細(xì)菌耐藥性機(jī)制與抗菌藥物的合理使用 ppt課件

1、l1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素并隨后由Florey和Chain用于臨床而獲得驚人的效果，這標(biāo)志著抗生素時(shí)代的到來(lái)，它使人類的平均壽命延伸了15年以上。但是，隨著青霉素的廣泛運(yùn)用，發(fā)現(xiàn)了耐藥菌的產(chǎn)生。1941年用2萬(wàn)單位青霉素可以控制的感染逐漸上升到用20萬(wàn)、100萬(wàn)甚至更高的單位才干控制，人們第一次把細(xì)菌耐藥性的問題提到重要的日程。l科學(xué)家在不太長(zhǎng)的日子里開發(fā)出了半合成抗生素，有力地處理了當(dāng)時(shí)的細(xì)菌耐藥性問題。但是，隨著更多的抗生素特別是第二代和第三代頭孢菌素的廣泛運(yùn)用，產(chǎn)生了甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(methi cillin resistant Staphylococcusaureu

2、s，MRSA)，它對(duì)許多抗生素產(chǎn)生耐藥性。細(xì)菌耐藥性問題又被第二次提到了重要的日程。半合成抗生素的開發(fā)和MRSA的出現(xiàn)都是抗生素化療史上的艱苦事件，記述了人們與細(xì)菌斗爭(zhēng)歷史的一個(gè)側(cè)面。l自從臨床上出現(xiàn)了MRSA和其他耐藥菌，使人們的生命遭到了嚴(yán)重的要挾，人類的壽命又有能夠被縮短。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1992年美國(guó)13 000人死于耐藥菌的感染， 2019年在臨床發(fā)現(xiàn)的葡萄球菌有96是耐藥菌，2019年60萬(wàn)耐藥菌感染病人的醫(yī)療費(fèi)添加370萬(wàn)美圓。國(guó)內(nèi)的有關(guān)資料闡明，2019年的MRSA出現(xiàn)頻率比 2019年高3倍，青霉素耐藥肺炎鏈球菌(penicillin resistant Streptococcusp

3、neu moniae，PRSP)的出現(xiàn)頻率高達(dá)30。一度被以為不治之癥的結(jié)核病曾用鏈霉素治愈，后來(lái)出現(xiàn)的一些耐藥菌又被隨之開發(fā)的利福平類治愈，但近年來(lái)出現(xiàn)的對(duì)這些藥物都產(chǎn)生耐藥性的結(jié)核分枝桿菌令人擔(dān)憂。這些耐藥菌成為臨床醫(yī)生難以對(duì)付的“超級(jí)細(xì)菌。 l細(xì)菌耐藥性變異的趨勢(shì)近年降臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變化有以下6個(gè)主要表現(xiàn)：1耐甲氧西林的金葡菌MRSA感染率增高；2凝固酶陰性葡萄球菌CNS引起感染增多；3耐青霉素肺炎球菌PRP在世界范圍，包括許多國(guó)家和地域傳播；4出現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌VRE感染；5耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌PRS的出現(xiàn)；6產(chǎn)生超廣譜-內(nèi)酰胺酶ESBL耐藥細(xì)菌變異。 l可以

4、毫不夸張地說(shuō)，細(xì)菌耐藥性是21世紀(jì)全球關(guān)注的熱點(diǎn)，它對(duì)人類生命安康所構(gòu)成的要挾絕不亞于艾滋病、癌癥和心血管疾病。戰(zhàn)勝細(xì)菌耐藥性的途徑，一是要制定一系列的措施，防止由于濫用抗生素而呵斥耐藥菌的快速和廣泛地出現(xiàn)，二是要根據(jù)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制，不斷研討開發(fā)新的抗菌藥物，有效地控制日益嚴(yán)重的耐藥菌感染的問題。以下我們將對(duì)細(xì)菌耐藥性機(jī)制和抗菌藥物的合理用藥問題分別加以論述。l細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐受性機(jī)制就目前的研討結(jié)果來(lái)看主要有四種：l(一細(xì)菌產(chǎn)生一種或多種水解酶或鈍化酶來(lái)水解或修飾進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的抗生素使之失去生物活性；l(二) 抗生素作用的靶位(如核糖體和核蛋白)由于發(fā)生突變或被細(xì)菌產(chǎn)生的某種酶修

5、飾而使抗菌藥物無(wú)法發(fā)揚(yáng)作用，以及抗生素作用的靶酶(如青霉素結(jié)合蛋白和DNA促旋酶)的構(gòu)造發(fā)生改動(dòng)使之與抗生素的親和力下降；l(三)由于細(xì)菌細(xì)胞膜浸透性的改動(dòng)或其他有關(guān)特性的改動(dòng)，如細(xì)菌菌膜(biofilm)的構(gòu)成而使抗菌藥物無(wú)法進(jìn)入胞內(nèi)；l(四)細(xì)菌具有一種依賴于能量的自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activeefflux)機(jī)制，即它可以將曾經(jīng)進(jìn)入胞內(nèi)的藥物泵至胞外。l以下圖所示為藥物進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的途徑和細(xì)菌對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的各種能夠機(jī)制。 l滅活酶有兩種：一是水解酶，如內(nèi)酰胺酶可水解內(nèi)酰胺類抗菌藥物活性分子從而使細(xì)菌具有耐藥性；二是鈍化酶又稱合成酶，可催化某些基團(tuán)結(jié)合到抗生素的OH基或NH2基上，使其不易與

6、細(xì)菌體內(nèi)的核蛋白體結(jié)合，從而引起耐藥性。細(xì)菌經(jīng)過產(chǎn)生滅活酶來(lái)破壞進(jìn)入胞內(nèi)的各種抗菌藥物是大多數(shù)耐藥菌所具有的耐藥機(jī)制。下面將分述幾種細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶。l內(nèi)酰胺酶l內(nèi)酰胺酶是一大類可以破壞具有內(nèi)酰胺構(gòu)造抗生素的滅活酶。 內(nèi)酰胺酶可水解內(nèi)酰胺類抗菌藥物活性分子從而使細(xì)菌具有耐藥性。具有不同特性的內(nèi)酰胺酶細(xì)菌對(duì)不同構(gòu)造的內(nèi)酰胺抗生素的耐受性不同。在所研討的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭氏陰性細(xì)菌、分枝桿菌中都發(fā)現(xiàn)有不同特性的內(nèi)酰胺酶。l根據(jù)細(xì)菌對(duì)內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的這一機(jī)制進(jìn)展新藥研討的戰(zhàn)略已獲得顯著效果的有兩個(gè)。一是思索挑選具有對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的化學(xué)構(gòu)造的藥物，從而得到了一系列對(duì)不同內(nèi)酰胺酶具有不同耐受

7、程度的新的內(nèi)酰胺類抗菌藥物如甲氧西林、苯唑青霉素、雙氯青霉素等。二是挑選對(duì)內(nèi)酰胺酶具有抑制造用的酶抑制劑，以使那些對(duì)這類酶不太穩(wěn)定的藥物在酶抑制劑存在的條件下發(fā)揚(yáng)作用。l氨基糖苷類抗生素鈍化酶l與內(nèi)酰胺酶一樣，很多對(duì)氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌其主要耐藥機(jī)制是產(chǎn)生多種不同性質(zhì)的鈍化酶。但與內(nèi)酰胺酶水解內(nèi)酰胺類抗菌藥物活性分子的作用機(jī)制不同，氨基糖苷類抗生素鈍化酶的作用機(jī)制是對(duì)這些抗菌藥物分子中某些堅(jiān)持抗菌活性所必需的基因進(jìn)展修飾，使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低。這些鈍化酶包括氨基糖苷?；D(zhuǎn)移酶、氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶或氨基糖苷核苷轉(zhuǎn)移酶和氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶等。lMLS類抗生素鈍化酶lMLS

8、類抗生素即為大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素-鏈陽(yáng)性菌素類抗生素，這類抗生素雖然在化學(xué)構(gòu)造上的差別很大，但其對(duì)細(xì)菌的作用機(jī)制根本一樣，因此通常歸為一類抗生素加以表達(dá)。曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多作用于MLS類抗生素活性分子的鈍化酶。在乳酸桿菌中發(fā)現(xiàn)有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素鈍化酶存在，但其作用機(jī)制和相應(yīng)的基因構(gòu)造等還了解得不多。雖然這些鈍化酶在細(xì)菌對(duì)MLS類抗生素產(chǎn)生耐藥性方面起著一定的作用，但細(xì)菌對(duì)這類抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要緣由是由于其作用靶位被改動(dòng)或修飾所致將在下面章節(jié)引見。因此，利用這種耐藥性機(jī)制進(jìn)展新藥研討的報(bào)道并不多見。l其他一些鈍化酶l細(xì)菌也產(chǎn)生對(duì)其他一些抗菌藥物作用的各種不同的鈍化酶，其中早期研討得到最多的是氯霉

9、素鈍化酶，O-?；D(zhuǎn)移酶。最近研討發(fā)現(xiàn)有另外一類被稱之為XATs的氯霉素?；D(zhuǎn)移酶，該酶除了可以?；让顾赝猓瑢?duì)具有羥基的不同構(gòu)造的化合物都具有酰化作用。l抗菌藥物作用靶位被改動(dòng)或修飾是細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的另外一種主要的作用機(jī)制。這里所指的靶位主要包括抗生素與之結(jié)合發(fā)揚(yáng)作用的細(xì)菌核糖體和被抗生素直接抑制的某些酶類或有關(guān)的蛋白等，這些酶和蛋白通常被稱之為靶酶或靶蛋白 。l曾經(jīng)研討清楚：內(nèi)酰胺類抗菌藥物的作用靶位為青霉素結(jié)合蛋白(penicil1in-bondingproteins，PBPs)、氨基糖苷類和四環(huán)類抗菌藥物的作用靶位為50S核糖體，大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素以及克林霉素的作用靶位為30S

10、核糖體、利福霉素類的作用靶位為依賴于DNA的RNA聚合酶，喹諾酮類的作用靶位為DNA螺旋酶，磺胺類的作用靶位為二氫葉酸(dihydropteroate)合成酶和二氫葉酸復(fù)原酶，萬(wàn)古霉素的作用靶位為細(xì)胞壁五肽末端的D丙氨酰D丙氨酸的游離羧基。這些作用靶位構(gòu)造的細(xì)微變化都有能夠產(chǎn)生很高的耐藥性。以下圖可以清楚的顯示不同藥物的作用靶位。l一抑制細(xì)胞壁合成：環(huán)絲氨酸、萬(wàn)古霉素等；2一DNA促旋酶抑制劑：喹諾酮類； 3一RNA聚合酶抑制劑：利福平； 450S蛋白質(zhì)合成抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、林可霉素類； 530S蛋白質(zhì)合成抑制劑：四環(huán)類、大觀霉素、氨基糖苷類； 6一tRNA合成抑制劑：Mupiroc

11、in； 7一氯霉素?；D(zhuǎn)移酶； 8一抑制細(xì)胞膜合成：多粘菌素類； 9一細(xì)胞周質(zhì)空間：內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類鈍化酶； 10抑制葉酸代謝：磺胺類。 THFA：四氫葉酸；DHFA：二氫葉酸。 l藥物作用的靶酶靶蛋白被修飾或改動(dòng)所產(chǎn)生的細(xì)菌耐藥性l有些細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性是由于這些細(xì)菌獲得了一種可以編碼產(chǎn)生新的抗菌藥物作用的靶酶基因，這種具有新特性的靶酶與抗生素的親和力往往比正常靶酶要低得多。如內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的細(xì)菌除了由于產(chǎn)生大量的內(nèi)酰胺酶使進(jìn)入胞內(nèi)的抗生素被破壞所致外，還可由于青霉素結(jié)合蛋青絲生了改動(dòng)使其與這類抗生素的親和力降低，或者出現(xiàn)了新的青霉素結(jié)合蛋白所致。l藥物作用靶核糖體被修飾或改動(dòng)所

12、產(chǎn)生的細(xì)菌耐藥性l細(xì)菌經(jīng)過改動(dòng)或修飾藥物作用的靶核糖體，使其某些堿基發(fā)生突變或是使與核糖體結(jié)合的核蛋白該蛋白起到穩(wěn)定核糖體的三維構(gòu)造的某些氨基酸發(fā)生突變，導(dǎo)致藥物無(wú)法與其結(jié)合而發(fā)揚(yáng)抑制細(xì)菌蛋白合成的作用從而產(chǎn)生耐藥性。鏈霉素作用于核糖體30S亞基，導(dǎo)致基因密碼的錯(cuò)讀，引起mRNA翻譯起始的抑制和異常校讀。大量研討闡明編碼S12核糖體蛋白的rplS基因及編碼16S rRNA的rrs基因突變都會(huì)使核糖體靶位點(diǎn)改動(dòng)，使細(xì)菌對(duì)鏈霉素產(chǎn)生顯著程度的耐藥。 l抗生素產(chǎn)生菌的抗性機(jī)制l抗生素產(chǎn)生菌對(duì)本身產(chǎn)物產(chǎn)生抗性的機(jī)制與普通病原菌產(chǎn)生抗性的機(jī)制一樣，一個(gè)重要的緣由是由于其作用靶位核糖體或核蛋青絲生變異所致

13、。l大多數(shù)細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物或?qū)Χ喾N抗菌藥物的抗性具有多種耐藥機(jī)制。從已有的研討來(lái)看，細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶的耐藥機(jī)制和靶位改動(dòng)產(chǎn)生的耐藥機(jī)制往往具有特異性，而由于細(xì)菌細(xì)胞膜浸透性改動(dòng)或是細(xì)菌菌膜的構(gòu)成所產(chǎn)生的耐藥機(jī)制往往特異性較差。l細(xì)菌外膜浸透性降低的耐藥機(jī)制l細(xì)菌的細(xì)胞膜使它們與環(huán)境隔離并獲得個(gè)性。與其他生物膜一樣：細(xì)菌細(xì)胞膜是一種具有高度選擇性的浸透性屏障，它控制著胞內(nèi)外的物質(zhì)交流。一些具有高浸透性外膜的對(duì)抗菌藥物原來(lái)敏感的細(xì)菌可以經(jīng)過降低外膜的浸透性而開展成為耐藥性，如原來(lái)允許某種抗菌藥物經(jīng)過的孔蛋白通道由于細(xì)菌發(fā)生突變而使該孔蛋白通道封鎖或消逝，抗菌藥物無(wú)法進(jìn)入細(xì)菌胞膜內(nèi)發(fā)揚(yáng)作用從而產(chǎn)生很

14、高的耐藥性。l革蘭氏陰性桿菌的細(xì)胞外膜對(duì)青霉素G等有天然屏障作用；綠膿桿菌和其他革蘭氏陰性桿菌細(xì)胞壁水孔或外膜非特異性通道功能改動(dòng)引起細(xì)菌對(duì)一些廣譜青霉素類、頭孢菌素類包括某些第三代頭孢菌素的耐藥；細(xì)菌對(duì)四環(huán)素耐藥主要由于所帶的耐藥質(zhì)?？烧T導(dǎo)產(chǎn)生三種新的蛋白，阻塞了細(xì)胞壁水孔，使藥物無(wú)法進(jìn)入。革蘭氏陰性桿菌對(duì)氨基甙類耐藥除前述產(chǎn)生鈍化酶外，也可由于細(xì)胞壁水孔改動(dòng)，使藥物不易浸透至細(xì)菌體內(nèi)。l細(xì)菌菌膜構(gòu)成的耐藥性機(jī)制l細(xì)菌構(gòu)成菌膜而產(chǎn)生耐藥性是一種群體維護(hù)機(jī)制，其研討只是最近剛剛開場(chǎng)。l細(xì)菌菌膜的構(gòu)成機(jī)制l雖然至今為止對(duì)細(xì)菌菌膜構(gòu)成機(jī)制并為完全了解，但就目前的研討結(jié)果可以以為：由鞭毛介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)和

15、或由纖毛介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)促使革蘭氏陰性菌接觸外表和沿著外表方向運(yùn)動(dòng)，是菌膜構(gòu)成的初始階段；細(xì)胞外表蛋白黏附和外聚多糖exopolysaccharide, EPS)在建立細(xì)胞和外表間的交互作用中起著重要作用；另外，外部環(huán)境和細(xì)菌的信號(hào)分子在啟動(dòng)菌膜構(gòu)成和開展復(fù)雜的菌膜三維機(jī)構(gòu)中起著重要 作用。l細(xì)菌菌膜的構(gòu)成特性l已有的研討闡明細(xì)菌菌膜構(gòu)成具有以下一些特性：1)菌膜容易在惰性外表或是壞死組織以及體內(nèi)醫(yī)療安裝如子宮內(nèi)避孕器等上構(gòu)成；2)菌膜也能在活組織上構(gòu)成，如心內(nèi)膜；3)菌膜構(gòu)成速度緩慢，因此由菌膜引起的感染所出現(xiàn)明顯病癥的時(shí)間較長(zhǎng)，但一旦包裹在菌膜內(nèi)的細(xì)菌大量釋放，那么可以引起急性感染，這時(shí)的菌膜可

16、以以為是急性感染的病灶；4)構(gòu)成菌膜的細(xì)胞可以釋放抗原刺激產(chǎn)生抗體，但這些抗體不僅不能殺滅包裹在菌膜內(nèi)的細(xì)菌，反而能夠引起周圍免疫系統(tǒng)的破壞，即使對(duì)個(gè)別具有很好的細(xì)胞免疫和體液免疫反響的情況，宿主防衛(wèi)系統(tǒng)也很難來(lái)處理由細(xì)菌菌膜引起的感染。l抗菌藥物可以改善由菌膜中釋放出的細(xì)菌引起的體癥，但很難殺滅菌膜。因此，由細(xì)菌菌膜引起的感染往往有復(fù)發(fā)病癥，假設(shè)宿主免疫系統(tǒng)不能迅速的去除從菌膜內(nèi)釋放的細(xì)菌，那么會(huì)引起急性感染，從而可以將菌膜看成是一個(gè)急性感染源。要徹底處理細(xì)菌菌膜的感染，看來(lái)目前只能經(jīng)過外科手術(shù)將菌膜構(gòu)成的植入物或組織移出。l菌膜產(chǎn)生的耐藥機(jī)制l目前對(duì)細(xì)菌菌膜產(chǎn)生的耐藥機(jī)制的研討還不很深化，

17、主要有以下幾種解釋：1抗菌藥物不能透過整個(gè)菌膜，因此難以對(duì)包裹在菌膜深處的細(xì)菌發(fā)揚(yáng)作用；2菌膜對(duì)抗菌藥物敏感性降低，其緣由在于細(xì)菌構(gòu)成菌膜后處于營(yíng)養(yǎng)限制形狀，其代謝才干極低，而抗菌藥物往往對(duì)處于代謝旺盛期的細(xì)菌是敏感的；3推測(cè)在菌膜內(nèi)的細(xì)菌具有一種獨(dú)特的生物學(xué)特性，從而可以抵御抗菌藥物的作用。l自動(dòng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)active drug efflux)或稱外泵系統(tǒng)efflux pump system)耐藥機(jī)制的研討源于20世紀(jì)80年代關(guān)于大腸埃希氏菌對(duì)四環(huán)素耐藥機(jī)制的研討，隨后是金黃色葡萄球菌對(duì)鎘耐受性機(jī)制的研討。l細(xì)菌自動(dòng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)根據(jù)其超分子構(gòu)造、機(jī)理和順序的同源性等可以將其分為四類：第一類為主

18、要易化major facilitator, MF)家族,與哺乳動(dòng)物的葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)器具有同源性； ；第二類為耐藥小節(jié)分裂resistance nodulation-division, RND)家族，它也包括轉(zhuǎn)運(yùn)鈣離子、鎳離子的轉(zhuǎn)運(yùn)器；第三類為鏈霉素耐藥或葡萄球菌多重耐藥家族,由比較小的含有四個(gè)跨膜螺旋的轉(zhuǎn)運(yùn)器組成； ；第四類為ABC(ATP-binding cassette, ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)器。細(xì)菌經(jīng)過外泵系統(tǒng)的作用將曾經(jīng)進(jìn)入胞內(nèi)的藥物泵至胞外從而產(chǎn)生耐藥性。l根據(jù)細(xì)菌耐藥機(jī)制外泵系統(tǒng)(efflux)，研制出新一類外泵抑制劑(efflux pump inhibitor, EPI)由美國(guó)Mic

19、rocide公司和日本第一制藥研制勝利的具二肽酰胺構(gòu)造的小分子化合物(MC-207110)，可對(duì)臨床常見的具多重耐藥外泵機(jī)制的綠膿桿菌、金葡、腸球菌、G-等耐藥菌能顯著抑制其外泵機(jī)制。該化合物本身幾無(wú)抑菌作用，其MIC256g/ml，但與氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、-內(nèi)酰胺類抗生素合用可顯著提高其對(duì)由因外泵系統(tǒng)產(chǎn)生的耐藥菌的作用。當(dāng)與抗真菌的氟康唑、依康唑及特比奈芬等合用也可添加對(duì)因外泵機(jī)制耐藥的白色念珠菌的作用。EPI(外泵抑制劑)是初次在國(guó)際上報(bào)道，該類抑制劑的出現(xiàn)必將像-內(nèi)酰胺酶抑制劑一樣會(huì)使因細(xì)菌外泵作用而無(wú)效的各類抗生素有一個(gè)重新發(fā)揚(yáng)作用的新時(shí)代，對(duì)具外泵機(jī)制的耐藥菌是一個(gè)打擊。 l對(duì)細(xì)菌耐

20、藥性的正確評(píng)價(jià)和對(duì)付耐藥菌的根本戰(zhàn)略l一、對(duì)細(xì)菌耐藥性的正確評(píng)價(jià)l二、細(xì)菌對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的預(yù)測(cè)l三、對(duì)細(xì)菌耐藥性認(rèn)識(shí)的誤區(qū)l四、控制細(xì)菌耐藥性的戰(zhàn)略l五、對(duì)已存在的細(xì)菌耐藥性的控制l六、潛在的診所細(xì)菌耐藥性l細(xì)菌耐藥性是一個(gè)全球關(guān)注的熱點(diǎn)。細(xì)菌耐藥性，可分為絕對(duì)耐藥性(absolute resistance)和獲得性耐藥(acquired resistance)。絕對(duì)耐藥性是指一種抗生素的天然譜(natural spectrum)，獲得性耐藥就是絕大多數(shù)人所指的耐藥性，即以前對(duì)某種細(xì)菌有效的抗生素后來(lái)出現(xiàn)了耐l 藥性。 l細(xì)菌對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的預(yù)測(cè)不能夠從研討人員的有關(guān)分析中來(lái)獲得，

21、也不能夠從這類藥物的類別來(lái)預(yù)測(cè)細(xì)菌的耐藥性。每一類抗生素中總有一些不產(chǎn)生耐藥性的和一些會(huì)引起耐藥的種類。有些抗生素即使用很少的劑量，也會(huì)產(chǎn)生耐藥性，有些那么相反。同樣，老的和新的抗生素二者之間也都存在耐藥性問題。并非老的就會(huì)產(chǎn)生耐藥性，而新的就不會(huì)產(chǎn)生耐藥性。在運(yùn)用普通劑量時(shí)，抗生素的運(yùn)用時(shí)間不能預(yù)測(cè)細(xì)菌對(duì)一個(gè)特殊抗生素的潛在的耐藥性(resistance potentia1)l根底研討任務(wù)者對(duì)細(xì)菌所具有的不同的耐藥機(jī)理非常感興趣，而臨床醫(yī)生那么不去思索，諸如青霉素耐藥菌的機(jī)理是青霉素結(jié)合蛋白的改動(dòng)，還是細(xì)胞浸透性屏障或是細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶。臨床治療的失敗往往是由于某一特殊的病原菌具有絕對(duì)耐藥性

22、所致。相對(duì)耐藥性對(duì)于臨床來(lái)講不存在什么問題，由于只需運(yùn)用足夠劑量的抗生素，體內(nèi)的這些細(xì)菌通常是可以被控制的。 l l l 臨床上最普遍的對(duì)細(xì)菌耐藥性了解的錯(cuò)誤概念是：細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物劑量的濫用有關(guān)。根據(jù)這一錯(cuò)誤概念就引出了這樣一個(gè)問題：即為了延伸抗生素的有效性，必需限量運(yùn)用。但有充分的例子闡明現(xiàn)實(shí)并非如此。假設(shè)運(yùn)用有能夠產(chǎn)生高耐藥性的抗生素，那么其耐藥性將更嚴(yán)重。而像頭孢噻肟這樣的抗生素已被運(yùn)用了將近30年，其耐藥性卻無(wú)明顯添加。這對(duì)除頭孢他啶以外的第三代頭孢類抗生素也一樣，如頭孢唑肟、頭孢哌酮、頭孢曲松。除闡明有耐藥問題的頭孢他啶外，有些醫(yī)療中心限制運(yùn)用第三代頭孢類抗生素，由于他們以為作

23、為同一類抗生素，它們與耐藥性有關(guān)。顯然，假設(shè)僅僅由于一類中的一個(gè)抗生素與耐藥有關(guān)而推測(cè)一切這一類的抗生素與耐藥有關(guān)是毫無(wú)意義的。l頭孢他啶是第三代頭孢中獨(dú)一需限制運(yùn)用的一種抗生素，由于它的運(yùn)用與銅綠假單胞菌耐藥性的開展以及 MRSA的出現(xiàn)有關(guān)。經(jīng)過幾十年的廣泛運(yùn)用頭孢類抗生素后，再來(lái)限制運(yùn)用那些與耐藥性開展無(wú)關(guān)的頭孢類抗生素幾乎是沒有意義的。呋喃妥英是另一個(gè)例子，即經(jīng)過30多年的廣泛運(yùn)用至今沒有發(fā)現(xiàn)與運(yùn)用該藥物有關(guān)的耐藥性問題。l l要對(duì)付耐藥性問題，重要的是有一個(gè)監(jiān)察系統(tǒng)，這個(gè)監(jiān)察系統(tǒng)可以闡明耐藥菌問題的程度?？刂聘腥镜挠行Х椒ㄊ窍拗聘吣退幮远ㄖ簿谕徊∪酥械臄?shù)量，以及控制耐藥菌在各科室或

24、病房之間的傳播。兩者同樣是很重要的。對(duì)這種傳染性疾病應(yīng)采取會(huì)診，其控制的方法是運(yùn)用限定的處方(restricted formulary)，否那么也將是無(wú)效的控制方法。運(yùn)用嚴(yán)厲限定的處方是減少革蘭氏陰性菌高耐藥菌出現(xiàn)的關(guān)鍵。具有高潛在耐藥性的抗生奉是必需嚴(yán)厲限制運(yùn)用的一類抗生素。 l總之，在普通醫(yī)院內(nèi)用限定處方時(shí)首推限制運(yùn)用頭孢他啶、環(huán)丙沙星、亞胺配能、萬(wàn)古霉素這些抗生素，這樣可以有效地阻止高耐藥菌的出現(xiàn)。l 除經(jīng)濟(jì)和副作用等的緣由外，那些很少或是沒有潛在性耐藥的抗生素應(yīng)不遭到限制運(yùn)用。由于這樣的抗生素即使在高劑量、長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)用的情況下也不會(huì)引起耐藥問題。這在如前所述每一類抗生素中歷來(lái)有許多這樣的

25、例子。l具有低潛在耐藥性的某些抗生素能被勝利地用來(lái)去除由于沒有限制運(yùn)用高潛在耐藥性的抗生素所呵斥的細(xì)菌感染。過去在氨基糖苷類抗生素的運(yùn)用中已得到了很好的證明。如20世紀(jì)7080年代大多數(shù)臨床醫(yī)生用慶大霉素作為首選的氨基糖苷類抗生素來(lái)對(duì)付具有高度耐藥性的銅綠假單胞菌，但由于阿米卡星對(duì)耐藥菌產(chǎn)生的鈍化酶作用的強(qiáng)度遠(yuǎn)低于慶大霉素，因此，當(dāng)醫(yī)院里慶大霉素對(duì)銅綠假單胞菌出現(xiàn)耐藥問題時(shí)，阿米卡星將用來(lái)去除這些耐藥菌。偶爾也有例外，在用阿米卡星替代慶大霉素的幾個(gè)月內(nèi)，也會(huì)重新出現(xiàn)耐藥性問題，有些醫(yī)院會(huì)重新運(yùn)用慶大霉素，而有些醫(yī)院那么繼續(xù)運(yùn)用阿米卡星來(lái)維持至相對(duì)無(wú)耐藥性的環(huán)境。以下圖為幾種控制常見耐藥性問題的

26、替代抗生素?？乜刂浦瞥３Ｒ娨娔湍退幩幮孕詥枂栴}題的的替替代代抗抗生生素素 常見抗生素 常見耐藥菌 常用的替代抗生素 頭孢他啶 銅綠假單胞菌、MRSA Cefepime、二甲胺四環(huán)素 環(huán)丙沙星 銅綠假單胞菌、MRSA 左旋氧氟沙星、 二甲胺四環(huán)素 亞胺配能 銅綠假單胞菌、MRSA 美洛配能、二甲胺四環(huán)素 慶大霉素 銅綠假單胞菌 阿米卡星 頭孢他啶 多重耐藥的銅綠假單胞菌 多粘菌素B 環(huán)丙沙星 多重耐藥的銅綠假單胞菌 多粘菌素B 亞胺配能 多重耐藥的銅綠假單胞菌 多粘菌素B 慶大霉素 多重耐藥的銅綠假單胞菌 多粘菌素B l診所的耐藥性問題似乎不太明顯，但與醫(yī)院內(nèi)運(yùn)用抗生素的問題一樣重要。 總之，抗

27、生素不能濫用，診所內(nèi)的氨芐西林、環(huán)丙沙星、四環(huán)素等也是如此。大多數(shù)到診所治療的感染可以用相當(dāng)少的與耐藥問題無(wú)關(guān)的抗生素來(lái)治療。診所內(nèi)首先思索運(yùn)用的抗生素包括：強(qiáng)力霉素、二甲胺四環(huán)素、阿齊霉素、TMPSMZ、左旋氧氟沙星、阿莫西林、克林霉素及兩種口服的頭孢菌素，如頭孢立新、cefprozil。絕大多數(shù)感染性疾病運(yùn)用以上這些抗生素可以被治愈。 l抗生素的運(yùn)用并不需求減少，而應(yīng)該以知的那些低潛在耐藥性抗生素來(lái)替代高潛在耐藥性的抗生素。限定處方中嚴(yán)厲限制幾種關(guān)鍵藥物的運(yùn)用，特別是：限制運(yùn)用頭孢他啶、環(huán)丙沙星、萬(wàn)古霉素和亞胺配能是減少耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的關(guān)鍵。低潛在耐藥性的抗生素不用擔(dān)憂其未來(lái)出現(xiàn)耐藥性而限制

28、其運(yùn)用。以“保管藥物(reserving drug)來(lái)維持藥物的有效性這一概念是不正確的，以這種概念來(lái)控制耐藥性的機(jī)理應(yīng)予以丟棄。由于一切的抗生素類別中都有低潛在和高潛在的耐藥性抗生素，所以臨床醫(yī)生應(yīng)該在每一類抗生素中加以選擇，盡能夠首選那些低潛在耐藥性的抗生素，這就是減少細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥性廣泛出現(xiàn)的根本原理。l一、肺炎l1. 醫(yī)院外感染的細(xì)菌性肺炎l醫(yī)院外感染的細(xì)菌性肺炎在絕大多數(shù)情況下是由肺炎鏈球菌引起的。對(duì)住院病人，在等待細(xì)菌培育結(jié)果、進(jìn)展抗生素敏感性實(shí)驗(yàn)和察看臨床反響期間，頭孢噻肟和頭孢三嗪是合理的首選治療藥物。由于菌株具有中等程度的青霉素耐藥性所以用頭孢噻肟、頭孢三嗪和高劑量的青霉素

29、靜脈注射(成人每日1 200萬(wàn)單位)來(lái)治療肺炎鏈球菌引起的肺炎是非常有效的。l萬(wàn)古霉素被用于治療某些具有高度耐藥性的菌株(MIC2ugmL)，并且對(duì)病情嚴(yán)重者和那些對(duì)內(nèi)酰胺類藥物無(wú)反響的病人應(yīng)參與頭孢菌素。大環(huán)內(nèi)酯類藥物(紅霉素、阿齊霉素、克拉霉素)或者對(duì)肺炎鏈球菌具有良好抑菌活性的氟喹諾酮類藥物(如左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星)，經(jīng)常被用作治療由軍團(tuán)菌、支原體和衣原體引起的肺炎的替代藥物。當(dāng)疑心病人患有吸人性肺炎時(shí)，可參與克林霉素或滅滴靈。l l2. 醫(yī)院內(nèi)感染的細(xì)菌性肺炎l醫(yī)院內(nèi)感染的細(xì)菌性肺炎經(jīng)常由革蘭氏陰性桿菌，特別是克氏桿菌、腸桿菌、賽氏桿菌和銅綠假單胞菌，以及金黃色葡萄球菌感染引

30、起。對(duì)于初期治療，可選用一種第三代頭孢菌素(頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢三嗪、頭孢他啶)、頭孢吡肟、替卡西林棒酸、哌拉西林他佐巴坦、美洛培南或亞胺培南，也可參與一種氨基糖苷類藥物(妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星)一同運(yùn)用。 l在第三代頭孢菌素中，頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢三嗪對(duì)假單胞菌屬抑菌活性有限，頭孢他啶對(duì)葡萄球菌和其他革蘭氏陽(yáng)性菌具有很弱的抑菌活性。在醫(yī)院內(nèi)，尤其在監(jiān)護(hù)病房里，銅綠假單胞菌和其他高度耐藥的革蘭氏陰性細(xì)菌經(jīng)常引起醫(yī)院肺炎，亞胺培南或美洛培南加一種氨基糖苷類藥物將是良好的首選治療方案。在耐甲氧西林葡萄球菌流行的醫(yī)院里，還應(yīng)參與萬(wàn)古霉素。ll二、腦膜炎l大多數(shù)情況下能引起細(xì)菌性腦膜炎的微生物是肺炎鏈球菌和腦膜炎雙球菌。在等待細(xì)菌培育結(jié)果期間，頭孢噻肟和頭孢三嗪通常被引薦用于治療成人和2個(gè)月以上兒童的腦膜炎，也可參與萬(wàn)古霉素，加或不加利福平來(lái)治療耐藥性肺炎鏈球菌感染。而一旦病原診斷試劑證明對(duì)頭孢菌素敏感，那么萬(wàn)古霉素和利福平就應(yīng)立刻停頓運(yùn)用。對(duì)于