陽性乳腺癌延長內(nèi)分泌治療的共識和爭議李 帥 陳小松， 沈坤煒 審校 （上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 乳腺疾病診治中心，上海 200025） 關(guān)鍵詞：乳腺癌； 他莫昔芬； 芳香化酶抑制劑； 延長內(nèi)分泌治療； 多基因陣列 中圖分類號：R737.9 文獻(xiàn)識別碼：C 文章編號：1007-9610（2019）05-0465-05 DOI:10.16139/j.1007-9610.2019.05.018 70%的乳腺癌激素受體（hormone receptor, HR）陽性。 內(nèi) 分泌治療是 HR 陽性乳腺癌病人術(shù)后輔助治療的重要手段1。 5 年他莫昔芬治療可使 HR 陽性乳腺癌病人術(shù)后 1

2、5 年復(fù)發(fā) 率降低 13.2%、死亡率降低 9.2%，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低 39%和 30%2。 對于絕經(jīng)后病人，相比于 5 年他莫昔芬治療， 5 年芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors, AI）治療可使乳腺 癌術(shù)后 10 年復(fù)發(fā)率和死亡率進(jìn)一步降低 3.6%和 2.1%，復(fù) 發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低 30%和 15%3。 2017 年，EBCTCG 基于 88 個(gè)臨床試驗(yàn)、62 923 例雌激 素受體（estrogen receptor, ER）陽性早期乳腺癌病人的薈萃 分析顯示，完成 5 年他莫昔芬治療的病人，乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 持續(xù)至術(shù)后 20 年4。 累計(jì)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與腫

3、瘤大小和淋巴 結(jié)侵犯狀態(tài)相關(guān)。 在腫瘤直徑2 cm 的 病人中，術(shù)后 20 年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別是 19%、26%和 41%。 如何進(jìn)一步降低完成 5 年內(nèi)分泌治療的 HR 陽性乳腺 癌病人的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是臨床醫(yī)師亟需解決的問題。 近年 來，延長內(nèi)分泌治療逐漸被臨床醫(yī)師接受和應(yīng)用。 但對于哪 些病人需延長治療，以及延長治療的最佳時(shí)間，仍存在較多 爭議。 因此，筆者將結(jié)合延長內(nèi)分泌治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)， 對延長內(nèi)分泌治療病人的選擇， 以及臨床病理因素和多基 因陣列，指導(dǎo)延長內(nèi)分泌治療的價(jià)值作一綜述。 完成 5 年他莫昔芬治療后的延長他莫昔芬治療 ASCO 指南對完成 5 年他莫昔芬治療的絕經(jīng)前病人，

4、推 薦繼續(xù)進(jìn)行 5 年他莫昔芬治療5。 主要依據(jù)是 2013 年發(fā)表 于 Lancet 的 ATLAS 研究以及 2013 年發(fā)表于 J Clin Oncol 的 aTTom 研究（見表 1）。 ATLAS 研究證實(shí)，5 年他莫昔芬治 療延長至 10 年可進(jìn)一步降低乳腺癌復(fù)發(fā) RR：0.84 (0.76 0.94)，P=0.002和死亡風(fēng)險(xiǎn)RR：0.87(0.780.97)，P=0.016。 與 5 年他莫昔芬治療相比，10 年他莫昔芬治療可使乳腺癌術(shù)后 15 年復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低 3.7%和 2.8%。 aTTom 研究 顯示，5 年他莫昔芬治療延長至 10 年可進(jìn)一步降低乳 腺 癌復(fù)發(fā)

5、風(fēng)險(xiǎn)7。 與 ATLAS 研究和 aTTom 研究的結(jié)果不同，ECOG、Scottish 和 NSABP B14 等研究顯示，5 年他莫昔芬治療延長至 10 年未能進(jìn)一步減少乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)8-10。 基于上述 5 個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，在未選擇的病人中，延長他 莫昔芬治療不能進(jìn)一步降低乳腺癌復(fù)發(fā) OR：0.89 （0.76 1.05），P=0.17和死亡風(fēng)險(xiǎn)OR：0.99（0.841.16），P=0.8811。 根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)的亞組分析顯示， 僅淋巴結(jié)陽性的病人可 從延長他莫昔芬治療中獲益OR：0.76（0.630.92），淋巴結(jié) 陰性的病人無顯著獲益OR：0.93（0.761.14

6、）。 ATLAS 研究 入組的病人 48%為淋巴結(jié)陽性，NSABP B14 研究入組的病 人全為淋巴結(jié)陰性， 提示 NSABP B14 研究入組病人的復(fù)發(fā) 風(fēng)險(xiǎn)低于 ATLAS 研究的病人6,10。 延長他莫昔芬療程的同時(shí)伴隨他莫昔芬相關(guān)不良反應(yīng) 的增加。 ATLAS 研究延長他莫昔芬組子宮內(nèi)膜癌RR：1.74 （1.302.34），P=0.000 2和 肺 栓 塞RR：1.87 （1.133.07），P= 0.01的風(fēng)險(xiǎn)均高于對照組6。 同樣，NSABP B14 研究延長他 莫昔芬組子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加RR：2.0（0.76.6）。 基于以上結(jié)果，完成 5 年他莫昔芬治療的淋巴結(jié)陽性病 人可考

7、慮延長 5 年他莫昔芬治療。 低危病人從延長他莫昔 芬治療中獲益小，且不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)升高。 因此 5 年他莫昔芬 治療是低危病人的首選方案。 不同的研究對低危的定義不 同。 目前臨床上常以腫瘤直徑小于2cmm、腫瘤分級級、Ki67 低 表達(dá)、HER2 陰性、淋巴結(jié)陰性為標(biāo)準(zhǔn)。2019 年 ASCO 會議公 布的 Trans-aTTom 研究顯示，除臨床病理因素，乳腺癌指數(shù) （breast cancer index, BCI） 能預(yù)測完成 5 年他莫昔芬治療的 病人延長他莫昔芬治療的獲益12。 綜合分析，對于高危病人， 延長 5 年他莫昔芬治療可使乳腺癌術(shù)后 10 年復(fù)發(fā)率降低 10.2%HR：0

8、.35（0.150.86），P=0.027，低危病人則無明顯獲 益OR：1.07（0.691.65），P=0.768。完成 5 年他莫昔芬治療后的延長 AI 治療對于完成 5 年他莫昔芬治療的絕經(jīng)后病人，目前較一致的觀點(diǎn)是繼續(xù) 5 年 AI 治療5,13-14，主要依據(jù)是 MA.17、ABCSG6a 和 NSABP B33 等研究（見表 2）。MA.17 研究的早期分析顯示， 與 5 年他莫昔芬治療相比，延長 5 年來曲唑治療可改善無病生存期（DFS）HR：0.58（0.450.76），P0.001和無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期（DDFS）HR：0.60（0.430.84），P=0.002。 乳腺癌術(shù)后

9、9 年無病生存率和無遠(yuǎn) 處復(fù)發(fā)生存率分別提高了 4.6%和 2.9%15。 MA.17 研究揭盲 后，對照組 60%的病人接受來曲唑治療。 經(jīng)過 5.3 年隨訪，這 部分病人 的 DFSHR：0.37（0.230.61），P<0.004均優(yōu)于繼續(xù)接受安慰劑的病 人16。MA.17 研究結(jié)果的發(fā)表也使 NSABP B33 研究早期揭 盲，對照組 44%的病人選擇接受依西美坦治療。 因此該研究 未能顯示延長 5 年依西美坦治療在總體人群中的療效，僅< 60 歲（HR：0.53，P=0.06）、腫瘤直徑>2 cm（HR：0.49，P=0.04）、 淋巴結(jié)陽性（HR：0.50，P=0

10、.01）或先前輔助化療（HR：0.58， P=0.05）的病人顯著獲益17。 ABCSG 6a 研究完成 5 年他莫 昔芬治療的病人繼續(xù)接受 3 年阿那曲唑治療，結(jié)果表明乳 腺 癌 術(shù) 后 10 年 復(fù) 發(fā) 率 和 遠(yuǎn) 處 復(fù) 發(fā) 率 分 別 降 低 4.7% 和 3.4%18。 2018 年，SABCS 報(bào)道了對 12 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分 析。 結(jié)果顯示，完成 5 年他莫昔芬治療后的絕經(jīng)病人，后續(xù)給 予 35 年 AI 治療可使乳腺癌術(shù)后 10 年復(fù)發(fā)率降低 3.6%， 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低約 35%RR：0.67（0.570.79），P0.0119。 以上結(jié)果支持， 完成 5 年他莫昔芬治療的絕經(jīng)

11、后病人， 延長 35 年 AI 治療，尤其對于2 cm、淋巴 結(jié)陽性或存在接受化療危險(xiǎn)因素的病人。 除臨床病理因素 外，基于 MA.17 試驗(yàn)的研究顯示，BCI 可作為完成 5 年他莫 昔芬治療的病人延長 AI 治療獲益的預(yù)測指標(biāo)。 對于高危病 人， 延長 5 年 AI 治療可使乳腺癌術(shù)后 10 年復(fù)發(fā)率降低 16.5%OR：0.35(0.160.75)，P=0.007，低危病人則無顯著獲 益OR：0.68(0.311.52)，P=0.35） 20。 完成 5 年含 AI 治療后的延長 AI 治療 對于完成 5 年含 AI 治療的絕經(jīng)后病人， 目前的觀點(diǎn)尚 不完全統(tǒng)一。ASCO 指南推薦淋巴結(jié)

12、陽性的病人繼續(xù) 5 年 AI 治療，高危（T2/T3 或腫瘤分級、多基因評分較高的 T1c 腫瘤） 淋巴結(jié)陰性病人可考慮繼續(xù) 5 年 AI 治療，低危（T1a/T1b 或腫 瘤分級、多基因評分較低的 T1c 腫瘤）淋巴結(jié)陰性病人不應(yīng) 常規(guī)延長治療21。 ESMO 指南認(rèn)為 AI 治療的最佳方案和療 程仍未知，超過 5 年 AI 治療的獲益很小，推薦與中、高危病 人討論延長治療方案13。 NCCN 指南則認(rèn)為，完成 5 年含 AI 或 23 年他莫昔芬治療的病人可考慮繼續(xù) 5 年 AI 治療14。 MA.17R 研究在先前接受 4.56.0 年他莫昔芬的絕經(jīng)后 病人中，評估 10 年 AI 與

13、5 年 AI 治療的療效（見表 3）。 結(jié)果 顯示， 延長 5 年來曲唑治療顯著改善病人的 DFSHR：0.66 （0.480.91），P=0.01。 獲益主要是對側(cè)乳腺癌減少。 延長 5 年 AI 治療組和對照組病人的對側(cè)乳腺癌年發(fā)病率分別為 0.21%和 0.49%HR：0.42(0.220.81)，P=0.000 722。 NSABP B42 和 N SAS BC 05 研究比較了延長 5 年 AI 與不延長 AI 治療的療效。 這些研究證實(shí)，延長 5 年 AI 治療 可減少乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 NSABP B42 研究表明，相比于對照 組， 延長 5 年來曲唑治療顯著改善病人的無乳腺癌間期

14、 （breast cancet free interval, BCFI）HR：0.71(0.560.89)，P=0.003 和 DDFSHR：0.72(0.530.97)，P=0.03。 乳腺癌術(shù)后 12 年 復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別下降了 3.3%和 1.9%23。 2018 年， SABCS 報(bào)道了 N SAS BC 05 研究的結(jié)果。 該研究表明，阿 那曲唑療程延長至 10 年可以使乳腺癌術(shù)后 10 年 DFS 提 高7.5%24。 亦有學(xué)者認(rèn)為，較長的延長方案與較短的延長方案效果 相似。IDEAL 和 ABCSG-16 研究顯示，與延長 23 年 AI 治療 相比，延長 5 年 AI 治

15、療未能顯著改善總體人群的 DFS。亞組 分析也未見明顯獲益人群25-26。 DATA 研究納入 1 912 例完 成 23 年他莫昔芬治療的病人， 分別繼續(xù) 6 年或 3 年阿那曲唑治療。 兩組病人的 DFS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義27。 亞組分析 顯 示 ， 腫 瘤 直 徑 >2 cmHR：0.72(0.51 0.98）、 淋 巴 結(jié) 陽 性 HR：0.75(0.561.00）和先前輔助化療HR：0.68(0.490.92） 的病人獲益明顯。 2019 年 ASCO 會議公布了 GIM4 研究8 年 的隨訪結(jié)果。HR 陽性的病人接受 23 年他莫昔芬治療后， 序貫 5 年或 23 年來曲唑治

16、療，DFS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義28。 2018 年，SABCS 報(bào)道的薈萃分析顯示， 完成 5 年他莫昔 芬序貫 AI 治療的絕經(jīng)后病人， 延長 35 年 AI 治療可使乳腺 癌術(shù)后 10 年復(fù)發(fā)率降低 2.1%RR：0.82（0.730.93），P=0.002。 對于完成 5 年 AI 治療的病人，延長 35 年 AI 治療僅能使乳腺 癌術(shù)后 10 年復(fù)發(fā)率降低 1.2%RR：0.76（0.610.95），P=0.0219。 延長 AI 治療的同時(shí)，伴隨骨相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率的增 加。 在 MA.17R 試驗(yàn)中，延長來曲唑療程顯著增加骨質(zhì)疏松 （12% 比 9%，P=0.01）、骨 折 （14%

17、比 9%，P=0.001）和 骨 痛 （18%比 14%，P=0.01）等不良反應(yīng)的發(fā)生率22。 此外，延長 AI 治療使心血管事件OR：1.18(1.001.40)，P=0.05和終止治療 OR：1.45(1.251.68)，P<0.001的發(fā)生率增加29。 以上結(jié)果提示， 完成 5 年含 AI 治療的絕經(jīng)后病人可從 延長 35 年 AI 治療中獲益，尤其對于腫瘤直徑>2 cm、淋巴 結(jié)陽性或存在接受輔助化療高危因素的病人。 低危病人的 獲益小，且骨相關(guān)不良反應(yīng)增加，5 年 AI 治療或他莫昔芬序 貫 AI 治療是低危病人的首選方案。2019 年，ASCO 報(bào)道的一 項(xiàng)關(guān)于臨床治

18、療 5 年后評分（CTS-5）預(yù)測 ER 陽性乳腺癌遠(yuǎn) 處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究表明，CTS-5 能有效預(yù)測乳腺癌晚期復(fù)發(fā) 風(fēng)險(xiǎn)，低風(fēng)險(xiǎn)病人無必要延長內(nèi)分泌治療療程30-31。 HR 陽性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的發(fā)展方向 高危病人延長內(nèi)分泌治療的必要性已成為共識，但目前 仍缺乏有效的預(yù)后和療效預(yù)測工具。 結(jié)合臨床病理因素和 多基因陣列檢測進(jìn)行乳腺癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層， 將為延長 內(nèi)分泌治療的臨床決策提供更多指導(dǎo)32-33。 乳腺癌的輔助治療主要以免疫組織化學(xué)確定的分子分 型為依據(jù)。 2012 年，Curtis 等34根據(jù)體細(xì)胞基因拷貝數(shù)變化 將乳腺癌分為 11 種 IntClust 亞型。 相比于以免疫組織化學(xué) 為依據(jù)的分子分型，IntClust 分型可提供 更 豐 富 的 預(yù) 后 信 息。 對于 ER 陽性/HER2 陰性的病人，IntClust-1、2、6、9 亞型 病人的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)高于 IntClust-3、7、8、 4ER 陽性亞型35。 高危亞型可能從延長內(nèi)分泌治療中獲益， 低危亞型則無需延長內(nèi)分泌治療。 此外，乳腺癌發(fā)生和發(fā)展受到一系列內(nèi)在和外在因素的 調(diào)控，僅阻斷 ER 途徑不