QC檢驗發(fā)生的那些偏差

1、QC 檢驗發(fā)生的那些偏差做藥品檢驗，會沒有偏差嗎？ 答案一定是否定的。藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢驗偏差， 說白了就是與檢驗相關的一些異常。 通常會涉及 到檢驗的各個環(huán)節(jié)，比如進廠的物料（包括原料、輔藥、包裝材料等）、中間產(chǎn) 品、待包裝產(chǎn)品、成品、穩(wěn)定性考察樣品、市場投訴退貨產(chǎn)品、環(huán)境監(jiān)測、工藝 用水、公用介質(zhì)（如：氮氣、蒸汽）、輔助生產(chǎn)用品（如：消毒液、手套）、輔 助檢驗用品（如：色譜純、鱟試劑）等。今天在蒲公英小一班微信群的分享主題容如下：1、檢驗偏差的分類2、OOS調(diào)查（包括理化、微生物）3、OOS調(diào)查案例分析4、OOT調(diào)查一、檢驗偏差的分類1、OOS超（ 標）指檢驗結(jié)果超出設定質(zhì)量標準， 包括注冊

2、標準以及企業(yè)控標準。 如果對于產(chǎn) 品有多個接受標準，結(jié)果的評判采用嚴格的標準執(zhí)行。 OOS是檢驗偏差的一種特 例，說得是一種檢驗結(jié)果。2、OOT（超趨勢）指隨時間的變化， 產(chǎn)生的在質(zhì)量標準限度， 但是超出預期期望的一個結(jié)果或 一系列結(jié)果（比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加），或未能符合統(tǒng)計學控制標準。如標 準規(guī)定為 5.5-7.5 ，測定結(jié)果通常是 6.0-7.0 ，檢驗結(jié)果是 5.8 ，則該數(shù)據(jù)構(gòu)成 OOT數(shù)據(jù)。3、OOE（超預期）指實驗結(jié)果超過歷史的，預期的或先前的趨勢 / 限度。非期望結(jié)果有如下兩 種： 一是對于同一制備的樣品重復測定結(jié)果或重復制備的樣品的結(jié)果顯示不良 的精密度， 即精密度不符合規(guī)

3、定； 二是基于對實驗物料、 實驗室樣品或?qū)嶒炓?guī)程 的了解，實驗結(jié)果不正常 （ 包括該結(jié)果雖符合質(zhì)量標準，但不是正常的值 ） 。OOT 是屬于 OOE的一種形式。4、AD（異常數(shù)據(jù) ）指檢驗數(shù)據(jù)本身可疑或來自異常測試過程的數(shù)據(jù)或事件。 結(jié)果出人意料， 不 規(guī)則，可疑，不正常。如儀器設備停機，人為差錯，色譜圖產(chǎn)生意想不到的峰等 產(chǎn)生的數(shù)據(jù)或事件。5、檢驗偏差偏差指與已建立的質(zhì)量標準、標準操作規(guī)程、及其他書面規(guī)程不相符合的， 并與產(chǎn)品質(zhì)量直接或間接相關的事項。 檢驗偏差如儀器校驗過期、 藥品灑掉、 樣 品成分未完全轉(zhuǎn)移、樣品存放條件不當、標化室溫濕度超標等。二、 OOS調(diào)查(包括理化、微生物)1、O

4、OS的由來OOS是指超出藥品申請和審批文件、 DMF文件 ( 藥物主文件 ) 、藥典以及企業(yè) 標準的所有檢驗結(jié)果，包括所有超出標準的中控過程檢驗數(shù)據(jù)。 OOS的概念源于 1993 年發(fā)生在美國新澤西州的 Barr 判決。FDA在對 Barr 藥廠進行現(xiàn)場檢查時， 發(fā)現(xiàn)其生產(chǎn)過程、清潔方法未經(jīng)驗證，年度回顧不完整，沒有充分地進行 “錯 誤調(diào)查 ( failure investigation) ”，并且再檢驗評估不充分。對于“錯誤調(diào) 查”法官 Wolin 在審判的過程中使用的“ out- of-specification(OOS) ”一詞， 已成為藥品生產(chǎn)檢驗偏差分析的專業(yè)詞匯。對 Barr 的判

5、決書中詳細闡述了逸出 值、再取樣、再檢驗、評估放行等 OOS調(diào)查的各個方面，并最終確定 OOS結(jié)果 來源于三種基本情況實驗室檢驗操作錯誤、 非工藝或操作錯誤、 生產(chǎn)工藝相 關錯誤，為藥品生產(chǎn)企業(yè)規(guī)地進行 OOS調(diào)查提供了基本框架。 美國 cGMP中規(guī)定， 生產(chǎn)過程中一批物料、 半成品或成品不符合標準時， 這些沒有得到合理解釋的偏 差或物料不平衡都應作徹底的調(diào)查， 不管這批藥品是否已銷售。 這種調(diào)查應擴展 到該同一藥品的其他批號和與該不合格情況相關的其它藥品，調(diào)查應當是有規(guī) 的，包括做出相應的記錄，有確切的結(jié)論和跟蹤調(diào)查。2、法規(guī)指南要求FDA: 21 CFR part 211 section

6、160 & 192 ： 任何不明差異 或批失敗及其任何成分不符合其質(zhì)量標準須進行調(diào)查，不管其是否已經(jīng)發(fā)出銷 售。調(diào)查須擴展至同產(chǎn)品的其它批及特定失敗或差異相關的其它產(chǎn)品。FDA:Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories; chapter 6-8： 所有失敗的調(diào)查須在問題發(fā)生后 20 個工作日完成并且有書面的失敗調(diào)查報告。FDA在 2006年發(fā)布的 InvestigatingOut-of-Specification （OOS） Test Resultsfor Pharmaceutical Prod

7、uction ：涵蓋了 OOS調(diào)查的所有要素，是最好 的參考指南。 FDA自 1993 年開始加強對實驗室 OOS調(diào)查的檢查制定的指導原則， 詳細描述了實驗室調(diào)查的流程、人員責任等細節(jié)。EU在 The Rules Governingmedicinal products in the European Union Volume 4: Good Manufacturing Practice,chapter 1.3 vi; 1.4 iv & vi ：. 任何重大的偏差須完整記錄和調(diào)查。WH：O建立了一系列對實驗室各個環(huán)節(jié)要求的指導原則，其中在18 節(jié)Evaluation of test re

8、sults中細化了對 OOS調(diào)查的要求，提出實驗室必須建立 OOS及異常數(shù)據(jù)的調(diào)查流程和 SOP.。ICHQ7A chapter 2.16 and 2.50 ：規(guī)定程序中的任何缺陷須被說明 . . 包 括所有關鍵偏差和相關調(diào)查的回顧。中國 2010版 GMP中：第二百二十四條，質(zhì)量控制實驗室應當建立檢驗結(jié)果 超標調(diào)查的操作規(guī)程，任何檢驗結(jié)果超標都必須按照操作規(guī)程進行完整的調(diào)查，實驗室調(diào)查應當遵循真實， 科學，有效的原則， 一個不合格結(jié)果的調(diào)查在于 及時、完全和完善的記錄審核，遵守合規(guī)的調(diào)查流程是必須的。3.1 實驗室一旦出現(xiàn)超標或超趨勢的結(jié)果， 必須進行實驗室調(diào)查以便確認結(jié)果是 否有效。即使已

9、根據(jù)確認有效的超標結(jié)果判定一批產(chǎn)品為拒絕放行時， 仍需進行 調(diào)查以找出確切的或可能的不合格原因， 并評估該產(chǎn)品或其它產(chǎn)品的其它批次是 否受該超標結(jié)果的影響。在調(diào)查過程中，應對發(fā)現(xiàn)的任何錯誤采取相應的CAPA。3.2 實驗室調(diào)查必須迅速開展，優(yōu)先權(quán)高于其他工作。如果初步調(diào)查結(jié)論確鑿， 已上市銷售的產(chǎn)品相關的實驗室調(diào)查（如投訴樣品，穩(wěn)定性考察等），建議應于24 小時開始并在最短時間完成，同時上報相關質(zhì)量負責人，并及時跟蹤調(diào)查進 展和調(diào)查結(jié)果。 如確認超標結(jié)果有效且非實驗室原因所致， 須在調(diào)查報告批準后 立刻通知相關藥監(jiān)部門，并在更短時間得出調(diào)查結(jié)果（例如 FDA規(guī)定應于 72 小 時得到通知）。中

10、國這點暫定無法落地實施。3.3 對于與上市產(chǎn)品無關的超標或超趨勢的結(jié)果，也建議盡快進行調(diào)查，以確定 超標是否來源于生產(chǎn)過程的偏差， 以便及時進行糾正。 如在實驗中出現(xiàn)明顯的錯 誤時（如，突然停電造成儀器損壞、關機，玻璃儀器爆裂等），在通知相關負責人后，可停止實驗，并做好相應記錄和調(diào)查，該實驗視為無效。必須重新進行實 驗以獲取有效結(jié)果。3.4 一般情況下，報告結(jié)果是分析結(jié)果的平均值（如檢驗報告），但依賴平均值 有隱藏各單獨的檢驗結(jié)果中變異性的不利一面。 下列情況可除外： 一是不要把超 標的結(jié)果和其他結(jié)果平均得到一個符合標準的結(jié)果， 任何超標個值都需要進行調(diào) 查，如 A/B 級的微生物個數(shù)。 二是

11、不要平均那些可以顯示批產(chǎn)品個值差異的結(jié)果 （例如溶出度，含量均勻度）。在某些情況下，儀器讀數(shù)的平均值可用于解釋技 術(shù)上的變化（例如旋光儀，密度計，比旋儀）。在這種情況下，測試方法或分析 儀器的使用說明上必須說明需要計算平均值。3.5 實驗室的分析結(jié)果總是對部分代表性產(chǎn)品（即樣品）的測定。因此取樣過程 必須正確， 保證樣品具有代表性， 保證實驗結(jié)果能代表該批產(chǎn)品的質(zhì)量。 如重新 取樣，應是有條件的限制前提， 否則不能以重新取樣為由去復測產(chǎn)品以期獲得合 格數(shù)據(jù)。重新取樣前提是：原始樣品不能表該批或者原取樣有明顯實驗室錯誤； 有證據(jù)證明原樣品被污染或失效；應有其它全面科學的理由。3.6 在開始實驗前

12、必須進行外觀檢查。如果外觀顯示可疑，受損或不能在合適的 條件下保持 （如避光，冷藏等）時，不能進行實驗。 需要進行實驗室調(diào)查以找到可 能的根本原因并制定合適的 CAPA。分析實驗需要采用新的能代表本批產(chǎn)品的樣 品。3.7 確認調(diào)查行動必須仔細、完全、及時、有效的，不帶有任何偏見，并且在基 于事實的基礎上完全記錄，經(jīng)得起科學推敲的。3.8 所有的實驗溶液必須保留至 OOS調(diào)查結(jié)束。如微生物分析出現(xiàn) OOS，應確保 與本失敗實驗相關的所有物品得到保存，如環(huán)境監(jiān)測平板、稀釋液、培養(yǎng)溫度、 培養(yǎng)基配制等。3.9 所有的重復取樣、復檢都須得到相關責任人的批準后進行。除非按照實驗方 法和藥典規(guī)定可以允許進

13、行到下階段多樣品的分析 （如可見異物、 溶出度、 裝量 差異、含量均勻度等）。例如，對于溶出度的測定，如第一階段 6 個單值不符合 要求，可以進行到第二階段 12 個單值和 / 或第三階段 24個單值進行評估。含量 均勻度測定亦如此，如第一階段 10 個單值不符合要求，可以進行到第二階段 30 個單值的結(jié)果評估。 很多企業(yè)使用重復檢驗直到獲得滿意結(jié)果的策略， 這是所有 國家法規(guī)所不允許的，樣品的再檢驗次數(shù)應被預先科學地確定。3.10 如果在調(diào)查階段 1 和調(diào)查階段 2沒有發(fā)現(xiàn)實驗室或計算錯誤，就沒有科學 的根據(jù)使原 OOS結(jié)果無效而支持過去的復檢結(jié)果。 所有試驗結(jié)果， 包括以往的和 該懷疑結(jié)果

14、（在所有的 QC記錄中及任何的檢驗報告中），所有數(shù)據(jù)均應在批放得到每一個實驗結(jié)果，都要跟相應的標準要求進行比較，確認是否為 OOS/OOE/A結(jié)D 果。如果是 OOS/OOE/AD結(jié)果，及時上報。對于計算錯誤，可以改 正計算結(jié)果，無需啟動實驗室調(diào)查，否則，需開始實驗室調(diào)查。對初始樣品進行調(diào)查， 應該遵照一個特定的程序進行結(jié)果的調(diào)查， 包含試驗 制備用的樣品、 制備過程中的溶液和最終的測試溶液。 針對分析的每個步驟進行 調(diào)查，如必要可進行復測來確認實驗室分析的錯誤。調(diào)查階段 1 的目的是確認是否為實驗室明顯錯誤； 如果不能確認， 則可以直 接進入到階段 2 調(diào)查。最新歐盟 OOS調(diào)查指南（ 20

15、13年版），把階段 1 分為 1a實驗室是否明顯錯 誤和 1b 實驗室確證調(diào)查兩個階段。 1a階段集中在計算錯誤、設備故障、測試錯 誤等，糾正后符合要求，以復測結(jié)果發(fā)報告，兩個結(jié)果記入調(diào)查報告中，實施 CAPA并關閉。 1b 階段則調(diào)查取樣， 調(diào)查檢驗過程的各個環(huán)節(jié)， 確認是否原輔料、 包裝材料錯誤，并告知 QA處理。考慮到不可能預見調(diào)查中的所有可能情況， 所以有些調(diào)查可能會與流程圖描 述的順序有所不同。 調(diào)查者應全面科學地判斷， 合理嚴謹?shù)厮伎迹?調(diào)查過程必須 完整記錄。調(diào)查報告應得到質(zhì)量負責人的批準如果不能確認為明顯的實驗室錯誤，需要進行階段 2 調(diào)查，一般由 QA部門 組織。一是生產(chǎn)情況

16、回顧 （不適用物料） 。調(diào)查應該由質(zhì)量部門和所有其它相關的 部門完成，包括生產(chǎn)部門，工藝研發(fā)部門，維護保養(yǎng)和工程部門等。其它的潛在 問題也應該被確定和調(diào)查。 應該充分調(diào)查生產(chǎn)過程的記錄和文件以判斷引起 OOS 結(jié)果的可能原因。 全面完整審核書面記錄包括： 明確說明調(diào)查的原因； 對可能引 起問題產(chǎn)生的生產(chǎn)工藝各方面的總結(jié)； 文件審核的結(jié)果提供了實際的或可能的原 因；回顧是否以前發(fā)生過這類問題；采取的糾正措施。但經(jīng)常是，為了縮短調(diào)查 時間和找到真因， 實驗室擴大調(diào)查、 取樣調(diào)查和生產(chǎn)調(diào)查三方面可以同步或穿插 進行。二是附加實驗室測試。 階段 2 調(diào)查中涉及到得復檢， 是指使用原始樣品進行 復檢，重

17、新制備溶液，重新分析。復檢需要有復檢方案，且需要負責人的批準。 如果異常樣品不夠，需重新取樣。復檢份數(shù)在英國 OOS調(diào)查指南中的建議為 5、 7或 9 份，而在 FDA指南的安全為 7 份，可具體情況具體分析加以確認。但凡有 一份檢驗不合格，經(jīng)調(diào)查沒有其它問題，則判定產(chǎn)品不合格，產(chǎn)品拒絕放行。依 據(jù)復檢結(jié)果考察 OOS/OOE/A的D 根本原因，提交調(diào)查報告批準。針對根本原因， 如果需要還要制定合理有效的 CAPA。最新歐盟 OOS調(diào)查指南（ 2013年版），把附加實驗室測試做為階段 3 調(diào)查。 主要是結(jié)合之前的生產(chǎn)調(diào)查和實驗室調(diào)查結(jié)果， 和方法驗證可能的原因， 進行影 響評估。附加可能的測試

18、，以處理最終結(jié)果，制訂 CAPA。5、理化檢測 OOS調(diào)查理化檢測調(diào)查程序同上 OOS調(diào)查流程，和微生物有區(qū)別的兩種情況如下：5.1 復驗檢測的項目及次數(shù)重要項目：如含量、有關物質(zhì)、物理常數(shù)（熔點、比旋度、吸收系數(shù)等）， 初始檢驗員可自已復檢 2 份、其它檢驗員復檢 2 份。一般項目：如溶液顏色、 PH、可見異物、干燥失重、熾灼殘渣等，初始檢驗 員可自已復檢 1 份、其它檢驗員復檢 1 份。均勻性項目：如可見異物、含量均勻度、溶出度、裝量差異等，則按照藥典 標準進行判定和復驗。 一般以復驗檢驗數(shù)據(jù)平均值為檢驗結(jié)果發(fā)報告， 同時注明 問題發(fā)生的原因。 檢驗數(shù)據(jù)進行平均時， 所有單個檢驗數(shù)據(jù)必須符

19、合標準。 無效 的初始實驗結(jié)果附在 OOS調(diào)查記錄后，而復驗檢驗結(jié)果作為決定放行該批的依 據(jù)。5.2 附加實驗室測試的檢測項目及次數(shù)重要項目：如含量（包括活性與效價測定）、有關物質(zhì)、物理常數(shù)（熔點、 比旋度、吸收系數(shù)等），初始檢驗員可自已復檢 2 份、其它檢驗員復檢 4 份。一般項目：如溶液顏色、 PH、可見異物、干燥失重、熾灼殘渣等，初始檢驗 員可自已復檢 1 份、其它檢驗員復檢 1 份。均勻性項目：如可見異物、含量均勻度、溶出度、裝量差異等，則按照藥典 標準進行判定和復驗。若檢測結(jié)果均合格，且相對偏差（或相對平均偏差）在合理圍，則認為原 OOS結(jié)果為逸出值，將所有檢測結(jié)果的平均值作為最終結(jié)

20、果，由QA進行評估處理，確定是否接受或拒絕該批產(chǎn)品。另外說明，相對偏差（或相對標準偏差）合理圍參考值為：含量測定：儀器 分析 2、化學分析 0.3 （滴定）、生化分析 15；雜質(zhì)測定：儀器分析 15；殘留溶劑：儀器分析 15。6、微生物檢測 OOS調(diào)查微生物檢測調(diào)查程序同上 OOS調(diào)查流程，微生物 OOS調(diào)查有如下特殊性：6.1 無菌檢查陽性結(jié)果的調(diào)查及處理調(diào)查需起草調(diào)查報告，調(diào)查包括：細菌鑒定；環(huán)境 / 人員監(jiān)測結(jié)果； 滅菌記錄；人員資格；檢驗方法；粒子計數(shù)結(jié)果；無菌隔離系統(tǒng)或超凈 工作臺的過濾器完整性等， 產(chǎn)品放行前完成調(diào)查， 調(diào)查報告需要保存歸檔。 如調(diào) 查過程如未找到原因（實驗室、生產(chǎn)

21、、取樣），則該批產(chǎn)品起始陽性結(jié)果不能作 廢，不能復驗，不能放行。6.2 微生物限度超限或異常結(jié)果的調(diào)查及處理微生物限度檢驗（ Microbial Limit Test ）：指非無菌制劑及原、輔料受到 微生物污染程度的檢查，包括細菌計數(shù)、霉菌及酵母菌計數(shù)、控制菌檢查（大腸 桿菌，沙門菌，銅綠假單胞菌，金黃色葡萄球菌，大腸菌群等）。如果調(diào)查階段 1 的微生物限度的控制菌被檢出，判定微生物限度檢查不合格；如果微生物限度 培養(yǎng)中細菌數(shù)、霉菌及酵母菌數(shù)其中任一項出現(xiàn) OOS結(jié)果，則報告 QA，由 QA同 時啟動調(diào)查階段 2 的擴大調(diào)查、取樣過程調(diào)查、生產(chǎn)過程調(diào)查和附加測試。三、 OOS調(diào)查案例分析1、實

22、驗室導致的 OOS：某一中藥的醇中不溶物超標該中藥的中間體的醇中不溶物檢出為 9%，超出標準 7%。經(jīng)階段 1 實驗室調(diào) 查，包括樣品外觀、檢驗人員上崗培訓、 檢驗方法及計算、 儀器設備、標準品（對 照品）及試驗用品、 檢驗環(huán)境確認、 檢驗現(xiàn)象等的調(diào)查， 當時實驗室溫度為 16 過冷，后經(jīng)實驗證實，要在之前正常 24以上實驗室溫度測試，結(jié)果為 5%符合 標準規(guī)定。證實此 OOS為實驗室原因引起的，修改 SOP中的實驗室測試溫度。2、生產(chǎn)清潔不干凈導致的 OOS：某一化藥的清潔驗證時含量殘留超標該化藥在做連續(xù)三批試生產(chǎn)后的清潔驗證時， 因排產(chǎn)緊， 生產(chǎn)操作員應按驗 證方案進行混合罐每次 CIP2

23、小時、每批 3 次的清潔，結(jié)果第 1批每次 CIP2小時 是合格的，生產(chǎn)操作員擅自把第 2批、第 3 批每次 CIP縮短成每次 1.5 小時，結(jié) 果后二批含量殘留超標均不合格。 后經(jīng)階段 1 實驗室調(diào)查是沒問題的， 再擴大到 階段 2 的生產(chǎn)調(diào)查發(fā)現(xiàn)了問題，推斷是生產(chǎn)原因?qū)е碌摹Ｒ蛟嚿a(chǎn)產(chǎn)品不上市， 重新安排新的三批的生產(chǎn)后清潔驗證，結(jié)果檢測是合格的。3、物料微生物污染導致的 OOS：某一物料可能受污染導致的控制菌檢出該物料進行微生物限度檢查時，發(fā)現(xiàn) EMB平板、 SS平板有疑似沙門菌菌落 生長。經(jīng)階段 1 實驗室調(diào)查，包括樣品、人員、設備、用具、檢測環(huán)境和人員監(jiān) 測、測試方法、培養(yǎng)基、稀釋劑

24、、消毒劑、陽性對照、歷史回顧等調(diào)查沒發(fā)現(xiàn)實 驗室問題，后經(jīng)培養(yǎng)轉(zhuǎn)接、劃線，經(jīng) API 鑒定為沙門菌。又委托中國檢驗檢疫科 學研究院進行陽性對照平板和污染樣品的質(zhì)譜鑒定，兩者譜圖飛行時間不一致。 后擴大調(diào)查， 取樣環(huán)節(jié)沒有問題。 反饋供應商復檢留樣沒有問題。 因?qū)嶒炇以诟?個環(huán)節(jié)沒有引入污染的可能， 依據(jù)中國藥典對微生物限度檢查的要求 “供試品檢 出控制菌或其它致病菌時，按一次檢出結(jié)果為準，不再復試。”為保證質(zhì)量，本 批物料不能投產(chǎn)，在供應商的書面回復后，將該物料進行銷毀處理。四、 OOT調(diào)查通常， OOT調(diào)查用于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)考察、驗證數(shù)據(jù)分析、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧、 環(huán)境監(jiān)測、制藥用水檢測的趨勢分析

25、調(diào)查等過程。 下面重點說說 OOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。OOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是指在給定典型分析和取樣變化， 以及標準特性隨時間正常 變化的情況下， 產(chǎn)生的在質(zhì)量標準限度， 但是超出預期期望的一個結(jié)果或一系列 結(jié)果（比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加）。 OOT是為了長期監(jiān)測可能產(chǎn)生潛在的 OOS 情況，提早發(fā)現(xiàn)異常趨勢，盡早發(fā)現(xiàn)可能存在的問題，更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。1、OOT警戒分類： 分為三種類型，分別為分析警戒、工藝控制警戒（也稱“流 程控制警戒”）、符合性警戒，需要歷史數(shù)據(jù)來確定，類型用來確定調(diào)查的適當 程度。因為警戒水平從分析到工藝控制再到符合性警戒逐步增加， 調(diào)查的程度也 應該增加。分析警戒是指某單一值異常

26、（其它趨勢都正常） ，但還在質(zhì)量標準 （正 常的取樣差異及隨時間的變化除外） ；工藝控制警戒是指一連串的數(shù)據(jù)點顯示可 能由實驗室或生產(chǎn)工藝變化引起了非典型模式， 雖然趨勢異常， 但不會產(chǎn)生潛在 的 OOS的情況，數(shù)據(jù)點可能來自同一批穩(wěn)定性研究或來自多批的研究； 符合性警 戒是指同一產(chǎn)品的同一 （或其它） 穩(wěn)定性研究產(chǎn)生的 OOT結(jié)果顯示，在有效期有 產(chǎn)生 OOS的可能性的情況。2、OOT警戒有如下幾個方面：2.1 、如何設置警戒限度：應指定科學合理的方法，用相關的限度來對穩(wěn)定性試 驗屬性，如含量和降解產(chǎn)物等規(guī)定每一種 OOT警戒的鑒定程序。一旦指定了方法， 應包含以下潛在容： 數(shù)據(jù)要求， 負責

27、設定限度的人員， 用來測定每種 OOT警戒的 方法。對于新產(chǎn)品， 可以得到的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限。 既定產(chǎn)品的通常有足夠的歷史 數(shù)據(jù)。確定 OOT結(jié)果的方法可以根據(jù) OOT警戒類型的不同而有所不同。 理想地認 為，應指定每一種 OOT的確定方法。2.2 、如何使用限度：可以包含關于如何應用 OOT警戒限的部分，以及什么人負 責將新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和 OOT警戒標準進行對比和及時進行審核。2.3 、調(diào)查研究：調(diào)查要求應包括人員職責，并指定時間，文件要求以及適當?shù)?部通知要求。每個 OOT警戒調(diào)查的程度取決于對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在風險。 不應是過 分說明性的，因為 OOT結(jié)果調(diào)查所采取的步驟取決于最初發(fā)現(xiàn)和調(diào)查發(fā)

28、現(xiàn)的性 質(zhì)，應該提供進行調(diào)查的基本標準。此外， OOT結(jié)果調(diào)查所采取的步驟應科學有 理有據(jù)，調(diào)查程度的原理應有文件記錄。盡管， OOT結(jié)果一旦確定就應該盡快對 其展開調(diào)查，也可以在年度產(chǎn)品審核時對其進行廣泛處理。2.4 、數(shù)據(jù)約分的界限：應明確說明數(shù)據(jù)約分，如對于降解產(chǎn)物。數(shù)據(jù)約分的一 個例子就是低于 ICH 報告限而未報道的數(shù)據(jù)。 降解產(chǎn)物的結(jié)果在不同的時間點可 能會高于或低于 ICH 的報告限。另外，可能只有后面時間點的結(jié)果是可報告的， 因為水平由于約分的位數(shù)（ ICH 報告限）而增加。在這種情況下，不可能設置數(shù) 據(jù)驅(qū)動的 OOT警戒線。為了方便進行數(shù)據(jù)的定量評估， 建議降解產(chǎn)物和雜質(zhì)結(jié)果

29、 至少保留兩位小數(shù)。2.5 、限度的周期審核：可規(guī)定 OOT警戒限的一個周期性審核程序。應指定審核 的頻率和負責完成審核的人員。 這個評估包括識別一個以前的結(jié)果， 該結(jié)果曾經(jīng) 符合趨勢，但現(xiàn)在是 OOT?；蚴前l(fā)現(xiàn)以前是 OOT的結(jié)果，現(xiàn)在符合趨勢。早期的 結(jié)論根據(jù)新的標準被修訂是很自然的事情， 因為 OOT警戒標準的開發(fā)是一個主動 持續(xù)的過程。3、OOT警戒的調(diào)查程度這一點很重要， 就是用檢測非期望事件或降解方式的方法提出警戒， 不是證 明討論批有背離趨勢。 警戒只是啟動調(diào)查的一個信號。 警戒不是要做出什么結(jié)論。 只有接下來對 OOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行調(diào)查以后才可以做出結(jié)論。調(diào)查的程度取決于數(shù)據(jù)的性質(zhì)， 產(chǎn)品歷史和所檢測的特性， 對產(chǎn)品質(zhì)量的潛 在風險以及對有關安全性和有效性的潛在影響。法規(guī)要求對藥品穩(wěn)定性做出評 估，要求質(zhì)量控制部門對不明原因的差異進行調(diào)查。OOT警戒需要用歷史數(shù)據(jù)來確定。當某單一結(jié)果異常，但還在質(zhì)量規(guī)定時， 屬于分析警戒。（例如在常規(guī)分析或取樣變化以及隨時間的正常變化之外） 如 果觀察到的是分析警戒，