醫(yī)學(xué)科研中的偏倚和交互作用

1、 醫(yī)學(xué)科研中的偏倚與交互作用與控制第一節(jié) 概 念一、誤差科研設(shè)計(jì)、實(shí)施及分析過(guò)程中產(chǎn)生的各種誤差（error），可能導(dǎo)致研究結(jié)果不能真實(shí)地、精確地反映實(shí)際正確的結(jié)果。誤差是指對(duì)事物某一特征的度量值偏離真實(shí)值的部分，即測(cè)定值與真實(shí)值之差。因此，必須有“金標(biāo)準(zhǔn)”（golden standard）或相對(duì)可靠的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)度量真實(shí)值才能度量誤差。研究結(jié)果與真實(shí)情況的差異即為誤差。誤差有兩類：（1）隨機(jī)誤差（random error），(2)系統(tǒng)誤差（systematic error）或稱偏倚。隨機(jī)誤差（random error）：廣義的隨機(jī)誤差，泛指因機(jī)遇不同估計(jì)總體參數(shù)時(shí)所產(chǎn)生的誤差，機(jī)遇既可以指選擇的機(jī)

2、遇，也可以指時(shí)間的機(jī)遇。如果誤差由機(jī)遇以外的原因所造成，則為非隨機(jī)誤差。狹義的隨機(jī)誤差指隨機(jī)抽樣所得均值對(duì)總體均值的誤差。隨機(jī)誤差主要是由抽樣誤差引起，其中包括一些隨機(jī)測(cè)量誤差。抽樣誤差指隨機(jī)抽樣所得均值對(duì)總體均值的誤差，它由總體中個(gè)體的變異引起，其大小決定于研究設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)。抽樣誤差無(wú)一定方向，可以相互抵消，并可通過(guò)改進(jìn)抽樣技術(shù)（如嚴(yán)格遵守隨機(jī)化原則，分層抽樣，增加樣本含量，重復(fù)試驗(yàn)以及提高抽樣對(duì)象的受檢率，減少失訪率等）加以控制，但不可能完全避免。因此在資料分析階段，必須用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算抽樣誤差的大小。二、偏倚偏倚是指在調(diào)查研究設(shè)計(jì)或?qū)嵤╇A段，由于某種或某些因素的影響，使得研

3、究或推論的結(jié)果與真實(shí)的情況存在系統(tǒng)誤差，或指在研究或推論過(guò)程中所獲得的結(jié)果系統(tǒng)地偏離其真實(shí)值，屬于系統(tǒng)誤差。偏倚造成的結(jié)果與真值間的差異，具有方向性，它可以發(fā)生在高于真值的方向，也可發(fā)生在低于真值的方向。偏倚是影響流行病學(xué)研究真實(shí)性的重要原因之一，由于有時(shí)難以得到判斷真實(shí)性的金標(biāo)準(zhǔn)，因此即便在很嚴(yán)格的流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)之下，也很難判斷是否完全避免了偏倚。盡管如此，如果對(duì)偏倚的來(lái)源和產(chǎn)生原因有了深刻的認(rèn)識(shí)，則有可能最大限度地減少偏倚的發(fā)生，以便取得有價(jià)值的研究結(jié)果。 誤差與偏倚都是指測(cè)量結(jié)果與真值間的偏離。但它們兩者之間有著本質(zhì)的區(qū)別。隨機(jī)誤差是由于抽樣而致的變異，它無(wú)方向性，這種誤差是普遍存在的

4、。它可以設(shè)法減少但不能完全防止（如隨機(jī)化抽樣，加大樣本量）。偏倚是指隨機(jī)誤差以外的誤差，是指觀察到的均值與真值之間的系統(tǒng)誤差，這種誤差不能用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理，它是由某些較為恒定的不能準(zhǔn)確定量的因素造成，重復(fù)抽樣或加大樣本含量并不能使這種誤差減少或消失，它只能依靠研究者的周密設(shè)計(jì)和科學(xué)判斷來(lái)加以解決。偏倚系非抽樣誤差，它是錯(cuò)誤的，必須努力防止。 三、偏倚的方向 偏倚是一種系統(tǒng)誤差，它或偏向于正方向，使原來(lái)的真值被夸大；或偏向于負(fù)方向，使原來(lái)的真值被縮小，因此偏倚是有方向的。 定量并精確地估計(jì)偏倚的程度（即偏倚的大?。┯欣щy，而確定偏倚的方向相對(duì)比較容易。偏倚的方向指研究人員對(duì)事物所產(chǎn)生效應(yīng)（eff

5、ect）的估計(jì)值是大于或小于效應(yīng)真值所做出的一種定性判斷，不涉及偏倚的大小。現(xiàn)假定某一欲觀察或測(cè)量效應(yīng)值的真實(shí)值為，而反映在樣本中的觀測(cè)值為。設(shè)定凡是夸大真實(shí)效應(yīng)者為正偏倚，不論真實(shí)效應(yīng)為危險(xiǎn)效應(yīng)還是保護(hù)效應(yīng)，而縮小真實(shí)效應(yīng)者為負(fù)偏倚。零效值（null value）是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)中的概念，是指產(chǎn)生零效應(yīng)的值。例如，對(duì)于RR或OR=1時(shí)即為無(wú)效值。因此，研究中的真實(shí)效應(yīng)用RR（q ）表示，當(dāng)RR（q ）=1.0，即為零效應(yīng)；RR（q ）>1為危險(xiǎn)效應(yīng)，RR（q ）<1為保護(hù)（預(yù)防）效應(yīng)。RR（）為RR偏倚了的RR。因此，在具有危險(xiǎn)效應(yīng)RR（q ）>1： >q >1，夸

6、大危險(xiǎn)效應(yīng)，或遠(yuǎn)離零效應(yīng)值（或無(wú)效值），稱為正偏倚; q>>1，縮小危險(xiǎn)效應(yīng)，趨向零效應(yīng)值，稱為負(fù)偏倚； 當(dāng)效應(yīng)值為保護(hù)（預(yù)防）效應(yīng)時(shí)，RR（q ）<1; q <<1，偏倚縮小了保護(hù)效應(yīng)，趨近零效應(yīng)值，稱為負(fù)偏倚; <q <1，偏倚夸大了保護(hù)效應(yīng)，遠(yuǎn)離零效應(yīng)值，稱為正偏倚。 舉例說(shuō)明： RR（q ）>1，RR=2.0，是危險(xiǎn)效應(yīng)； 當(dāng)=4.0時(shí)，它遠(yuǎn)離零效應(yīng)值，夸大了原危險(xiǎn)效應(yīng)，被判為正偏倚；=1.5時(shí)，它趨近零效應(yīng)值，縮小了原危險(xiǎn)效應(yīng)，被判為負(fù)偏倚。 RR（q ）<1，RR=0.6，是一種保護(hù)效應(yīng)； 當(dāng)=0.3時(shí)，它遠(yuǎn)離零效應(yīng)值，夸大了保

7、護(hù)效應(yīng)，被判為正偏倚； 當(dāng)=0.7，它趨近于零效應(yīng)值，縮小了保護(hù)效應(yīng)，被判為負(fù)偏倚。也有一種稱顛倒偏倚（switchover bias），指無(wú)論q >1或q <1，若q 和分別在1.0的兩側(cè)，則為顛倒偏倚。即所產(chǎn)生的偏倚跨過(guò)零效應(yīng)值1.0，由保護(hù)效應(yīng)偏離為危險(xiǎn)效應(yīng)或由危險(xiǎn)效應(yīng)偏離為保護(hù)效應(yīng)。第二節(jié) 偏倚的類型一、偏倚的種類 目前將流行病學(xué)調(diào)查研究過(guò)程中出現(xiàn)的偏倚分為三類： 1.選擇偏倚（selection bias） 指研究者在挑選研究人群時(shí)由于選擇條件受限制或設(shè)計(jì)失誤所致的系統(tǒng)誤差。主要發(fā)生在研究設(shè)計(jì)階段； 2.信息偏倚（information bias） 指在收集和整理有關(guān)暴露

8、或疾病資料時(shí)所出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差，主要發(fā)生在觀察、收集資料及測(cè)量等實(shí)施階段； 3.混雜偏倚（confounding bias） 主要由調(diào)查中所涉及的混雜因素與疾病和暴露因素三者之間的內(nèi)在聯(lián)系所決定，研究者在設(shè)計(jì)階段若不注意隨機(jī)化原則，各比較組間除比較因素外其他非比較因素不均衡，同時(shí)在分析階段又不設(shè)法加以控制，即可發(fā)生混雜偏倚。 （一）選擇偏倚 在設(shè)計(jì)階段選擇觀察對(duì)象時(shí)，被選入的對(duì)象同未選入的對(duì)象間在與研究有關(guān)的特征方面有系統(tǒng)的差別，同時(shí)在各比較組間除比較因素外，其他一些有關(guān)因素分布不均衡，導(dǎo)致研究結(jié)果系統(tǒng)地偏離真實(shí)情況，即為選擇偏倚。在各類流行病學(xué)研究中選擇偏倚均可發(fā)生，以在病例對(duì)照研究與現(xiàn)況研究

9、中常見(jiàn)。選擇偏倚既可產(chǎn)生于設(shè)計(jì)階段的選擇研究對(duì)象，又可產(chǎn)生于資料收集階段的失訪或無(wú)應(yīng)答等。了解選擇偏倚的目的是在設(shè)計(jì)階段充分考慮其存在的可能性并盡量予以避免，在分析和作結(jié)論時(shí)要慎重從事。選擇偏倚的種類很多，常見(jiàn)的有以下幾種。1.入院率偏倚（admission rate bias） 又稱伯克森偏倚（Berksons bias），是指利用醫(yī)院就診或住院病人作為研究對(duì)象時(shí)，由于入院率不同而導(dǎo)致的偏差。以研究惡性黑素瘤為例，產(chǎn)生的條件是：研究某危險(xiǎn)因素是否同惡性黑素瘤有關(guān)時(shí)，惡性黑素瘤病例取自醫(yī)院，對(duì)照取自同時(shí)住院的其他病例，骨折病人；惡性黑素瘤，骨折病人由于某醫(yī)院在治療某?。◥盒院谒亓龌蚬钦郏┓矫娴?/p>

10、療效不同、距離醫(yī)院的遠(yuǎn)近不同、病情的輕重程度不同，出現(xiàn)了不同的入院率；暴露因素本身也有一定的獨(dú)立的同疾病無(wú)關(guān)的入院率。于是就產(chǎn)生伯克森偏倚，現(xiàn)舉例如下：假定某研究者計(jì)劃研究惡性黑素瘤同高血脂的關(guān)系，惡性黑素瘤病例取自醫(yī)院，同時(shí)，他從同院某病區(qū)隨機(jī)抽取相應(yīng)人數(shù)的骨折患者作對(duì)照。 惡性黑素瘤病人在人群中約有5 000例，骨折患者也有5 000例，具有高血脂因素者在惡性黑素瘤病人和骨折病人中各占15%，并假定惡性黑素瘤、骨折、高血脂三者之間無(wú)任何關(guān)聯(lián)（表1），三者的入院率又相對(duì)獨(dú)立。表1 人群惡性黑素瘤、骨折兩病及高血脂的人群分布 病 種有高血脂者無(wú)高血脂者總?cè)藬?shù)惡性黑素瘤75042505000骨

11、折75042505000 惡性黑素瘤伴有高血脂同骨折伴有高血脂間的OR=（750×4250）/（4250×750）=1.0 表1資料表明人群中惡性黑素瘤、骨折、高血脂三者之間并無(wú)關(guān)聯(lián)，OR=1.0。現(xiàn)假定惡性黑素瘤和骨折入院率不同，分別為60%及25%，同時(shí)伴有高血脂者的入院率為40%（表2）。表2 來(lái)自醫(yī)院惡性黑素瘤和骨折兩病及高血脂的病例分布病 種有高血脂者無(wú)高血脂者總?cè)藬?shù)惡性黑素瘤（病例）5702 5503 120骨折（對(duì)照）4131 0631 476根據(jù)不同的入院率計(jì)算住院病人數(shù)：惡性黑素瘤伴有高血脂人數(shù)：（750×60%）+（750750×60

12、%）×40%=570骨折伴有高血脂人數(shù)：（750×25%）+（750750×25%）×40%=413惡性黑素瘤住院而無(wú)高血脂人數(shù)：（5 000750）×60%=2 550骨折住院而無(wú)高血脂人數(shù)：（5 000750）×25%=1 063住院病例惡性黑素瘤同高血脂關(guān)聯(lián)的OR=（570×1 063）/（2 550×413）=0.575從表1和表2結(jié)果看，社區(qū)樣本人群中惡性黑素瘤同高血脂本無(wú)任何關(guān)聯(lián)，而以醫(yī)院病例作為樣本所得觀察結(jié)果，高血脂是惡性黑素瘤的保護(hù)（預(yù)防）因素，而對(duì)骨折則是一危險(xiǎn)因素。此即伯克森偏倚，因?yàn)樗h(yuǎn)離無(wú)

13、效值1.0，本來(lái)是無(wú)效，現(xiàn)在則是夸大了其保護(hù)效應(yīng)，或可以說(shuō)是造成了一虛假的效應(yīng)，不管它是危險(xiǎn)效應(yīng)還是保護(hù)效應(yīng)，因此該伯克森偏倚是正偏倚。 不同疾病在不同醫(yī)院的就診或住院率各異，其原因是多方面的，如群眾對(duì)某種疾病危害的認(rèn)識(shí)水平，患者所患疾病的嚴(yán)重程度，患者的經(jīng)濟(jì)狀況，以及就診方便與否，不同醫(yī)院的技術(shù)專長(zhǎng)等等，均可影響入院率。當(dāng)利用醫(yī)院住院病人作為病例和對(duì)照時(shí)，由于對(duì)照是醫(yī)院的某一部分病人，而不是全體目標(biāo)人群中的一個(gè)隨機(jī)樣本；又由于病例只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例，因?yàn)椴∪藢?duì)醫(yī)院及醫(yī)院對(duì)病人雙方都有選擇性，所以作為病例組的病例也不是病人全體的一個(gè)隨機(jī)樣本，因此，就同一病因?qū)W調(diào)查課題，在社區(qū)和醫(yī)院

14、同時(shí)做調(diào)查，其結(jié)論是否相同，取決于病例和對(duì)照到醫(yī)院就診或住院的就診率（入院率）。在入院率為100%的情況下，兩者的調(diào)查結(jié)果一致，但在實(shí)際工作中很難在醫(yī)院觀察到100%的病例，如果入院率不同，則表現(xiàn)為系統(tǒng)誤差。因此利用醫(yī)院的資料作病例對(duì)照研究分析病因時(shí)，要警惕可能出現(xiàn)這種偏倚，在解釋研究結(jié)果時(shí)要慎重。 2.現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚（prevalence-incidence bias） 這種偏倚又稱奈曼偏倚（Neyman's bias）。在病例對(duì)照研究或現(xiàn)況研究中，用于研究的病例一般是研究期間的現(xiàn)患病例，而不包括死亡病例和那些病程短、輕型、不典型的病例。存活病例中又有新發(fā)病例和現(xiàn)患病例。存活

15、病例同死亡病例在所研究的因素方面往往有系統(tǒng)差異，同樣新發(fā)病例同現(xiàn)患病例間也有這類系統(tǒng)差異；此外，某些病人在患病后，有可能會(huì)改變其原來(lái)的某些因素的暴露情況，這種用于研究的病例類型（現(xiàn)患病例）顯然會(huì)與隊(duì)列研究或?qū)嶒?yàn)研究不同（多用新發(fā)病例），由此而產(chǎn)生的偏倚即為現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚。 病例對(duì)照研究所得結(jié)論常與隊(duì)列研究結(jié)果不一致，其原因除了各自的一般優(yōu)缺點(diǎn)外，主要是病例對(duì)照研究收集的大部分是現(xiàn)患病例，而隊(duì)列研究可觀察新發(fā)病例。這兩種不同的病例所提供的有關(guān)暴露等情況會(huì)有很大差別。比如，現(xiàn)患病例，尤其是慢性病的現(xiàn)患病例不能如實(shí)、詳盡地回憶起較早時(shí)期的暴露情況，或因時(shí)間過(guò)久，某些同暴露危險(xiǎn)因素有關(guān)的生活習(xí)

16、慣等已有很大的改變，更重要的是已分辨不清哪個(gè)暴露發(fā)生在癥狀出現(xiàn)之前，哪個(gè)在后。而對(duì)隊(duì)列研究來(lái)說(shuō)，由于觀察、調(diào)查的是新發(fā)病例，故很少發(fā)生上述問(wèn)題。 3.健康工人效應(yīng)偏倚（healthy worker effect bias） 在生物學(xué)群體中，個(gè)體差異普遍存在，暴露于同一種危險(xiǎn)因素后不同個(gè)體的易感性可能不同，高易感性的個(gè)體又有主動(dòng)避免繼續(xù)暴露的傾向，而低易感性者可能并不在意暴露。例如在進(jìn)行職業(yè)性腫瘤的前瞻性研究時(shí)，選擇接觸職業(yè)性毒物的工人作為觀察對(duì)象，很可能這些工人都是些留下來(lái)不易患腫瘤的人員，而對(duì)該毒物敏感的那些工人可能一開(kāi)始就不選擇該職業(yè)，或者雖然選擇了這一職業(yè)但因不適應(yīng)很快調(diào)離去從事其他職業(yè)

17、或早已轉(zhuǎn)出而失訪了，這種偏倚稱健康工人效應(yīng)偏倚。 在流行病學(xué)觀察研究中完全避免本類偏倚是困難的，特別當(dāng)評(píng)論某些在短期接觸后即使人們因能否耐受做出職業(yè)選擇的危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)考慮到易感性不同所產(chǎn)生的偏倚。在這種情況下，如選擇動(dòng)物做實(shí)驗(yàn)研究或者選擇無(wú)論被觀察者易感性如何，都難以避免遭受暴露的某些偶然事件進(jìn)行研究時(shí)（如廣島原子彈爆炸事件），則有利于獲得較客觀的結(jié)論。4.無(wú)應(yīng)答偏倚（nonrespondent bias） 是因?yàn)檠芯繕颖局械臒o(wú)答復(fù)者，即調(diào)查對(duì)象中那些沒(méi)有按照研究設(shè)計(jì)對(duì)被調(diào)查的內(nèi)容予以應(yīng)答或不依研究設(shè)計(jì)接受治療者，由于其身體素質(zhì)、暴露狀況、患病情況、嗜好等可能與應(yīng)答者不同，由此產(chǎn)生的偏倚稱為

18、無(wú)應(yīng)答偏倚。這里應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是不應(yīng)答者泛指研究設(shè)計(jì)中應(yīng)予調(diào)查但因各種原因拒絕回答問(wèn)題的人或失訪的人。如臨床研究中對(duì)治療效果、治療反應(yīng)等不作回答者稱為無(wú)應(yīng)答者。不應(yīng)答能否帶來(lái)偏倚，取決于不應(yīng)答者在疾病暴露等方面的特征與應(yīng)答者是否有區(qū)別。如果差別顯著，則產(chǎn)生無(wú)應(yīng)答偏倚。對(duì)敏感問(wèn)題調(diào)查時(shí)最容易引起不應(yīng)答偏倚。例如有研究者調(diào)查我國(guó)南方某縣農(nóng)村嬰兒死因時(shí)，有26.8%的家長(zhǎng)拒絕提供其嬰兒死亡原因，而現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查旁證顯示該縣當(dāng)年的新生兒男女性別之比高達(dá)116.8%。這種現(xiàn)象的發(fā)生與當(dāng)?shù)卮嬖谥啬休p女而溺死女嬰的行為有關(guān)，由此得到的嬰兒死亡原因構(gòu)成比，顯然發(fā)生了系統(tǒng)誤差。無(wú)應(yīng)答偏倚在觀察性研究或?qū)嶒?yàn)性研究中均可發(fā)生。

19、在隊(duì)列研究中，無(wú)應(yīng)答偏倚同樣存在。 造成無(wú)應(yīng)答的原因是多方面的，如對(duì)調(diào)查內(nèi)容是否感興趣、年齡、受教育程度、身體健康狀況、對(duì)健康關(guān)心程度以及外出未遇等均可影響研究對(duì)象的應(yīng)答率。失訪是無(wú)應(yīng)答的另外一種表現(xiàn)形式，指在隨訪性研究中，研究對(duì)象未能按照計(jì)劃被隨訪。失訪在隊(duì)列研究中很容易發(fā)生，是此類研究選擇性偏倚的主要來(lái)源之一。 應(yīng)答率一般至少應(yīng)達(dá)到90%，且各比較組間無(wú)多大差別。如某一組的應(yīng)答率特別低應(yīng)作專項(xiàng)調(diào)查，查明原因。5.檢出征候偏倚（detection signal bias） 所謂檢出征候，指在疾病和暴露之外存在一個(gè)征候因素，即一種臨床癥狀或體征。這種癥狀或體征不是疾病的危險(xiǎn)因素，但人們因具有這

20、種征候去就診，從而提高了早期病例的檢出率，致使過(guò)高地估計(jì)了暴露程度，因而發(fā)生了系統(tǒng)誤差，最終可能得出該征候因素與該疾病有聯(lián)系的錯(cuò)誤結(jié)論。在對(duì)一些慢性疾病如惡性皮膚腫瘤、動(dòng)脈硬化、結(jié)石等進(jìn)行病因研究時(shí)，這種偏倚的意義特別重要。例如，1975年Ziel和Finkle用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，從美國(guó)加州洛杉磯婦女中研究口服雌激素同子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)系，結(jié)果認(rèn)為兩者之間存在高度關(guān)聯(lián)，結(jié)論是口服雌激素是婦女患子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素。1978年，Horwitz和Feinstein指出，以上關(guān)于口服雌激素與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)聯(lián)的結(jié)論是一種檢出征候偏倚，兩者之間的高度關(guān)聯(lián)是虛假的。因?yàn)檫M(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)使用雌激素可以刺激子宮

21、內(nèi)膜生長(zhǎng)，從而使子宮容易出血。因而服用者較早、較頻繁地去求醫(yī)，從而有可能使醫(yī)生能較多地早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌病人。相反，那些不服雌激素的無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜癌病人，由于沒(méi)有或少有子宮出血的癥狀，因此不會(huì)去醫(yī)院，因而也就不易于被診斷出來(lái)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌病例中服雌激素的比重人為地增加了，其結(jié)果得出子宮內(nèi)膜癌與使用雌激素有關(guān)的虛假關(guān)聯(lián)。在同一醫(yī)院不同科室進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，服用雌激素的子宮內(nèi)膜癌病人中，79%為早期病人；而非服用雌激素的子宮內(nèi)膜癌病人中，早期病人僅占55%。以上實(shí)例說(shuō)明發(fā)生選擇偏倚的重要原因之一是選入的研究對(duì)象在所研究的特征方面同未選入的對(duì)象有差異。但有同等重要意義的是如何選擇好對(duì)照組。它同研究者

22、的臨床知識(shí)，經(jīng)驗(yàn)及關(guān)于研究變量的特性，對(duì)象選入的方法等都有關(guān)。因此，在設(shè)計(jì)中對(duì)觀察對(duì)象進(jìn)入樣本的條件應(yīng)作嚴(yán)格限制，比如病例組中的病例應(yīng)嚴(yán)格限制在只選入稍晚期的子宮內(nèi)膜癌病人，對(duì)照組的特征如去醫(yī)院求治的機(jī)會(huì)、方便條件等非研究因素同病例組應(yīng)相同。6.時(shí)間效應(yīng)偏倚（time effect bias） 許多慢性?。ㄈ鐞盒阅[瘤、冠心病等）自接觸有效暴露（內(nèi)、外環(huán)境的危險(xiǎn)因素）之日起至出現(xiàn)臨床癥狀止，其間經(jīng)過(guò)一段漫長(zhǎng)的潛隱過(guò)程，在此期間他們實(shí)際上是有暴露史但未出現(xiàn)癥狀，用現(xiàn)有檢測(cè)手段未能發(fā)現(xiàn)有癥狀的病人；但由于無(wú)明顯的癥狀，因此常被錯(cuò)誤地歸入健康對(duì)照組內(nèi)。例如，早在二戰(zhàn)之后西方婦女吸煙的人數(shù)便迅速增加，但

23、直到20世紀(jì)70年代以后才表現(xiàn)出婦女肺癌發(fā)生率的明顯上升，原因在于開(kāi)始暴露至發(fā)病的時(shí)間很長(zhǎng)。 類似的情況在遺傳性疾病中也有，比如，未到外顯年齡的觀察對(duì)象被分配到健康對(duì)照組，常發(fā)生結(jié)果估計(jì)過(guò)低的偏倚。因而進(jìn)行遺傳性疾病研究時(shí)應(yīng)特別注意外顯年齡，不到外顯年齡的對(duì)象常排除在觀察之外，不管是對(duì)照組還是病例組。因此，在進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí)，那些暴露后即將發(fā)生病變的人，已發(fā)生早期病變而不能檢出的人，或在調(diào)查中已有病變但因缺乏早期檢測(cè)手段而被錯(cuò)誤地認(rèn)為是非病例的人，都可能被選入對(duì)照組，由此可能導(dǎo)致研究結(jié)果的系統(tǒng)誤差。在調(diào)查中盡量使用敏感的疾病早期檢查技術(shù)，或開(kāi)展觀察期足夠長(zhǎng)的縱向研究，則可以盡可能地控制時(shí)間效

24、應(yīng)偏倚。7.排除偏倚（exclusive bias） 研究者在設(shè)計(jì)時(shí)除規(guī)定研究對(duì)象診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)規(guī)定哪些個(gè)體不能選作研究對(duì)象，即規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)施期間不得更改。因此，當(dāng)在研究對(duì)象確定過(guò)程中，沒(méi)有依照事先設(shè)計(jì)要求對(duì)等的原則或標(biāo)準(zhǔn)，從觀察組或?qū)φ战M中排除某些研究對(duì)象，這樣導(dǎo)致因素與疾病之間的聯(lián)系被錯(cuò)誤估計(jì)，稱為排除偏倚。例如在一項(xiàng)關(guān)于阿斯匹林與心肌梗死關(guān)系的病例對(duì)照研究中，病例組與對(duì)照組均不應(yīng)包括患慢性關(guān)節(jié)炎者，亦不應(yīng)包括慢性胃潰瘍病人，因前者傾向服用此藥，后者則不傾向服用此藥。若患這兩種疾病者在兩組分布不均勻，可導(dǎo)致對(duì)阿斯匹林與心機(jī)梗死關(guān)系的錯(cuò)誤估計(jì)。8.志愿者偏倚（vol

25、unteer bias） 這種偏倚在實(shí)驗(yàn)性研究中較易出現(xiàn)。一般來(lái)說(shuō)，志愿參加觀察研究者同非志愿者在關(guān)心健康、注意飲食衛(wèi)生及營(yíng)養(yǎng)食療、禁煙禁酒、堅(jiān)持鍛煉等方面有差異，因志愿者常被入選為觀察對(duì)象，而非志愿者常被落選，故這樣的觀察或研究結(jié)果肯定有選擇偏倚。例如，進(jìn)行一項(xiàng)措施（如避免陽(yáng)光曬傷）以預(yù)防惡性黑素瘤發(fā)生的觀察研究，參加者都是志愿者，而將非志愿者作為對(duì)照，以此比較該項(xiàng)措施的效果，這顯然難以得出正確結(jié)論。 （二）信息偏倚 又稱觀察偏倚（observation bias），指在研究的實(shí)施階段，在資料的觀察、測(cè)量及收集方法上，診斷試驗(yàn)的靈敏度、特異度以及患者在提供各種有關(guān)信息的準(zhǔn)確性方面都可能有所不

26、足，而且這種不足或缺陷在各比較組間有系統(tǒng)的差別或不一致，于是導(dǎo)致在研究的實(shí)施階段產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。信息偏倚在各種類型的流行病學(xué)研究中均可發(fā)生，既可來(lái)自于研究對(duì)象、研究者本身，又可來(lái)自于測(cè)量的儀器、設(shè)備、方法等。信息偏倚的表現(xiàn)是使研究對(duì)象的某種特征被錯(cuò)誤分類（misclassification），如某病的患者被錯(cuò)誤地認(rèn)為是非患者，暴露于某因素被錯(cuò)誤地認(rèn)為是非暴露者等等。常見(jiàn)的信息偏倚有以下幾種。1.暴露懷疑偏倚（exposure suspicion bias） 研究者在收集并確定病例組的暴露比例時(shí)所具有的認(rèn)真、細(xì)致、深入程度同對(duì)照組相比有重大的系統(tǒng)差別。這種偏倚主要見(jiàn)于病例對(duì)照研究。研究者若事前了解

27、研究對(duì)象的患病情況或某種結(jié)局，可能影響采用與對(duì)照組不可比的方法探尋認(rèn)為與某病或某結(jié)局有關(guān)的因素，如多次認(rèn)真地調(diào)查和詢問(wèn)病例某因素的暴露史，而漫不經(jīng)心地調(diào)查和詢問(wèn)對(duì)照組，從而導(dǎo)致錯(cuò)誤結(jié)論，此即暴露懷疑偏倚。對(duì)同一組研究對(duì)象以不同的調(diào)查方法進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果可出現(xiàn)很大差異。例如，采用病史記錄作為分析資料進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí)，因?yàn)樵儐?wèn)病史的醫(yī)師知道某些因素和某病發(fā)生有關(guān)，因此在詢問(wèn)病例病史時(shí)特別仔細(xì)，常有陽(yáng)性的記錄，而被選為對(duì)照的病史，因?yàn)獒t(yī)師們知道該因素和對(duì)照病例無(wú)關(guān)，因此詢問(wèn)馬虎，陰性結(jié)果多，從而產(chǎn)生偏倚。如Nishiyama等對(duì)兒童甲狀腺癌過(guò)去放射性物質(zhì)暴露史的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，如以常規(guī)和查閱醫(yī)療記錄方法調(diào)

28、查有暴露史者分別為28%和0%；而經(jīng)過(guò)細(xì)致的調(diào)查和詢問(wèn)，同一對(duì)象組的放射性物質(zhì)暴露史變?yōu)?7%和50%?？梢?jiàn)不可比的調(diào)查獲得的照射率有明顯差異。上例也說(shuō)明暴露懷疑偏倚往往會(huì)夸大可疑致病因素與疾病之間的關(guān)聯(lián)。2.診斷懷疑偏倚（diagnostic suspicion bias） 這類偏倚常發(fā)生在前瞻性研究中。研究者帶有“先入之見(jiàn)”的主觀傾向性，以一種主觀偏見(jiàn)或愿望來(lái)左右診斷，由于研究者事先了解研究對(duì)象研究因素的暴露情況，懷疑其已患病，或在主觀上傾向于應(yīng)該出現(xiàn)某種陽(yáng)性結(jié)果，因此在作出診斷或分析時(shí)，傾向于自己的判斷。于是對(duì)暴露者和未暴露者在詢問(wèn)暴露史、疾病史和作各種檢查時(shí)，采取了不可比的做法，如對(duì)暴

29、露者或?qū)嶒?yàn)組進(jìn)行非常細(xì)致的檢查，而對(duì)非暴露者或?qū)φ战M則不然，這樣各比較組所獲得的資料就會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)誤差，從而使研究結(jié)果出現(xiàn)偏差，即謂之診斷懷疑偏倚。診斷懷疑偏倚多見(jiàn)于臨床試驗(yàn)和隊(duì)列研究，在病例對(duì)照研究中也可產(chǎn)生，特別是在診斷亞臨床病例、判斷藥物的毒副反應(yīng)時(shí)，這種偏倚最容易發(fā)生。例如在一項(xiàng)研究口服避孕藥與婦女下肢血栓性靜脈炎關(guān)系的隊(duì)列研究中，觀察者對(duì)口服避孕藥婦女，會(huì)更加頻繁和仔細(xì)地尋求靜脈炎的證據(jù)，認(rèn)真地檢查身體，并對(duì)更多的懷疑者，作進(jìn)一步檢查，這必然會(huì)更多地發(fā)現(xiàn)病例，尤其是那些病情較輕，需較復(fù)雜準(zhǔn)確的診斷檢查才能確診的病例。相反有可能較馬虎地檢查未服避孕藥的婦女，造成結(jié)果的偏倚。此類偏倚亦可發(fā)

30、生于研究對(duì)象。若研究對(duì)象知道自己暴露于研究因素的情況，或了解研究目的，主觀因素可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生很大影響，如對(duì)是否出現(xiàn)新癥狀的主觀判斷等。3.測(cè)量偏倚（detection bias） 測(cè)量偏倚指對(duì)研究所需指標(biāo)或數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)定或測(cè)量時(shí)產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。如所用調(diào)查表設(shè)計(jì)的科學(xué)性、記錄是否完整、調(diào)查人員對(duì)工作的認(rèn)真程度以及訪問(wèn)方式、態(tài)度等等。均可導(dǎo)致不準(zhǔn)確的信息，產(chǎn)生測(cè)量偏倚。此外如所用儀器、設(shè)備校正不準(zhǔn)確，例如調(diào)查時(shí)需測(cè)血壓值，但血壓計(jì)未經(jīng)校正，而得到血壓的偏值；試劑不符合要求，使用方法的標(biāo)準(zhǔn)或程序不統(tǒng)一，分析測(cè)試條件不一致以及操作人員的技術(shù)問(wèn)題等等，均可導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果的不正確，使測(cè)量結(jié)果偏離真值。4

31、.報(bào)告偏倚（reporting bias） 與回憶偏倚不同，報(bào)告偏倚是研究對(duì)象的有意做假所造成，即有意的夸大或縮小某些信息而導(dǎo)致的偏倚，因此亦被稱作說(shuō)謊偏倚。最常見(jiàn)的報(bào)告偏倚見(jiàn)于敏感問(wèn)題的調(diào)查，例如調(diào)查性亂史和中小學(xué)生吸煙史，有相當(dāng)一部分有意掩蓋陽(yáng)性行為，有些人有冶游史，可能隱瞞實(shí)情。另一種情況，被調(diào)查者為了達(dá)到個(gè)人目的而有意說(shuō)謊，例如征兵體檢時(shí)，愿意入伍者會(huì)有意隱瞞病史，而不愿意入伍者有可能故意夸大病史甚至無(wú)中生有。在對(duì)某些職業(yè)人群進(jìn)行健康調(diào)查時(shí)，一些研究對(duì)象可能會(huì)為繼續(xù)從事該職業(yè)而故意縮小某些患病信息，而涉及勞保、福利等，對(duì)一些問(wèn)題的調(diào)查如職業(yè)危害，研究對(duì)象可能會(huì)夸大某些暴露信息。因此，對(duì)

32、有客觀指征或記錄在案的事件做調(diào)查，常可以避免一部分報(bào)告偏倚，或者隔一定時(shí)間重復(fù)調(diào)查，比較前后兩次調(diào)查的重復(fù)性，也可以據(jù)Kappa值判斷報(bào)告偏倚。5.回憶偏倚（recalling bias） 回憶偏倚是指研究對(duì)象在回憶以往發(fā)生的事件或經(jīng)歷時(shí)，由于記憶失真或不完整在準(zhǔn)確性和完整性上的差異所致的系統(tǒng)誤差?；貞浧械拇笮∪Q于作對(duì)照的人群，例如病例組和對(duì)照組或暴露組和非暴露組產(chǎn)生回憶誤差的相對(duì)比例和程度的不同，既可能產(chǎn)生正偏倚也可能產(chǎn)生負(fù)偏倚，偏倚的趨向可以趨近于零也可以遠(yuǎn)離零?；貞浧凶钊菀装l(fā)生于病例對(duì)照研究，在現(xiàn)況研究和回顧性的隊(duì)列研究中凡涉及需要回憶的調(diào)查內(nèi)容也都可能發(fā)生。 回憶偏倚在病例對(duì)照研

33、究中最常見(jiàn)，其產(chǎn)生與以下原因有關(guān)：對(duì)照組是來(lái)自社區(qū)的一般人群，與來(lái)自醫(yī)院的病例組相比，對(duì)過(guò)去的暴露經(jīng)歷更易遺忘或不予重視，而病例組卻會(huì)對(duì)過(guò)去暴露經(jīng)歷認(rèn)真回憶并提供有關(guān)信息；調(diào)查事件是很久以前發(fā)生的事情，研究對(duì)象記憶不清；調(diào)查的事件或因素發(fā)生的頻率甚低，未給研究對(duì)象留下深刻印象而被遺忘。例如Stolley等研究發(fā)現(xiàn)，僅有9%的自費(fèi)購(gòu)藥病人錯(cuò)誤記憶了使用過(guò)的最新藥品名稱，而享受福利或公費(fèi)醫(yī)療者有23%發(fā)生記憶錯(cuò)誤；Wilcox等在自發(fā)性流產(chǎn)回憶準(zhǔn)確程度的研究中發(fā)現(xiàn)：由于流產(chǎn)發(fā)生的孕周不同對(duì)孕婦的重要性不一樣，因而被遺忘的程度有顯著區(qū)別，在受孕前6周內(nèi)發(fā)生的流產(chǎn)者中能回憶起的僅有54%；而在受孕后1

34、3周發(fā)生的流產(chǎn)者中能回憶起的為93%。該偏倚也可見(jiàn)于疾病家庭聚集性的研究中，例如欲研究銀屑病的家族史，發(fā)現(xiàn)銀屑病的病人比對(duì)照組更可能提供銀屑病的家族史。然而，再?gòu)牟±抑形椿笺y屑病的同胞兄弟姐妹中調(diào)查，則陽(yáng)性家族史和對(duì)照組相比，這種聯(lián)系就不存在了。另外，詢問(wèn)技術(shù)對(duì)研究對(duì)象的回憶也有影響，例如向被研究對(duì)象提供藥物商品目錄或展示藥物或食物圖片，有助于被調(diào)查者的回憶。選擇不易為人們所忘記的重要指標(biāo)做調(diào)查，并重視問(wèn)卷的提問(wèn)方式和調(diào)查技術(shù)，將有助于減少調(diào)查中的回憶偏倚。6.歸類錯(cuò)誤偏倚（misclassification bias） 或稱錯(cuò)分偏倚，錯(cuò)誤分類偏倚。每項(xiàng)病癥所用的客觀診斷試驗(yàn)或測(cè)定儀器都有一

35、定的靈敏度和特異度，而靈敏度和特異度都不可能是100%，于是就會(huì)產(chǎn)生一定的假陽(yáng)性和假陰性錯(cuò)誤即誤診和漏診。這就發(fā)生了錯(cuò)分，即本應(yīng)是病人，錯(cuò)將他分入了對(duì)照組，而本應(yīng)是健康者，錯(cuò)將其分入了病例組。錯(cuò)分偏倚在病例對(duì)照研究和前瞻性研究中都可能發(fā)生。錯(cuò)分偏倚在對(duì)疾病狀態(tài)和暴露狀態(tài)判斷時(shí)也都可能發(fā)生。混雜因素也可以導(dǎo)致歸類錯(cuò)誤偏倚。錯(cuò)分有均衡性與非均衡性之分，前者指的是病例組、對(duì)照組受到同等程度的錯(cuò)分，而后者指的是病例組、對(duì)照組錯(cuò)分的程度不均衡、不一致。如就靈敏度、特異度來(lái)講，兩比較組間不一樣，比如病例組所用診斷方法的靈敏度為70%，特異度為90%，而在對(duì)照組內(nèi)，則是靈敏度為80%，特異度為60%。嚴(yán)格地

36、講，錯(cuò)分和產(chǎn)生錯(cuò)分偏倚是兩個(gè)不同的概念。在一定條件下，錯(cuò)分后可以不產(chǎn)生錯(cuò)分偏倚。例如在隊(duì)列研究中，如病例的確定在暴露組和非暴露組都以相同比例減少或增加，那么其RR不變，即雖然有錯(cuò)分發(fā)生，但無(wú)錯(cuò)分偏倚發(fā)生。7.誘導(dǎo)偏倚（inducement bias） 調(diào)查者的詢問(wèn)技術(shù)不正確，或?yàn)楂@得陽(yáng)性結(jié)論，誘使被調(diào)查者做某一傾向性的回答，是產(chǎn)生誘導(dǎo)偏倚的原因。誘導(dǎo)偏倚往往表現(xiàn)為對(duì)病例組做誘導(dǎo)而對(duì)對(duì)照組不做誘導(dǎo)或負(fù)誘導(dǎo)，由此只能產(chǎn)生虛假的結(jié)論。加強(qiáng)公共衛(wèi)生醫(yī)師的醫(yī)德教育，選擇合適的人員參加調(diào)查，做認(rèn)真細(xì)致的調(diào)查技術(shù)培訓(xùn)并由負(fù)責(zé)人復(fù)查調(diào)查結(jié)果，將可以避免或減少誘導(dǎo)偏倚的發(fā)生。 （三）混雜偏倚 在評(píng)價(jià)被研究的因素

37、和疾病之間的關(guān)聯(lián)時(shí)，由于一個(gè)或多個(gè)既與研究疾病有制約關(guān)系，又與暴露因素密切相關(guān)的外來(lái)因素（extraneous factor,或稱第三因素）使得資料中研究因素的效應(yīng)與外來(lái)因素的效應(yīng)混在一起，從而全部地或部分地掩蓋或夸大了所研究的因素與疾病之間的真實(shí)聯(lián)系。這些影響謂之混雜偏倚或稱混雜（confounding）。那些外來(lái)因素稱為混雜因素（confounding factor）。混雜偏倚是一種系統(tǒng)誤差，可發(fā)生在研究的設(shè)計(jì)階段，常不易識(shí)別從而難以控制，但在資料分析階段可以用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法加以消除。 混雜因素僅見(jiàn)于多病因疾病的病因?qū)W研究中，而不會(huì)發(fā)生于單病因疾病的研究之中，混雜偏倚也見(jiàn)于由多種因素所致同一結(jié)

38、局的某些研究中，如療效評(píng)價(jià)或人群干預(yù)研究的效果評(píng)價(jià)等。其原因是因?yàn)榧膊的發(fā)生，可以由所研究的暴露因素E所致，也可由其它的因素，即混雜因素F所致，因而在估計(jì)疾病D和暴露因素E之間的聯(lián)系強(qiáng)度時(shí)，存在受其他因素歪曲其真實(shí)性的可能性。單病因疾病的病因研究中不存在其他因素的致病效應(yīng)，因而也就不會(huì)產(chǎn)生混雜偏倚的問(wèn)題。 1.混雜因素的基本特點(diǎn) 必須是所研究疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素或效應(yīng)修正因素；與所研究的暴露因素有關(guān)，但不是暴露因素作用的結(jié)果；混雜因素與所研究的疾病有因果聯(lián)系或通過(guò)其他因素與疾病產(chǎn)生因果聯(lián)系，但不應(yīng)是疾病因果鏈中的中間變量；混雜因素在人群中的分布與所研究的暴露因素（研究因素）的分布相關(guān)。這是混雜

39、因素成立的基本條件。具備這幾個(gè)條件的因素，如果在比較的各人群組中分布不均，即可導(dǎo)致混雜產(chǎn)生。如在關(guān)于長(zhǎng)期口服避孕藥與婦女血栓栓塞的病例對(duì)照研究中，年齡即具備這樣的條件，如果病例組和對(duì)照組年齡分布不均衡，即可導(dǎo)致對(duì)長(zhǎng)期口服避孕藥與婦女血栓栓塞關(guān)系的錯(cuò)誤估計(jì)。 2.混雜偏倚的判別 在評(píng)估一項(xiàng)病因研究（多病因疾?。┑腞R值或OR值真實(shí)性時(shí)，首先要判斷有無(wú)混雜偏倚？如存在，混雜因素是什么？判別混雜偏倚可根據(jù)其產(chǎn)生的機(jī)制，結(jié)合專業(yè)知識(shí)（對(duì)該病病因?qū)W說(shuō)和假設(shè)的病因因子有所認(rèn)識(shí)），并按下述定量判別混雜因素和混雜偏倚的方法進(jìn)行分析。 （1）根據(jù)專業(yè)知識(shí)提出研究中可能存在的混雜因素：在流行病學(xué)研究中，混雜因素可

40、分為兩類：其他未知的病因因子的相關(guān)因素或代表因素，常見(jiàn)的為與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)有關(guān)的因素；除暴露因素以外的其他病因因素或危險(xiǎn)因素。 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素：年齡、性別、種族、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)收入、文化水平等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)是經(jīng)常遇到的可疑混雜因素。以年齡為例，不同年齡人群對(duì)疾病的易患程度不同。隨著年齡的增長(zhǎng)，人體會(huì)發(fā)生一系列生理、生化、解剖、病理和免疫學(xué)的變化，人的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)地位也可能發(fā)生變化，在心理和行為等方面變化可能更顯著。在流行病學(xué)研究中，往往要首先考慮到年齡與發(fā)病的關(guān)系。例如，在研究婦女使用月經(jīng)棉（tampon）與中毒性休克綜合征（TSS）關(guān)系時(shí)，因?yàn)槟贻p婦女的月經(jīng)量豐富（生理變化），他們比中年婦女更喜歡使用

41、高吸收度的月經(jīng)棉（行為選擇），而高吸收度的月經(jīng)棉比一般的月經(jīng)棉更容易導(dǎo)致發(fā)生中毒性休克綜合征，因此，年齡與暴露于月經(jīng)棉和發(fā)生中毒性休克綜合征都存在統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系，具備了混雜因素成立的條件，如果病例組（中毒組）和對(duì)照組年齡分布不均衡，即可導(dǎo)致對(duì)月經(jīng)棉暴露與中毒性休克綜合征關(guān)聯(lián)的錯(cuò)誤估計(jì)。 暴露因素（研究因素）以外的其他危險(xiǎn)因素：研究中混雜因素廣泛存在，表現(xiàn)形式多樣，常常在隱匿中起到混雜作用。因此流行病學(xué)工作者往往要同基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)家、臨床醫(yī)師及其他公共衛(wèi)生專家密切合作，才能全面細(xì)致地考慮到這些因素的作用。例如研究飲不潔水與食源性腹瀉，飲酒與銀屑病，吸煙與肺癌之間的關(guān)系時(shí)，營(yíng)養(yǎng)不良，吸煙，飲酒各自都可以起到

42、混雜因素的作用。（2）采用 Mantel-Haenszel的OR值或RR值進(jìn)行判別：測(cè)量某一可疑混雜因素的混雜作用，可以通過(guò)比較含有該因素時(shí)研究因素與疾病的效應(yīng)估計(jì)值（如RR或OR），與排除該因素后效應(yīng)估計(jì)值大小的變化來(lái)實(shí)現(xiàn)。設(shè)含有某可疑混雜因素（f）時(shí)，研究因素與研究疾病的效應(yīng)估計(jì)值為cRR或cOR，稱作粗RR或粗OR；按該可疑混雜因素調(diào)整后的效應(yīng)估計(jì)值，即排除掉該因素的可能混雜作用后的效應(yīng)估計(jì)值為aRR（f）或aOR（f），稱作調(diào)整RR或調(diào)整OR，aRR（f）可用Mantel-Haenszel分層分析方法計(jì)算?，F(xiàn)以效應(yīng)估計(jì)值RR為例（OR同），測(cè)量方法如下： 若cRR=aRR（f），則f無(wú)

43、混雜作用，cRR不存在f的混雜偏倚。 若cRRaRR（f），則f有混雜作用，cRR存在f的混雜偏倚。 若cRR>aRR（f），為正混雜（positive confounding），亦稱陽(yáng)性混雜，即由于混雜因素（f）的混雜作用，使cRR高估了研究因素與研究疾病之間的聯(lián)系（指暴露因素為疾病的病因或危險(xiǎn)因素時(shí)）。 若cRR<aRR（f），為負(fù)混雜（negative confounding），亦稱陰性混雜，即由于混雜因素（f）的混雜作用，使cRR低估了研究因素與研究疾病之間的聯(lián)系（指暴露因素為疾病的病因或危險(xiǎn)因素時(shí)）?；祀s偏倚及其方向與程度也可如下測(cè)量：混雜偏倚=cRRaRR（f）/aRR

44、（f） 若值=0，為無(wú)混雜。當(dāng)值0，若為正值，為正混雜，高估了關(guān)聯(lián)強(qiáng)度；若為負(fù)值，為負(fù)混雜，低估了關(guān)聯(lián)強(qiáng)度；值的大小為混雜的程度。 （3）利用分層分析進(jìn)行定量判別：所謂分層分析是將研究對(duì)象按是否暴露于提出的可疑混雜因素（f）分類（最簡(jiǎn)單可分為暴露組與非暴露兩組）。按可疑混雜因素分層后的研究因素與研究疾病的效應(yīng)估計(jì)值稱為調(diào)整掉混雜作用的效應(yīng)估計(jì)值，用aRR1（f）和aRR2（f）來(lái)描述。如果其他病因因素和危險(xiǎn)因素在兩比較組研究對(duì)象中的分布完全均衡，同時(shí)可疑混雜因素和研究因素之間在產(chǎn)生研究疾病時(shí)不存在交互作用，則aRR2（f）和aRR1（f）應(yīng)完全相等?，F(xiàn)以效應(yīng)估計(jì)值RR為例（OR同），測(cè)量方法如

45、下： 若cRR=aRR2（f）或aRR1（f），則無(wú)混雜作用，cRR不存在混雜偏倚。 若cRRaRR2（f）或aRR1（f），則有混雜作用，cRR存在混雜偏倚。上述測(cè)量也可轉(zhuǎn)變?yōu)椤盎祀s指數(shù)”RFi（index of the degree of confounding）來(lái)判別：RFi=cRR/aRRi（f），式中：RFi為混雜指數(shù)，i表示分層后的某一層。 若RFi=1，則無(wú)混雜作用，cRR不存在混雜偏倚。 若RFi1，則有混雜作用，cRR存在混雜偏倚。二、 偏倚的控制 偏倚一旦發(fā)生就會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果與真實(shí)情況存在系統(tǒng)差異，甚至?xí)贸鐾耆e(cuò)誤的結(jié)論。因此，在進(jìn)行研究設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)深入了解、認(rèn)識(shí)各類偏倚，以

46、便在研究過(guò)程中盡量加以避免或控制，從而保證研究結(jié)果的真實(shí)性。 （一）設(shè)計(jì)階段 1.強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì) 多數(shù)偏倚發(fā)生于科研的設(shè)計(jì)階段，研究者應(yīng)充分了解，掌握該項(xiàng)研究工作中各種可能的偏倚來(lái)源及其發(fā)生情況，以便在具體設(shè)計(jì)過(guò)程中盡量予以避免。在設(shè)計(jì)階段，偏倚可來(lái)源于選擇研究對(duì)象或?qū)φ盏牟煌?，如抽樣方法不正確，診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，樣本大小不適當(dāng)，各比較組間缺乏可比性等。例如一項(xiàng)有關(guān)兩種藥物治療銀屑病病人的試驗(yàn)，研究因素為兩種藥物，非處理因素可能有年齡、性別等，不同年齡，性別間治療效果可能不一樣，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)針對(duì)這些非處理因素，設(shè)法使之在各比較組間分布均衡，從而消除其對(duì)治療效應(yīng)的影響。偏倚也可

47、來(lái)源于決定調(diào)查方法和資料收集方法時(shí)考慮不同，如調(diào)查表設(shè)計(jì)不好，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)缺乏質(zhì)控，判斷結(jié)果缺乏客觀指標(biāo)等。例如在進(jìn)行磷敷貼與神經(jīng)性皮炎的關(guān)系研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位可能是一潛在混雜因素，并可導(dǎo)致選擇偏倚的產(chǎn)生，則設(shè)計(jì)中規(guī)定采取準(zhǔn)確記錄研究對(duì)象的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位，在分析過(guò)程中對(duì)該因素影響進(jìn)行校正，而達(dá)到部分控制選擇偏倚的目的。在病例對(duì)照研究中，理想的研究對(duì)象應(yīng)是社區(qū)人群中的全體病例和非該病病例及正常人，或其有代表性的樣本，但往往很難做到。雖然在醫(yī)院選擇研究對(duì)象易產(chǎn)生入院率偏倚，但對(duì)臨床科研工作者來(lái)說(shuō)由于方便、易行、應(yīng)答率高等優(yōu)點(diǎn)，在實(shí)際工作中常被采用。此時(shí)最好選用兩個(gè)或兩個(gè)以上的對(duì)照組，如不同病種對(duì)

48、照，其中之一最好取自社區(qū)一般人群。如此通過(guò)比較不同對(duì)照組的結(jié)果，可對(duì)是否存在選擇偏倚作出判斷。在隊(duì)列研究中，條件許可時(shí)，最好也應(yīng)設(shè)立多種對(duì)照，如對(duì)暴露隊(duì)列既應(yīng)用內(nèi)對(duì)照又設(shè)立比較隊(duì)列（外對(duì)照），或用全人群資料作比較，從而減少選擇偏倚對(duì)結(jié)果的影響。偏倚一旦發(fā)生，則一般很難在資料分析階段加以消除，唯一的方法就是要求研究者進(jìn)行嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)來(lái)預(yù)防這些偏倚的發(fā)生。 2.限制（restriction） 即對(duì)各比較組研究對(duì)象的條件加以某種限制。從理論上講，兩組進(jìn)行比較，除研究因素外，其他因素（非研究因素，非處理因素）應(yīng)當(dāng)均相同，這樣兩組的均衡性好，才能比較研究因素在兩組中是否有差異，但臨床情況千變?nèi)f化，事實(shí)

49、上是做不到的。例如同一種疾?。ㄈ玢y屑病）發(fā)生在不同個(gè)體身上，病型、病情、病期及預(yù)后都可能不同。因此可在選擇研究對(duì)象時(shí)，針對(duì)某一或某些可能的混雜因素，在設(shè)計(jì)時(shí)對(duì)研究對(duì)象的入選條件予以限制。例如研究吸煙與冠心病的關(guān)系時(shí)，考慮年齡與性別可能均為潛在的混雜因素，可規(guī)定研究對(duì)象僅限于某社區(qū)內(nèi)4050歲的男性居民。在研究口服避孕藥與心肌梗死的關(guān)系時(shí)，考慮到年齡是可能的混雜因素，即僅對(duì)3544歲年齡組的婦女做調(diào)查。另外，例如患胃腸道疾病者，不宜選作評(píng)價(jià)口服藥物療效的對(duì)象，因?yàn)榭赡苡绊懰幬锏奈?。參加療效評(píng)價(jià)的患者也不宜同時(shí)患其他嚴(yán)重疾病，這是因?yàn)檫@些患者在研究過(guò)程中可能死亡或因病情加重被迫退出，這些在設(shè)計(jì)時(shí)

50、都應(yīng)限制。值得注意的是對(duì)研究對(duì)象針對(duì)潛在的混雜因素實(shí)行限制后，可得到同質(zhì)的研究對(duì)象（homogeneous objective），從而防止某些混雜偏倚，有利于對(duì)研究因素與疾病之間的關(guān)系作出較為準(zhǔn)確的估計(jì)。但是在這種情況下，研究工作就喪失了概括性，即從研究對(duì)象中排除某些人群后，所選擇的病例不能代表患者總體，對(duì)照也不代表一般人群，因而所獲得的結(jié)論常具有很大局限性，影響研究對(duì)象對(duì)總體的代表性，使研究結(jié)果外推至一般人群時(shí)的外推真實(shí)性（external validity）受限。另外有一點(diǎn)要交待：采用限制的方法控制混雜因素，一方面只能針對(duì)特別重要的混雜因素，先決條件為限制后仍然能保證適當(dāng)?shù)臉颖緮?shù)。另一方面

51、，限制的結(jié)果使得研究者不可能對(duì)暴露和混雜兩因素的交互作用加以分析和度量，只能確保對(duì)暴露與疾病之間關(guān)系的研究。限制的缺點(diǎn)還在于，在限制混雜因素的同時(shí)，對(duì)暴露和疾病發(fā)生的范圍也做了限制，難于觀察到暴露因素對(duì)研究疾病影響的全貌，因此，作結(jié)論時(shí)應(yīng)該慎重。 3.匹配（matching） 匹配是指在為指示研究對(duì)象選擇對(duì)照時(shí)，為病例組的每一個(gè)研究對(duì)象匹配一個(gè)或幾個(gè)具有同樣特征的對(duì)照，然后進(jìn)行比較；也即使其針對(duì)一個(gè)或多個(gè)潛在的混雜因素（即匹配因素）與指示研究對(duì)象相同或接近，從而消除混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響。匹配在非實(shí)驗(yàn)性和實(shí)驗(yàn)性研究中均可應(yīng)用。許多研究者常以年齡、性別、種族、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)收入等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征作為

52、匹配條件，因?yàn)檫@些因素可能是最常見(jiàn)的混雜因素。根據(jù)具體疾病及研究因素，許多其他因素也可作為匹配條件，如疾病病型、病期、病情程度及先前的治療等。匹配條件越多，尋找對(duì)照就越困難。但有一點(diǎn)必須強(qiáng)調(diào)，不能將研究因素作為匹配條件，否則就不能觀察該研究因素在比較組間有何差異，這種情況稱匹配過(guò)度（over-matching），應(yīng)注意避免，因此，匹配因素不宜太多，一般認(rèn)為，以只列入主要的混雜因素為宜。 匹配可分為成組匹配和個(gè)體匹配。成組匹配（category matching），又稱頻數(shù)匹配（frequency matching），是指為一組研究對(duì)象配上一個(gè)潛在混雜因素頻率相似的對(duì)照組。成組匹配可看成分層抽樣

53、的變種，即先按某些特征將總體分層后，再?gòu)母鱽唽又须S機(jī)抽取病例，然后按病例在各層的分布比例抽取對(duì)照樣本。例如若抽得的病例樣本中男、女各半，75歲以上者占2/5，則對(duì)照組中也應(yīng)如此。個(gè)體匹配（individual matching）是為每一位研究對(duì)象根據(jù)需要控制的混雜因素配上一個(gè)或多個(gè)對(duì)照。其中11匹配又稱配對(duì)（pair matching），12，13，1R（或1M）匹配時(shí)，則稱為匹配。一般不應(yīng)超過(guò)14。配比的目的是使某些潛在的混雜因素，在各個(gè)比較組間有相同或類似的分布，以達(dá)到消除混雜因素的目的。另外，匹配時(shí)配對(duì)變量的單位不應(yīng)太粗，如年齡配對(duì)時(shí)應(yīng)限制在上下23歲左右，不應(yīng)粗到上下10歲的差別，這樣

54、便失去限制的作用。匹配的變量應(yīng)當(dāng)一致到什么程度，取決于變量的性質(zhì)、實(shí)際可能與必要，離散型變量（如性別）可以完全匹配。一般除年齡、性別之外，對(duì)于其他因素是否引入匹配須持慎重態(tài)度，以防止匹配過(guò)度及徒增難度和費(fèi)用。 4.隨機(jī)化（randomization） 指按隨機(jī)化原則使研究對(duì)象都有等同的概率（同等的機(jī)會(huì)）被分配到各處理組中，從而使?jié)撛诘幕祀s因素，可測(cè)量或不可測(cè)量及無(wú)法預(yù)知的非處理因素（非研究因素）在各組間分布均衡。隨機(jī)化方法常用于實(shí)驗(yàn)性研究，以在臨床試驗(yàn)中最常用。隨機(jī)化方法進(jìn)行分組是消除選擇性偏倚最好的方法，它不僅平衡掉治療組和對(duì)照組的各種可能影響療效或預(yù)后的因素，而且也平衡了各種未知的可能影響

55、療效和預(yù)后的因素。隨機(jī)化分組后可以發(fā)現(xiàn)兩組的一些基本特征極為相似，表明各比較組間除了研究因素外，其他非研究因素在各組間分布均衡，因此可比性好。隨機(jī)分配方法可分為簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simple randomization）和分層隨機(jī)分組（stratified randomization）。前者指按照隨機(jī)分配原則，利用隨機(jī)化方法直接將研究對(duì)象分配在各組中。這種方法適合于對(duì)混雜因素不太了解時(shí)應(yīng)用。后者是根據(jù)擬控制的混雜因素（如按年齡、性別、病情、病程等）先將研究對(duì)象分層，然后再將每一層的研究對(duì)象隨機(jī)分配在各組之中。這種方法適合于對(duì)主要混雜因素充分了解時(shí)應(yīng)用。如在一項(xiàng)有關(guān)不同藥物治療銀屑病的療效臨床試驗(yàn)中

56、，病型為混雜因素，可先將研究對(duì)象按不同病型分層，然后再將各層研究對(duì)象隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。 （二）實(shí)施階段 在對(duì)結(jié)果的觀察、測(cè)量及收集過(guò)程中，偏倚既可以來(lái)自研究對(duì)象，又可來(lái)自研究者本人。 1.盲法（blinding或masking） 可分為單盲（single blinding），雙盲（double blinding）和三盲（triple blinding）。單盲指只有研究者了解研究對(duì)象的分組情況而研究對(duì)象不知道自己是在試驗(yàn)組還是在對(duì)照組。其優(yōu)點(diǎn)是研究者可以更好地觀察了解研究對(duì)象，可避免來(lái)自研究對(duì)象方面的偏倚。缺點(diǎn)是避免不了研究者方面帶來(lái)的主觀偏倚，易造成對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的處理不均衡。雙盲指

57、研究者和研究對(duì)象都不了解試驗(yàn)分組情況，而是由研究設(shè)計(jì)者來(lái)安排和控制全部試驗(yàn)，由于雙盲使調(diào)查者和研究對(duì)象對(duì)分組情況及有關(guān)內(nèi)容均不知曉，因而可以避免診斷懷疑偏倚、暴露懷疑偏倚或報(bào)告偏倚等。如此在調(diào)查過(guò)程中雖然仍有可能發(fā)生信息偏倚，導(dǎo)致錯(cuò)誤分類，但由于對(duì)比組間資料的準(zhǔn)確度相似，即使發(fā)生錯(cuò)誤分類，屬于無(wú)差異錯(cuò)誤分類的可能性較大，可據(jù)此對(duì)研究結(jié)果外推的可靠性作出相應(yīng)的估計(jì)。三盲指不但研究者和研究對(duì)象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較好地避免了偏倚。其優(yōu)缺點(diǎn)基本同雙盲，但實(shí)施起來(lái)很困難。 盲法是避免觀察者和觀察對(duì)象發(fā)生偏倚的最有效方法，也是消除信息偏倚的有效手段。在進(jìn)行調(diào)

58、查研究時(shí)，最好由同一個(gè)人對(duì)病例組和對(duì)照組進(jìn)行詢問(wèn)調(diào)查，詢問(wèn)方式和時(shí)間均相同，最好對(duì)調(diào)查者保密，不讓他們知道真正的科研假設(shè)。在考核療效時(shí)要實(shí)行雙盲，考核療效者和受試者都不知道真實(shí)的治療內(nèi)容,而且在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行各種檢查的報(bào)告者也不知道誰(shuí)是觀察組，誰(shuí)是對(duì)照組。但是盲法的應(yīng)用亦有一定的限制，當(dāng)藥物具有特定的氣味、顏色或某種顯著的副作用；當(dāng)某種診療程序會(huì)產(chǎn)生特殊的標(biāo)記，如放射治療的皮膚損害、外科手術(shù)的疤痕、化療引起的脫發(fā)，這些將導(dǎo)致無(wú)法使用盲法觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)局。2.進(jìn)行質(zhì)控（quality control）培訓(xùn) 收集資料和測(cè)量指標(biāo)階段，對(duì)所有技術(shù)，包括調(diào)查員、實(shí)驗(yàn)操作人員和試劑等都要進(jìn)行質(zhì)量控制。對(duì)調(diào)查員要進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，使其充分了解調(diào)查項(xiàng)目的內(nèi)容或含義，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一方法，統(tǒng)一調(diào)查技巧。對(duì)研究對(duì)象要作好宣傳、組織工作，以便取得研究對(duì)象的密切合作，使其能如實(shí)、客觀的提供擬收集的信息。對(duì)研究中使用的儀器、設(shè)備事先應(yīng)予標(biāo)定，試劑、試藥事先測(cè)定以確定是否符合要求。例如在以詢問(wèn)方式收集信息時(shí)，如對(duì)敏感問(wèn)題的調(diào)查等，某些情況下報(bào)告偏倚很難避免，此時(shí)可通過(guò)調(diào)查知情人或采取相應(yīng)的調(diào)查技術(shù)以獲取正確的信息。對(duì)于暴露經(jīng)歷發(fā)生久遠(yuǎn)的調(diào)查可通過(guò)一定的調(diào)查技巧加以避免，如可選擇一個(gè)與暴露史有鮮明聯(lián)系的