高血壓的聯(lián)合用藥

1、目前高血壓的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，治療的現(xiàn)狀仍很嚴(yán)峻，高血壓的控制率仍較低。研究表明中國18 歲以上成人的高血壓患病率為18.8% ， 患病人數(shù)超過1.6 億， 高血壓的知曉率為30.2% ，治療率為24.7% ，而控制率為6.1% 。多至 2/3 的患者需聯(lián)合用藥來控制血壓。UKPDS 和 HOT 等研究表明，大多數(shù)患者需兩種或更多的藥物來使血壓達(dá)到目標(biāo)， 尤其對(duì)初始血壓較高、存在靶器官損害或相關(guān)疾病的患者更需聯(lián)合用藥。因此高血壓的聯(lián)合用藥得到大家的高度重視。中國高血壓防治指南提出， 2 級(jí)及 2 級(jí)以上高血壓患者常需聯(lián)合應(yīng)用降壓藥以使血壓達(dá)標(biāo)。一、聯(lián)合用藥的重要意義高血壓是心血管病的獨(dú)立危

2、險(xiǎn)因素，常與胰島素抵抗、血脂異常、糖尿病、超重或肥胖合并存在， 與腦卒中、冠心病等心腦血管事件相關(guān)，因此使高血壓患者的血壓達(dá)標(biāo)，可明顯降低心血管病的死亡率和致殘率。但正因?yàn)楦哐獕菏且环N多因素的疾病，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、體液容量系統(tǒng)等多個(gè)方面，因此不易控制。大型臨床研究HOT、VALUE 研究均表明單藥治療有效者只有近1/3 。單一藥物只能對(duì)高血壓的其中一種機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)，所以療效不佳，且血壓降低后會(huì)啟動(dòng)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，使血壓回升，藥物加量至劑量 - 反應(yīng)性平臺(tái)后，再增加劑量不會(huì)增加療效，且導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。因此對(duì)單藥治療不能滿意控制血壓，或血壓水平較高的中、重度高血壓，

3、應(yīng)予聯(lián)合用藥。美國JNC7降壓治療方案指出，2期以上高血壓（A 160/100mmHg ）多數(shù)需2種以上降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，通常為噻嗪類利尿劑加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE） 或血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）或 3受體阻滯劑或鈣拮抗劑（CCB ）并且血壓比目標(biāo)血壓 >20/10mmHg 以上，初始治療即應(yīng)兩種藥物聯(lián)用。WHO/ISH 強(qiáng)調(diào) 30% 病人需要三種或更多的降壓藥治療。聯(lián)合用藥可使有效率增至75-90% ，并增加患者的依從性。研究表明當(dāng)兩藥聯(lián)用時(shí)，其降壓幅度基本是兩種單藥降壓幅度之和，此時(shí)聯(lián)合用藥具“相加效應(yīng)”，而不良反應(yīng)較兩種單藥之和小，即相互抑制另一藥物引起的不良反應(yīng)。此

4、外聯(lián)合用藥有利于多種危險(xiǎn)因素和并存疾病得到控制，保護(hù)靶器官，減少心血管事件。二、聯(lián)合用藥的原則聯(lián)合用藥時(shí)藥物搭配應(yīng)具有協(xié)同作用，應(yīng)為兩種不同降壓機(jī)制藥物聯(lián)用，常為小劑量聯(lián)合，以降低單藥高劑量所致劑量相關(guān)性不良反應(yīng)，副作用最好相互抵消或少于兩藥單用。為簡化治療，提高患者依從性，聯(lián)用藥物需服用方便，每日一次，療效持續(xù)24 小時(shí)以上。選擇藥物時(shí)還應(yīng)注意是否有利于改善靶器官損害、心血管病、腎臟病或糖尿病，有無對(duì)某種疾病的禁忌。聯(lián)合用藥有各藥按需劑量配比處方和固定配比復(fù)方兩種方式。較好固定復(fù)方劑如代文（纈沙坦 + 氫氯噻嗪），海捷亞（氯沙坦+ 氫氯噻嗪）、安博諾（厄貝沙坦+ 氫氯噻嗪）。2003 年歐洲

5、高血壓協(xié)會(huì)- 歐洲心臟協(xié)會(huì)高血壓治療指南提供了一個(gè)聯(lián)合治療的藥物搭配圖，即常見的六種抗高血壓藥的配合。常見的六種藥物為“受體阻滯劑、3受體阻滯劑、利尿劑、ACEI 、 ARB 、 CCB 。粗線條表示最合理的聯(lián)合方式，方框內(nèi)為對(duì)照干預(yù)研究中證實(shí)有益的降壓藥種類。治療開始采用小劑量單一用藥的優(yōu)點(diǎn)在于能夠發(fā)現(xiàn)病人對(duì)哪種藥物反應(yīng)最佳，但降低了治療的依從性。Progress 試驗(yàn)表明起始治療采用聯(lián)合用藥是有效的。如血壓控制不滿意，可加大劑量或小劑量聯(lián)合應(yīng)用第三種藥物。ACEI 或 ARB 可預(yù)防腎臟疾病的進(jìn)展，是合適的初始用藥。常規(guī)推薦利尿劑或其它降壓藥與一種ACEI 或 ARB 聯(lián)合應(yīng)用。有很多臨床

6、試驗(yàn)支持以下藥物組合的有效和很好的耐受性：利尿劑和3受體阻滯劑；利尿劑和ACEI ;利尿劑和 ARB ;二氫口比咤類鈣拮抗劑和3受體阻滯劑；鈣拮抗劑和ACEI ；鈣拮抗劑和 ARB;鈣拮抗劑和利尿劑；“受體阻滯劑和 3受體阻滯劑。必要時(shí)亦可聯(lián)合中樞性降壓藥。絕大多數(shù)糖尿病病人至少應(yīng)用兩種藥物。在很多高血壓合并腎臟疾病患者，90% 以上需 3 種或更多不同藥物最小劑量的聯(lián)合治療，以達(dá)到血壓目標(biāo)值。兩類或更多降壓藥聯(lián)合用藥示例：(1)曝嗪類利尿劑和 3受體阻滯劑：用于無并發(fā)癥、無靶器官損害的高血壓患者。小劑量合用對(duì)血糖、血脂和尿酸影響不大。(2) 噻嗪類利尿劑和ARB ：用于高血壓合并心力衰竭、高

7、血壓合并左室肥厚、單純收縮期高血壓。(3) 噻嗪類利尿劑和ACEI ： 用于高血壓合并心力衰竭、單純收縮期高血壓和老年人高血壓。ACEI 抑制 RAAS ，使 AngII 減少，繼發(fā)性醛固酮減少，尚減少利尿劑產(chǎn)生的副作用。(4) CCB( 二氫吡啶類) 和利尿劑：用于單純收縮期高血壓和老年人高血壓。兩者均可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)。理論上無相加降壓作用，臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用較單藥療效增加。(5) CCB (二氫口比咤類)和 3阻滯劑：用于高血壓并冠心病。降壓有疊加作用，并中和彼此 觸發(fā)的反饋調(diào)節(jié)。(6) CCB (二氫吡啶類)和ACEI ：適用于高血壓腎病，高血壓合并冠心病，高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化。兩藥聯(lián)用

8、有效控制率可達(dá)80% 以上， ACEI 抑制 CCB 心動(dòng)過速和踝部水腫的副作用。(7) CCB( 二氫吡啶類) 和 ARB ：適用于高血壓腎病，高血壓合并冠心病，高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化。(8) 阻滯劑和ACEI :適用于高血壓并心肌梗死，高血壓并心力衰竭，高腎素型高血壓。二 者均作用于腎素、血管緊張素系統(tǒng)，理論上合用無明顯協(xié)同作用。(9) ACEI 和 ARB ：適用于高血壓伴糖尿病腎病，減少蛋白尿優(yōu)于單藥治療。(10) a受體阻滯劑和3受體阻滯劑：用于急進(jìn)性高血壓。3受體阻滯劑抵消 “受體阻滯劑的反射性心動(dòng)過速，而后者抵消前者所致的代謝異常。合用降壓作用協(xié)同放大。(11) 噻嗪類利尿劑+ 保

9、鉀利尿劑：保持鉀的平衡。(12)其他： ACEI+CCB+ 利尿劑； ARB+CCB+ 利尿劑； ACEI+ 3受體阻滯劑 +利尿 劑；ARB+ 3受體阻滯劑 +利尿劑；ACEI+ 3受體阻滯劑 +CCB ； 3受體阻滯劑 +鈣 拮抗劑 + 利尿劑高血壓聯(lián)合用藥搭配有多種組合，應(yīng)根據(jù)患者的不同的臨床情況而制定方案聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)個(gè)體化，應(yīng)考慮每個(gè)患者的用藥史、合并的其它疾病、基線血壓水平、有無靶器官損害和危險(xiǎn)因素。在低劑量兩藥聯(lián)用后，如血壓未達(dá)標(biāo)，可有兩種方案，一為加用小劑量第三種藥物，另一種方法為繼續(xù)用原兩種藥，并加至最大量。如血壓仍未達(dá)標(biāo)，三種藥物加至有效劑量。三、 ARB 和噻嗪類利尿劑合用

10、 ARB 和噻嗪類利尿劑兩者合用具有明顯的優(yōu)勢。優(yōu)勢一：噻嗪類與ARB 聯(lián)用對(duì) RAAS 和容量機(jī)制進(jìn)行雙重阻斷。血管緊張素II 與血管緊張素II 受體 AT1 結(jié)合，引起血管收縮、醛固酮分泌、心肌增生、氧化應(yīng)急和炎癥反應(yīng)。ARB 阻斷血管緊張素II 與 AT1 的結(jié)合，起到降壓和靶器官保護(hù)作用。 噻嗪類利尿劑抑制遠(yuǎn)曲小管近端和亨利氏袢升支遠(yuǎn)端，抑制鈉重吸收，間接減少血漿容量起到降壓作用。優(yōu)勢二：ARB 和利尿劑具協(xié)同作用。利尿劑因減少血容量而激活RAAS ，而 ARB 能抑制 RAAS, 從而產(chǎn)生協(xié)同降壓作用。優(yōu)勢三：ARB可減少利尿劑引起的醛固酮增加而導(dǎo)致的低鉀不良反應(yīng)。曝嗪類抑制遠(yuǎn)端輸尿

11、管對(duì)尿酸的排泄，從而產(chǎn)生高尿酸血癥，而有的ARB可能通過促進(jìn)遠(yuǎn)端輸尿管對(duì)尿酸的排泄而糾正曝嗪類所致的血尿酸增高。ACEI和ARB同為RAAS系統(tǒng)阻斷劑，與利尿劑聯(lián)合用有協(xié)同降壓作用。但ACEI不能完全阻斷血管緊張素 II的生成，因?yàn)橥ㄟ^心臟糜酶、緊張肽、CAGE等旁路亦可生成血管 緊張素II,此外ACEI抑制緩激肽等降解，使咳嗽、血管神經(jīng)性水腫發(fā)生率增加，降低患 者用藥的依從性。ARB可避免這些不利影響。四、循證醫(yī)學(xué)國內(nèi)外大量大型抗高血壓臨床藥物研究充分表明了聯(lián)合降壓的有效性和益處。2005年5月公布的INCLUSIVE 研究是對(duì)老年患者、糖尿病、代謝綜合征和不同人種 進(jìn)行的抗高血壓研究，結(jié)果

12、表明依貝沙坦和氫氯曝嗪固定劑量聯(lián)合治療使77%的患者收縮壓達(dá)標(biāo)，83% 的患者舒張壓達(dá)標(biāo)，兩者均達(dá)標(biāo)者為69% 。1998年進(jìn)行的一項(xiàng)病例數(shù)達(dá)871例輕中度高血壓患者的雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究表明，治療8周后，復(fù)代文降低收縮壓和舒張壓分別達(dá)11.8mmHg和16.5mmHg ,明顯優(yōu)于單用氫氯曝嗪或繳沙坦。對(duì)一690例患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲平行組研究，予結(jié)果表明繳沙坦80mg/緬沙坦80mg+氫氯曝嗪12.5mg和氨氯地平 5-10mg療效相當(dāng)，而繳沙坦 /繳沙坦+氫氯曝嗪不良反應(yīng)發(fā)生率（1.5%）顯著低于氨氯地平 （5.5%,p=0.006）。COSIMA研究入選464例經(jīng)氫氯曝嗪12.5mg無效的

13、輕中度高血壓患者，分別予安博 諾（厄貝沙坦 150mg+ 氫氯曝嗪12.5mg ）與緬沙坦 80mg+氫氯曝嗪12.5mg比較， 結(jié)果前者聯(lián)合用藥的療效顯著優(yōu)于后者，兩組差異在清晨更為明顯，這可能與厄貝沙坦有更長的藥物作用時(shí)間有關(guān)。此研究表明，不同的 ARB的選擇決定了聯(lián)合治療的療效。對(duì) 中國的高血壓患者的研究表明，安博諾治療輕中度原發(fā)性高血壓,8周時(shí)舒張壓<85mmHg的達(dá)標(biāo)率為 83.59% 。VALUE研究對(duì)比氨氯地平加氫氯曝嗪與緬沙坦加氫氯曝嗪，結(jié)果表明繳沙坦比氨氯地 平能更好地降低高危高血壓患者新發(fā)糖尿病的發(fā)生率，氨氯地平加利尿劑能使血壓降得更低一些，致死及非致死心梗事件明顯低

14、于繳沙坦加利尿劑。這表明不同的藥物組合獲益不同。LIFE研究表明，雖然血壓降低非常重要，但在血壓降幅相同的情況下，以氯沙坦為基 礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案能提供額外的益處。LIFE是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、平行研究，入選血壓為U縮壓 160-200mmHg 和或舒張壓 95-115mmHg 之間，隨機(jī)分配接受氯沙坦或 阿替洛爾初始治療，降壓療效不足的情況下加用氫氯曝嗪。結(jié)果顯示在血壓降幅相似的情況下，與阿替洛爾組比較，氯沙坦組顯著降低致死和非致死性卒中發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)25%,降低心血管死亡、心肌梗死或腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)13%,并使房顫減少 33%,新發(fā)糖尿病減少 25%,左室肥厚改善要比阿替洛爾組明顯。還有其它一

15、些試驗(yàn)如 ANBP2 、SCOPE 、 MOSES和ASCOT等，都提示不同降壓方法對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸的不同影響。2005年9月的歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的ASCOT-BPLA 研究是至今為止規(guī)模最大、在高血壓并且至少合并其他三項(xiàng)危險(xiǎn)因素的人群中評(píng)價(jià)不同降血壓治療方案長期有效性 的臨床研究。入選的血壓標(biāo)準(zhǔn)為 > 160/100mmHg （未接受降壓治療）或 > 140/90mmHg（接受降壓治療），目的比較傳統(tǒng)的 3受體阻滯劑阿替洛爾 +曝嗪類利尿劑 茉氟曝嗪的聯(lián)合治療與鈣拮抗劑氨氯地平+ACEI培喋普利（雅施達(dá)）聯(lián)合治療有效性，平均隨訪5.5年，結(jié)果氨氯地平 +培喋普利聯(lián)合治療的降壓效果

16、優(yōu)于阿替洛爾+茉氟曝嗪的聯(lián)合治療，研究結(jié)束時(shí)氨氯地平合用培喋普利、阿替洛爾合用茉氟曝嗪的比例分別為 85.7%和91.4%.與阿替洛爾+茉氟曝嗪組比較，氨氯地平+培喋普利組所有原因病死率和心血管病病死率分別下降11%和24%。卒中發(fā)生率下降 23%、冠脈事件下降 16%、新發(fā)糖尿病下降 23% ,且表明氨氯地平+培喋普利的聯(lián)合治療具有對(duì)血糖、血脂、血清肌酐有益、鈣拮抗劑抗動(dòng)脈粥樣硬化等降壓以外的療效。壓作用以外的優(yōu)勢。因此聯(lián)合用藥時(shí)盡可能發(fā)揮各藥降各類抗高血壓藥物都具有應(yīng)用的優(yōu)勢人群。鈣拮抗劑的優(yōu)點(diǎn)包括：對(duì)低腎素活性和老年患者有較好的降壓效果；高鈉攝入不影響療效；適用于合并糖尿病患者；具抗動(dòng)脈

17、粥樣硬化作用；較ACEI、利尿劑、3阻滯劑更能降低腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)。HOT-CHINA 研究，共入選5萬多例中國高血壓病人， 10周時(shí)44.3% 使用波依定 5mg達(dá)標(biāo)，39.1% 需合用小劑量 3 阻滯劑或ACEI 達(dá)標(biāo)。同種抗高血壓藥間又有不同的特點(diǎn)，如替米沙坦是唯一一個(gè)激活PPARr 的 ARB ， PPARr是一種核激素受體，能提高胰島素敏感性，降低血脂和脂肪酸水平，減輕血管和脂肪組織的炎癥反應(yīng)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和減輕中心性肥胖和脂肪的重新分布。厄貝沙坦僅有非常弱的激活PPARr 作用，其它ARB 均不能激活PPARr 。 LIFE 研究表明，氯沙坦可減少新發(fā)房顫發(fā)生率，可能是其對(duì)

18、特定心房肌作用的結(jié)果，這種心肌組織存在AT1 受體，或者是心房容積減少的間接作用。此外氯沙坦是被發(fā)現(xiàn)有降低尿酸作用，機(jī)制在于氯沙坦分子具有阻斷尿酸重吸收的作用。因此氯沙坦與利尿劑聯(lián)用可以抵消氫氯噻嗪或吲達(dá)帕胺引起的尿酸升高。國內(nèi)最大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的抗高血壓臨床試驗(yàn)FEVER 研究入選患者至少具有 1 個(gè)或 2 個(gè)危險(xiǎn)因素，氫氯噻嗪導(dǎo)入期平均血壓為159/93mmHg, 隨訪 6 月后， 安慰劑聯(lián)合利尿劑組平均血壓142.5/85mmHg, 非洛地平聯(lián)合利尿劑組為137.3/82mmHg ；隨訪 60 月結(jié)束時(shí)，安慰劑組收縮壓（<140mmHg ）和舒張壓（<90mmHg） 達(dá)標(biāo)率分別為43.5% 和 70.2%, 非洛地平組分別為55.4% 和 79.0