03藥動學(xué)2講解

1、第三章第三章 藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)Phase I藥物藥物結(jié)合結(jié)合藥物藥物無活性無活性 活性活性 或或 藥物藥物親脂親脂 親水親水 排排 泄泄氧化、還原、水解引氧化、還原、水解引入或脫去基團入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合期反應(yīng)代謝物結(jié)合三、代謝三、代謝（一）藥物代謝作用及步驟（一）藥物代謝作用及步驟 （二）代謝部位（二）代謝部位 主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎。膚、腎。 （三）藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)（三）藥物轉(zhuǎn)化的酶系

2、統(tǒng)1 1、專一性酶：專一性強，主要催化水溶、專一性酶：專一性強，主要催化水溶性較大的藥物。如性較大的藥物。如AchEAchE、MAOMAO。 2 2、肝藥酶（非專一性酶）、肝藥酶（非專一性酶） 是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化，其中化，其中CYPCYP450450酶系統(tǒng)是促進藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)是促進藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。酶系統(tǒng)。 CYP 特點：特點： 選擇性低：能同時催化多種藥物轉(zhuǎn)化。選擇性低：能同時催化多種藥物轉(zhuǎn)化。 活性低活性低 變異性大：易受遺傳、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、變異性大：

3、易受遺傳、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、機體狀態(tài)、疾病等因素的影響。機體狀態(tài)、疾病等因素的影響。 該酶的活性易受藥物的影響而出現(xiàn)增強該酶的活性易受藥物的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象或減弱現(xiàn)象 （四）藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制（四）藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制 藥酶誘導(dǎo)藥酶誘導(dǎo) ：可導(dǎo)致合用底物藥物代謝加：可導(dǎo)致合用底物藥物代謝加快。如利福平、卡馬西平快。如利福平、卡馬西平 自身誘導(dǎo)：使代謝酶活性增加，其自身代自身誘導(dǎo)：使代謝酶活性增加，其自身代謝也加快。謝也加快。如如苯巴比妥、苯妥英鈉、保泰松苯巴比妥、苯妥英鈉、保泰松 藥酶抑制藥酶抑制 ：導(dǎo)致同時應(yīng)用的一些藥物代：導(dǎo)致同時應(yīng)用的一些藥物代謝減慢。謝減慢。 西米替丁抑制華

4、法林苯妥英鈉、地西泮代西米替丁抑制華法林苯妥英鈉、地西泮代謝。謝。 四、排泄四、排泄 藥物原型及其代謝物被排出體外的過程。藥物原型及其代謝物被排出體外的過程。 排泄途徑：腎臟排泄途徑：腎臟 ( (主要主要) )、消化道、肺部、消化道、肺部、汗、乳汁等。汗、乳汁等。 （一）腎臟排泄（一）腎臟排泄 1.腎小球濾過腎小球濾過 除血漿蛋白結(jié)合的藥物外，絕大多數(shù)非除血漿蛋白結(jié)合的藥物外，絕大多數(shù)非結(jié)合型的藥物及其代謝產(chǎn)物均可經(jīng)腎小球濾結(jié)合型的藥物及其代謝產(chǎn)物均可經(jīng)腎小球濾過。過。 2.腎小管主分泌腎小管主分泌 藥物可經(jīng)腎小管藥物可經(jīng)腎小管主動分泌主動分泌排泄。排泄。 當(dāng)分泌機制相同的兩類藥物經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)

5、當(dāng)分泌機制相同的兩類藥物經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運時，可發(fā)生競爭性抑制。如丙磺舒與青霉素運時，可發(fā)生競爭性抑制。如丙磺舒與青霉素 3.腎小管重吸收腎小管重吸收 進入腎小管管腔的藥物，脂溶性高、非進入腎小管管腔的藥物，脂溶性高、非解離型的藥物及其代謝產(chǎn)物可經(jīng)腎小管上皮解離型的藥物及其代謝產(chǎn)物可經(jīng)腎小管上皮細胞被動重吸收進入血液。細胞被動重吸收進入血液。 改變尿液改變尿液pH，可改變藥物的重吸收程度。，可改變藥物的重吸收程度。 應(yīng)用：某些藥物以原型或者活性代謝產(chǎn)物應(yīng)用：某些藥物以原型或者活性代謝產(chǎn)物排泄，可治療泌尿系統(tǒng)的感染。如：鏈霉排泄，可治療泌尿系統(tǒng)的感染。如：鏈霉素。素。 （二）消化道排泄（二）消化道排

6、泄 膽汁排泄：可治療膽道感染。膽汁排泄：可治療膽道感染。如：紅霉素，氯霉素。如：紅霉素，氯霉素。 分泌到膽汁藥物及其代謝產(chǎn)物，分泌到膽汁藥物及其代謝產(chǎn)物， 部份隨糞便排出部份隨糞便排出 部份可再經(jīng)小腸部份可再經(jīng)小腸 （ 吸收經(jīng)肝臟進入血循環(huán)）吸收經(jīng)肝臟進入血循環(huán)） 進入腸腔進入腸腔v 肝腸循環(huán)：肝腸循環(huán)：指許多藥物經(jīng)肝排入膽汁指許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，在腸腔經(jīng)門靜脈回到，由膽汁流入腸腔，在腸腔經(jīng)門靜脈回到肝。肝。被相應(yīng)的水解酶轉(zhuǎn)化成原型藥物，被被相應(yīng)的水解酶轉(zhuǎn)化成原型藥物，被重吸收。重吸收。 a.肝腸循環(huán)可延長藥物的作用時間肝腸循環(huán)可延長藥物的作用時間:洋洋地黃，地高辛。地黃，地

7、高辛。 b.強心苷中毒口服考來烯胺。強心苷中毒口服考來烯胺。 （三）其他排泄途徑（三）其他排泄途徑 乳汁：偏酸性，弱堿性藥物排泄較多。乳汁：偏酸性，弱堿性藥物排泄較多。 汗腺和唾液腺，如：利福平。汗腺和唾液腺，如：利福平。 肺：主要是揮發(fā)性的藥物。如：酒精。肺：主要是揮發(fā)性的藥物。如：酒精。 第三節(jié)第三節(jié) 藥物代謝動力學(xué)的基本概念藥物代謝動力學(xué)的基本概念 藥藥量量- -時間關(guān)系：血藥濃度隨時間變化時間關(guān)系：血藥濃度隨時間變化的過程。的過程。 時間時間-藥物濃度曲線藥物濃度曲線 ：以時間作為橫坐以時間作為橫坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反映血藥濃度隨時間動態(tài)

8、變化的曲線。映血藥濃度隨時間動態(tài)變化的曲線。血管外單次用藥的時間血管外單次用藥的時間-藥物濃度曲線圖藥物濃度曲線圖 血血藥藥濃濃度度mg/l時間時間殘留期殘留期持續(xù)期持續(xù)期藥峰時間藥峰時間潛伏期潛伏期藥峰濃度藥峰濃度最低中毒濃度最低中毒濃度最低有效濃度最低有效濃度安安全全范范圍圍轉(zhuǎn)化排泄過程轉(zhuǎn)化排泄過程一次給藥的藥時曲線一次給藥的藥時曲線 量效曲線：兩條線，兩個點，三個過程。量效曲線：兩條線，兩個點，三個過程。n比較口服、皮下、肌肉、靜脈注射的量效比較口服、皮下、肌肉、靜脈注射的量效曲線。曲線。一、一級消除動力學(xué)（恒比消除）一、一級消除動力學(xué)（恒比消除） 體內(nèi)藥物在單位時間體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)

9、消除的藥物百分率不內(nèi)消除的藥物百分率不變。變。消除速度與血藥濃度消除速度與血藥濃度成正比。成正比。一、一級消除動力學(xué)（恒比消除）一、一級消除動力學(xué)（恒比消除） 單位時間內(nèi)消除某恒定比例的藥量單位時間內(nèi)消除某恒定比例的藥量 單位時間消除的藥量與血漿藥物濃度成單位時間消除的藥量與血漿藥物濃度成正比，消除的量不恒定。正比，消除的量不恒定。 消除速率消除速率k k不變不變 半衰期恒定半衰期恒定大多數(shù)藥物的消除都屬于一級動力學(xué)消除大多數(shù)藥物的消除都屬于一級動力學(xué)消除。若以血藥濃度（若以血藥濃度（C C）的對數(shù)與時間）的對數(shù)與時間（t t）作）作圖，為一直線。圖，為一直線。ktCCt0lnlnkt0teC

10、CkCdtdC1tkCCt303. 2loglog0kkttCCkt693. 02lnlnln2/10二、零級消除動力學(xué)（恒量消除）二、零級消除動力學(xué)（恒量消除） 單位時間內(nèi)，藥物始終以一個恒定的數(shù)單位時間內(nèi)，藥物始終以一個恒定的數(shù)量進行消除，其消除與量進行消除，其消除與血藥濃度無關(guān)。（血藥濃度無關(guān)。（超過機超過機體的消除能力）體的消除能力）單位時間消除恒量的藥物單位時間消除恒量的藥物消除速率與藥量或濃度無關(guān)消除速率與藥量或濃度無關(guān)半衰期不恒定，可隨給藥劑量半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化?；驖舛榷兓?。 三、米氏消除動力學(xué)三、米氏消除動力學(xué) 零級和一級動力學(xué)消除的混合型消除方式。零級和

11、一級動力學(xué)消除的混合型消除方式。 在血藥濃度過高時，以零級動力學(xué)消除，在血藥濃度過高時，以零級動力學(xué)消除， 在治療劑量時，血藥濃度按一級動力學(xué)消除在治療劑量時，血藥濃度按一級動力學(xué)消除 如乙酰水楊酸、茶堿、苯妥英鈉、普萘洛爾等如乙酰水楊酸、茶堿、苯妥英鈉、普萘洛爾等 在非線性動力學(xué)這一類型，其在非線性動力學(xué)這一類型，其t1/2t1/2在很低濃度時，可用在很低濃度時，可用一級動力學(xué)的公式；一級動力學(xué)的公式；l 在很高濃度時，可用零級動力學(xué)的公式在很高濃度時，可用零級動力學(xué)的公式第四節(jié)第四節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量體內(nèi)藥物的藥量時間關(guān)系時間關(guān)系一、單次給藥一、單次給藥0204060801001200246

12、810Time (min)Plasma aspirin concentration (mg/L)單次靜脈注射單次靜脈注射單次口服單次口服急速下降的分布相，緩慢下降的消除相迅速上升的吸收相、緩慢下降的消除相二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度 多次給藥使體內(nèi)消除的藥量和進入體內(nèi)多次給藥使體內(nèi)消除的藥量和進入體內(nèi)的藥量相等，體內(nèi)藥物總量不再增加達到的藥量相等，體內(nèi)藥物總量不再增加達到穩(wěn)定狀態(tài)穩(wěn)定狀態(tài)穩(wěn)態(tài)濃度。穩(wěn)態(tài)濃度。 藥物在劑量和給藥間隔時間不變時，藥物在劑量和給藥間隔時間不變時，約經(jīng)約經(jīng)45個半衰期可達穩(wěn)態(tài)濃度。個半衰期可達穩(wěn)態(tài)濃度。v 意義：意義：n1.1.吸收和消除量相等。

13、吸收和消除量相等。n2.2.分次給藥，血藥濃度有波動，峰值和峰分次給藥，血藥濃度有波動，峰值和峰谷。給藥間隔短，波動小，患者用藥反應(yīng)谷。給藥間隔短，波動小，患者用藥反應(yīng)輕微。輕微。n3.3.單位時間內(nèi)用藥總量不變，達坪時間和單位時間內(nèi)用藥總量不變，達坪時間和用藥間隔、用藥劑量無關(guān)。用藥間隔、用藥劑量無關(guān)。n4.4.要快速達坪值，可首劑加倍。要快速達坪值，可首劑加倍。零級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué): t1/2 = 0.5 C0/k一級消除動力學(xué)一級消除動力學(xué): t1/2 =0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率) = -Ke/2.303時間（時間（h）時間（時

14、間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時間消除藥量與濃度成正比單位時間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變半衰期不隨濃度而變單位時間消除藥量不變單位時間消除藥量不變半衰期隨濃度而變半衰期隨濃度而變第五節(jié)第五節(jié) 藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血漿藥物濃度消除一半所需時間血漿藥物濃度消除一半所需時間u 臨床指導(dǎo)意義：臨床指導(dǎo)意義：（1 1）確定給藥的間隔時間；）確定給藥的間隔時間；（2 2）預(yù)測按）預(yù)測按t t1/21/2的間隔連續(xù)給藥，的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)所需時間為血藥濃度達到

15、穩(wěn)定狀態(tài)所需時間為5 5個個t t1/2 1/2 ；（3 3）預(yù)測病人治愈停藥后血中藥物基本消除）預(yù)測病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時間為的時間為5 5個個t t1/2 1/2 三、時量曲線下面積（三、時量曲線下面積（AUCAUC） 是指由坐標(biāo)橫軸與時是指由坐標(biāo)橫軸與時- -藥濃度曲線圍成的面藥濃度曲線圍成的面積。它代表一段時間內(nèi)，血液中的藥物的相對積。它代表一段時間內(nèi)，血液中的藥物的相對累積量，也是研究藥物制劑的一個重要指標(biāo)。累積量，也是研究藥物制劑的一個重要指標(biāo)。二、藥峰時間（二、藥峰時間（TmaxTmax）和藥峰濃度（）和藥峰濃度（CmaxCmax） 藥峰時間是指用藥以后，血藥濃度達到

16、藥峰時間是指用藥以后，血藥濃度達到峰值所需的時間。藥峰濃度是指用藥后所能峰值所需的時間。藥峰濃度是指用藥后所能達到的最高血藥濃度。達到的最高血藥濃度。uCLCL是指單位時間內(nèi)有多少表觀分布容積是指單位時間內(nèi)有多少表觀分布容積的藥物被清除，其單位為的藥物被清除，其單位為ml/minml/min。CLCL僅僅表示藥物從血中清除的速率，并不是被表示藥物從血中清除的速率，并不是被清除藥物的具體量。清除藥物的具體量。u意義：意義： CLCL小，首關(guān)消除少，小，首關(guān)消除少，F(xiàn) F大；大； CL CL大，首關(guān)大，首關(guān)消除多，消除多，F(xiàn) F小。小。 反映肝腎功能反映肝腎功能 四、清除率（四、清除率（ Clea

17、rance，CL ） 當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達平衡時當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達平衡時后，體內(nèi)藥物按此時血漿濃度在體內(nèi)分后，體內(nèi)藥物按此時血漿濃度在體內(nèi)分布時所體液容積。布時所體液容積。VdAC0 體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比五、表觀分布容積（五、表觀分布容積（Volume of distribution，Vd）Vd的臨床應(yīng)用意義的臨床應(yīng)用意義 推測藥物在體內(nèi)的分布范圍推測藥物在體內(nèi)的分布范圍 體重體重70kg人，總體液量人，總體液量42 LVd：5L 血漿血漿 10-20L 細胞外液細胞外液 40L 全身體液容積全身體液容積 40L 聚集在某一器官聚集在某一器官

18、計算用藥劑量計算用藥劑量例：地高辛：例：地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 641 L 遠大于體液總量遠大于體液總量故：故： 主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃血濃30倍）和脂肪組織倍）和脂肪組織藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的百分率藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的百分率（A/D）l 絕對生物利用度：絕對生物利用度： F = 100% AUC血管外血管外AUC靜注靜注 不同制劑不同制劑AUC比較比較 F = (AUC受試制劑受試制劑 AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑標(biāo)準(zhǔn)制劑) 100%六、生物利用度（六、生物利用度（ Bioavailability ）l 相對生物利用度相對生物

19、利用度：A：體內(nèi)藥物總量：體內(nèi)藥物總量D：用藥量：用藥量同一受試人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）A制藥公司產(chǎn)品制藥公司產(chǎn)品 B制藥公司生產(chǎn)的制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品兩批產(chǎn)品七、房室模型七、房室模型 房室模型僅是便于進行藥房室模型僅是便于進行藥動學(xué)分析的一個概念。是假設(shè)動學(xué)分析的一個概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進人體內(nèi)可分布于房室。藥物進人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等開放型模型等 一室開放模型：一室開放模型：是假定機體是由一個房室組成，且藥物在是假定機體是由一個房室組成，且藥物在其中的消除速率也始終一致的模型。即給其中的消除速率也始終一致的模型。即給藥后，藥物可立即均勻分布到全身，并以藥后，藥物可立即均勻分布到全身，并以一定速度再從中消除。一定速度再從中消除。 二室開放模型：二室開放模型：假設(shè)機體由兩個房室組成假設(shè)機體由兩個房室組成（中央室和周邊室），并有兩種消除（轉(zhuǎn)（中央室和周邊室），并有兩種消除（轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化）的速率。給藥后，藥物立即分運和轉(zhuǎn)化）的速率。給藥后，藥物立即分布到中央室（包括血液和能與血液瞬間分布到中央室（包括