腫瘤免疫組化指標(biāo)含義大

1、腫瘤免疫組化指標(biāo)含義大匯總在當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療的時代，免疫組化（IHC）在腫瘤的診斷中具有極其重要的意義。在常規(guī)腫瘤病理診斷中，5%-10%的病例單靠H.E.染色難以作出明確的形態(tài)學(xué)診斷。利用好腫瘤IHC，將使腫瘤的診斷與治療輕松許多。近年來，隨著免疫組織化學(xué)技術(shù)的發(fā)展和各種特異性抗體的出現(xiàn)，許多疑難腫瘤得到了明確診斷。尤其是免疫組化在腫瘤診斷和鑒別診斷中的實用價值受到了普遍的認(rèn)可，其在低分化或未分化腫瘤的鑒別診斷中的準(zhǔn)確率可達(dá)50%-75%。免疫組化（IHC）是免疫學(xué)與組織化學(xué)兩種技術(shù)的結(jié)合，基本原理是應(yīng)用抗原與抗體的特異性結(jié)合，再用顯色劑顯色以達(dá)到標(biāo)記細(xì)胞的某種抗原物質(zhì)的定性定位檢測技術(shù)。（1）

2、上皮性腫瘤標(biāo)記表皮角蛋白（EK）：鱗狀上皮或高分化鱗癌細(xì)胞角蛋白（CK）：CK7 CK18 標(biāo)記腺上皮，通常在腺癌中表達(dá)。CK19 分布于單層上皮和間皮，常用于腺癌診斷，膽管（）。上皮膜抗原（EMA）：低未分化上皮高表達(dá)；常存在于間變大細(xì)胞惡性橫紋肌樣瘤。P504：前列腺癌的敏感性為97，特異性為100。HMB45：存在于惡性黑色素瘤。（2）間葉源性腫瘤標(biāo)記波紋蛋白（Vimentin, Vim）： 細(xì)胞中間死蛋白抗體，多數(shù)軟組織腫瘤均可表達(dá)，但肌纖維較明顯，在一些上皮性腫瘤也有陽性反應(yīng)，作為間葉與上皮源性鑒別一線抗體。結(jié)蛋白（Desmin, Des）：存在于平滑肌橫紋肌肌動蛋白（Actin）：

3、平滑肌血管內(nèi)皮肌上皮肌球蛋白（Myotlobin）肌紅蛋白（myosin）：橫紋肌CD34：血管內(nèi)皮，通常用于血管源性腫瘤的診斷。（3）神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)記：S-100：周圍神經(jīng)雪旺氏細(xì)胞特異性標(biāo)記膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）：腦膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)記抗體神經(jīng)原特異性烯醇化酶（NSE）： 主要用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷Chr 嗜鉻素：鑒別腎上腺髓質(zhì)和皮質(zhì)，用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)記：Syn 突觸素NSE嗜鉻蛋白顆粒A（CgA）CK20：用于胃腸道腺癌、卵巢黏液性腫瘤、皮膚Merkel細(xì)胞癌診斷。CD56：神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，主要分布于神經(jīng)外胚層來源細(xì)胞，常用于星型細(xì)胞瘤、神經(jīng)母胞瘤

4、、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷，也是NK細(xì)胞瘤的重要標(biāo)志，也標(biāo)記小細(xì)胞肺癌。我們來看幾例收治的小細(xì)胞肺癌患者的IHC：病例1：CD56（+），Syn（+），CgA（-），p63（-），CK5（-），TTF-1（+），CK（+），LCA（-），Ki-67（80%）。病例2：CD56（+），Syn（+），CgA（弱+），ki-67（60%），P63（-），TTF-1（+），CK（局灶+）。病例3：CD56（+），Syn（+），CK（+），Ki-67（>75%），TTF-1（+），p63（-），CK5（灶狀+）。病例4：CD56（+）,Syn（+）、CgA（-）、CK（+）、 TTF-1（+）、P63（

5、-）、Vimentin（-）、CK5（-）、CK7（-）、Ki-67（>80%+）。（4）淋巴組織源性CD20（L26）：B細(xì)胞標(biāo)記抗體CD45ROCD3： T細(xì)胞標(biāo)記抗體CD14：組織細(xì)胞標(biāo)記抗體CD15/CD30：霍奇金淋巴瘤 R-S細(xì)胞LCA（Leucocyte common Antigen）：淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞一線標(biāo)記抗體（5）增殖活性與凋亡腫瘤標(biāo)記Ki-67：為細(xì)胞增值的一種標(biāo)記，在細(xì)胞周期G1、S、G2、M期均有表達(dá)，G0期缺如，其和許多腫瘤分化程度、浸潤、轉(zhuǎn)移、預(yù)后密切相關(guān)。Ki-67-細(xì)胞增殖標(biāo)志-胞核-陽性率越高，腫瘤增殖越快，惡性程度越高。PCNA（增殖細(xì)胞核抗原）：抑制凋

6、亡蛋白抗體：Bcl-2, Bel-XL, mtp53促進(jìn)凋亡蛋白抗體：Fas/FasL, wtP53, BaxBcl-2：耐藥機(jī)理為抗凋亡作用，高表達(dá)者對多數(shù)抗癌藥物/放射治療耐受。CEA：多數(shù)腺癌表達(dá)CEARb（retinoblastoma視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤）：基因是腫瘤抑制基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。Nm23：轉(zhuǎn)移抑制基因，其陽性表達(dá)和腫瘤轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。目前已被廣泛應(yīng)用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、大腸癌、肝癌、喉癌等多種惡性腫瘤的檢測。幾乎所有的研究都表明，nm23蛋白高表達(dá)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對較低，存活期相對較長。E-Ca：E鈣粘附蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞間粘連作用的跨膜糖蛋白，其功能喪失引起細(xì)胞之間連接的

7、破壞，主要用于腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移方面的研究。雌激素受體（ER）-性激素作用-胞核-陽性率越高，腫瘤對內(nèi)分泌治療越有效，預(yù)后越好。孕激素受體（PR） -性激素作用-胞核-陽性率越高，腫瘤對內(nèi)分泌治療越有效，預(yù)后越好。C-erbB-2：腫瘤惡性程度越高。ER、PE陽性而C-erbB-2也陽性者，用三苯氧胺治療效果不好。PS2（雌激素調(diào)節(jié)蛋白）：其表達(dá)和ER表達(dá)有關(guān)，可作為內(nèi)分泌治療和預(yù)后判斷的指標(biāo)之一。以下是幾例乳腺癌患者的IHC：病例1：ER（70%），PR（強(qiáng)+ 90%），HER2（-），ki-67（+40%），CK34E12（+），Ecadherin（-），P120（胞漿+）；病例2：ER（-）

8、，PR（+），HER2（2+），CK20（-），CK7（+），P16（+），ki-56（40%+），WT-1（+），P53（-），CA125（+），F(xiàn)ISH 檢測提示：HER-2（-）。病例3：ER（+），PR（+），C-erbB-2（+）, AR陽性（+），Ki67陽性約20%，MDR-1陰性，GST-陰性CD117：主要表達(dá)于胃腸間質(zhì)瘤CD10：主要表達(dá)于未成熟淋巴細(xì)胞CD68：用于粒細(xì)胞白血病、各種單核細(xì)胞來源腫瘤、包括惡性纖維組織細(xì)胞瘤診斷（首選）CD44： 是一種分布廣泛的跨膜糖蛋白分子，分CD44s和CD44v兩大類。CD44s主要作為透明質(zhì)酸受體，結(jié)合透明質(zhì)酸后影響腫瘤的生長和轉(zhuǎn)

9、移。而CD44v則主要表達(dá)于轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞。Villin：絨毛蛋白，在具有明顯腺樣結(jié)構(gòu)的腫瘤上高表達(dá)，如：胃腸道癌、胰腺癌、膽囊癌和膽管癌。鑒別乳腺癌原發(fā)繼發(fā)：原發(fā)乳腺villin免疫組化陰性染色鑒別間皮瘤腺癌：間皮瘤經(jīng)常為villin陰性表達(dá)肝癌：Villin免疫組化染色可以顯示出毛細(xì)膽管結(jié)構(gòu)，因此它也可能在表達(dá)部分肝癌的管狀結(jié)構(gòu)上很有用。多克隆CEA、villin和CD10 （CALLA） 建議將這三種抗體共同使用以協(xié)助疑難病例的診斷。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：類癌和胰腺的胰島細(xì)胞腫瘤具有相似的形態(tài)學(xué)特征，85%的胃腸道類癌病例中有villin的表達(dá)，但在胰島細(xì)胞腫瘤上未見陽性表達(dá)報道。大約有40%

10、的肺類癌病例villin陽性。TTF-1：甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1，表達(dá)于甲狀腺腺上皮和肺的上皮細(xì)胞中。TTF-1主要表達(dá)在甲狀腺濾泡細(xì)胞中和甲狀旁腺的主細(xì)胞中，在正常甲狀腺和良性腺瘤表達(dá)多，甲狀腺乳頭狀癌與濾泡癌中表達(dá)少，未分化癌中不表達(dá)，TTF-1在惡性甲狀腺病變中的表達(dá)強(qiáng)度隨年齡增加而增強(qiáng)，而且病變存瘤期長，復(fù)發(fā)機(jī)率高。75%的肺非小細(xì)胞癌（NSCLCs）陽性表達(dá)，腺癌（ACs）明顯高于鱗癌（SCC），TTF-1可用來鑒別肺腺癌與鱗癌，并有助于與肺轉(zhuǎn)移性腺癌的鑒別。90%以上的原發(fā)性小細(xì)胞肺癌（SCLC）表達(dá)陽性，TTF-1在非小細(xì)胞肺癌（NSCLCs）陽性表達(dá)強(qiáng)度與病人的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，可作為

11、一項獨立的預(yù)后指標(biāo)?？蓞⒖家韵路蜗侔┗颊叩腎HC：病例1：CK（+）， ER（-）， PR（-）， TTF-1（+）病例2：HER-1（+），HER-2（+），p53（-），p170（-），Ki-67（-）10%，TTF-1（+），VEGF（+），p16（灶+），TG（-）。病例3：ALK（Ventana）（-），p63（-），TTF-1（+）， CK（+）， CK5（+），NapsinA（+）。注：NapsinA：表面上皮細(xì)胞一致性表達(dá)，標(biāo)記肺腺癌。Tg：甲狀腺球蛋白，甲狀腺癌TG陽性。CT- 降鈣素，甲狀腺髓樣癌陽性。PH- 甲狀旁腺素，甲狀旁腺腫瘤陽性。（6）多藥耐藥相關(guān)基因多藥耐藥相關(guān)

12、蛋白1（MRP1）：影響化療敏感性和預(yù)后胸苷合成酶（TS）：是5-FU重要作用靶點，陽性反映+以上，提示腫瘤細(xì)胞對5FU耐藥多藥耐藥基因蛋白（P-Gp）：陽性率越高，對下列藥物耐藥性越強(qiáng)：阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、米托蒽醌、長春花堿、長春新堿、紫彬醇、泰素帝。谷光甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST ）：陽性率越高，對下列藥物耐藥性越強(qiáng)：阿霉素、順鉑、氮芥、環(huán)磷酰胺、瘤可寧。拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPO）：陽性率越高，對下列藥物越有效：蒽環(huán)類抗生素和鬼臼毒素類，如VP16、替尼泊苷、玫瑰樹堿、新霉素、柔紅霉素、表阿霉素、阿霉素、VM26。陽性率高者對VP16尤其有效。N-myc表達(dá)增強(qiáng)的小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤對化

13、療缺乏反應(yīng)并進(jìn)展快速。（7）常見腫瘤的IHC肺鱗癌患者的IHC：與上期肺腺癌患者的IHC比較，我們可看到明顯的區(qū)別，最有特征的是：肺鱗癌的p63（+）為陽性，TTF-1（-）。病例1：ALK（Ventana）（-），CK7（-），p63（+），TTF-1（-），CK（+），CK5（+）病例2:P53+、CK5/6（+）、TTF-1（-）、-tubulin （+）、ERCC-1（+）。病例3：CK（+），Ki-67（+ 15-30%），p63（+）， CK5（+），Syn（-），CD56（-），CK7（-），TTF-1（-）。病例4：CD56（-），Syn（-）, CgA（-），TTF-1（-）

14、，CK（+），p63（部分+），Ki-67（+2550%）病例5：ALK（Ventana）（-），p63（-），TTF-1（-）， CK5（部分+），NapsinA（-）。（非特指型）注：非小細(xì)胞肺癌的非特指型少見，免疫組化對其有一定診斷鑒別價值。胃賁門癌患者的IHC：胃底賁門是胃癌的主要好發(fā)部位之一，發(fā)生率僅次于胃竇部。它是胃癌的特殊類型，它與其他部位的胃癌不同，具有自己的解剖學(xué)組織特性和臨床表現(xiàn)，獨特的診斷和治療方法以及較差的外科治療效果。我們再看一下胃賁門癌患者的IHC：病例1：CEA（+）、CK8/18（+）、HER2（-）、Ki-67（+60%）。病例2：HER-1（弱+），HER-

15、2（1+），Syn（-），Ki-67（+75%），VEGF（+），Topo-（+15%），CK（+），c-Met（弱+）。病例3：HER-1（2+），HER-2（2+），AFP（-），CD34（血管+），CK7（-），CK20（-），Hepa-（灶+），Ki-67（90%+），VEGF（-），Topo-（+），GPC-3（灶弱+），Arg-1（-），c-Met（+）。FISH檢測：HER-2基因無擴(kuò)增；現(xiàn)在胃癌患者中HER-2的檢測已經(jīng)成為一種常態(tài)，HER-2可以作為評估胃癌生物學(xué)行為及預(yù)后的指標(biāo)，并為靶向治療提供理論依據(jù)。IHC 可作為HER-2 狀態(tài)初步篩查的方法，但對于 IHC 檢測結(jié)果

16、應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，對于 IHC 檢測HER-2 （3+）及 HER-2 （2+）的病例仍應(yīng)進(jìn)一步行 FISH 檢測，以分析 HER-2基因狀態(tài)。胃肝樣腺癌患者的IHC：胃肝樣腺癌是具有腺癌和肝細(xì)胞癌樣分化特征的一類胃癌；較為少見，占胃癌的1.3%-15%；70%-80%血清及腫瘤組織中可檢測出AFP增高；預(yù)后較胃癌差。胃和肝臟同時出現(xiàn)腫瘤時，鑒別診斷比較困難。需應(yīng)用免疫標(biāo)志物如 HepPar-1、AFP、CK19 和 CDX-2等進(jìn)行鑒別，上述 4 種標(biāo)志物在胃肝樣腺癌中常呈不同程度陽性表達(dá)，而肝細(xì)胞癌常不表達(dá) CK19 和CDX-2。HepPar肝細(xì)胞抗原，在正常肝細(xì)胞和高分化肝細(xì)胞癌陽性，低分

17、化肝細(xì)胞癌多弱陽性或陰性。病例1：AFP（+），CK7（-），CK8&18（-），CK19（+），CK20（-），Hepa-I（局灶 +），CDX-2（-），Villin（+）診斷：胃轉(zhuǎn)移性肝樣腺癌病例2: AFP（-），CK18（+），CK（+），GPC-3（灶+），HepaI（灶+）， HER2（+,局灶3+），ARG-1（弱陽+）診斷：胃腺癌伴肝細(xì)胞分化腸癌患者的IHC：病例1：MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+）、VEGF（+）、EGFR（+）、HIF-1a（+）、KI-67約90%病例2：MLH1（+ 50%），MSH2（+80%），MSH6（+ 70%），PMS2（+60%）， HER-1（+），Ki-67（+ 70%），VEGF（+），Topo-（+5%），PDGFR-（+）在腸癌中我們可以看到MLH1等指標(biāo)。我們復(fù)習(xí)一下其的意義。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）：表達(dá)于大約 90% Lynch綜合征和 10%15%散發(fā)性結(jié)直腸癌MSI由錯配修