20080808_TCI的藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用_TCI的藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用時(shí)間

1、.TCI的藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用時(shí)間:2002-9-13 19:39:00 文章來(lái)源:北京大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科 作者:許幸 王萌 侯青松 李然 吳新民靶濃度控制輸注（target-controlled infusion, TCI）技術(shù),已經(jīng)廣泛為臨床應(yīng)用。對(duì)于麻醉醫(yī)生而言，不僅要會(huì)應(yīng)用TCI，而且要知道其原理，才能用得更好和有所創(chuàng)新。TCI是藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究成果與計(jì)算機(jī)結(jié)合的產(chǎn)物，本篇文章的目的就是介紹相關(guān)的知識(shí)和此技術(shù)的臨床應(yīng)用。藥代動(dòng)力學(xué)研究涉及高等數(shù)學(xué)知識(shí)和公式推導(dǎo)，本篇將不做介紹，只涉及一些重要的概念和應(yīng)用，如果有興趣可以從這些概念中進(jìn)一步深究，一定會(huì)有長(zhǎng)足的進(jìn)步。 房室模型的

2、概念和計(jì)算 藥物經(jīng)靜脈注射進(jìn)入血液，就會(huì)自血管向組織間液擴(kuò)散，擴(kuò)散范圍的大?。ㄈ莘e）就是房室概念。如果擴(kuò)散的容積只有一個(gè)，我們稱(chēng)之為一室模型，如果容積是兩個(gè)被稱(chēng)之為二室模型，以此類(lèi)推還有三室模型等。室模型類(lèi)型的判定根據(jù)是血藥濃度的經(jīng)時(shí)曲線(xiàn)。 由于許多藥物與血漿蛋白結(jié)合，或脂溶性強(qiáng)，往往計(jì)算出的容積很大，以至于超過(guò)人體的體積。因此在許多情況下，容積的大小沒(méi)有確定的生理腔隙與之對(duì)應(yīng)。但在有些情況下，某種藥物（化合物）在體內(nèi)的分布容積有明確的生理腔隙對(duì)應(yīng)。例如：I131-白蛋白的分布容積就是血漿容積，因其基本不向血管外擴(kuò)散。還有S35子的分布容積可以代表細(xì)胞外液的容積。 從藥物分布的速度上可以推斷，

3、藥物首先在血漿內(nèi)迅速分布（混勻），然后擴(kuò)散至血液循環(huán)豐富的器官，如心、腦、腎和肝臟等，再向血循環(huán)較差的組織分布，繼而向更差的組織分布。因此我們習(xí)慣上將循環(huán)較好的組織器官稱(chēng)為中央室，余者稱(chēng)為周邊室。所以一個(gè)藥物注入體內(nèi)，其分布可以是一室模型、二室模型或三室模型，這取決于觀察時(shí)間的長(zhǎng)短，觀察的時(shí)間足夠長(zhǎng)可以捕捉到外周室的分布信息，就可得出兩室或三室模型的結(jié)論。 分布容積的臨床意義在于負(fù)荷藥量的確定，分布容積的計(jì)算方法依賴(lài)血藥濃度的測(cè)定。根據(jù)公式： V（分布容積）=X0（藥物劑量）/C0（血藥濃度經(jīng)時(shí)曲線(xiàn)外延至零時(shí)刻） 這是最簡(jiǎn)單的一室分布模型的計(jì)算公式。 血藥濃度C在實(shí)際測(cè)定中是變量，當(dāng)我們靜脈注

4、射一個(gè)藥物劑量后隨著時(shí)間而逐漸下降，其下降的速度與其注射的劑量成正比，即注射劑量越大下降的速度越快，我們稱(chēng)這種模式為一級(jí)速率消除。絕大多數(shù)藥物都符合一級(jí)速率模式。對(duì)于一室模型而言，C與時(shí)間（t）的函數(shù)關(guān)系式為： C(t)=C0e-kt C0是當(dāng)t=0時(shí)的血藥濃度，也就是注射時(shí)理論上的血藥濃度。 藥物半衰期和輸注穩(wěn)態(tài)敏感半衰期（context-sensitive half time） 藥物消除半衰期 根據(jù)C（t）函數(shù)式，我們可以推導(dǎo)半衰期（T1/2）的公式：即C(t)=1/2CO所用的時(shí)間，可以寫(xiě)成： 1/2CO=C0e-kt ，即0.5=e-kt，即ln0.5=-kt T1/2=ln0.5/k

5、=0.693/k 由此得到了一個(gè)很重要的結(jié)論，以常數(shù)0.693除以k可以算出半衰期，k為血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)的斜率。 藥物半衰期對(duì)于理解藥物的消除和達(dá)到血液濃度穩(wěn)態(tài)非常重要，藥物劑量的體內(nèi)殘留為于半衰期的關(guān)系為： 殘留劑量=1/2n n為半衰期的個(gè)數(shù)，例如經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期，體內(nèi)藥物的殘留量為1/25，即0.031，只有原劑量的3%，即97%已經(jīng)從體內(nèi)消除。相反，如果以恒速(I)持續(xù)靜脈輸注藥物，且輸入藥量>排出藥量，會(huì)使血藥濃度逐漸上升。關(guān)系符合（推導(dǎo)從略）： C(t)=I(1-e-kt)/kV 當(dāng)t=0即開(kāi)始輸注時(shí)，C(t)=0；當(dāng)t=即趨向于無(wú)窮大時(shí)，C(t)=I/kV，I/kV就是血中

6、穩(wěn)態(tài)血藥濃度，意味著從體內(nèi)排出的藥物量=輸入量時(shí)的濃度，這時(shí)的血藥-時(shí)間曲線(xiàn)在基本不變的穩(wěn)定狀態(tài)。 經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期，即t=5(0.693/k=3.465/k,將結(jié)果代入上式 e-3.465/k×k=0.031 C(t)=0.97×I/kV，即達(dá)到97%的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 由此得到結(jié)論，以恒速靜脈輸入藥物，經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期可以認(rèn)為血中的藥物濃度基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 2.輸注穩(wěn)態(tài)敏感半衰期 藥物半衰期一般是單次注藥后或短期輸注藥物后經(jīng)測(cè)定血藥濃度和計(jì)算后得到的結(jié)果，在麻醉中我們需要較長(zhǎng)時(shí)間輸注藥物，研究發(fā)現(xiàn)，藥物的半衰期不是常量，隨著輸注時(shí)間的延長(zhǎng)，絕大多數(shù)藥物的半衰期也在延長(zhǎng)，這是由于

7、藥物繼續(xù)緩慢向其他房室擴(kuò)散而這些房室在短期用藥時(shí)并沒(méi)有測(cè)定出來(lái)。以藥物半衰期指導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)間靜脈輸注用藥就會(huì)偏離實(shí)際，會(huì)造成藥物在體內(nèi)蓄積。繼而有人認(rèn)為只有血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的半衰期才符合靜脈長(zhǎng)時(shí)間輸注用藥的實(shí)際，引入了輸注穩(wěn)態(tài)敏感半衰期（context-sensitive half time）概念，即在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，藥物消除一半所需要的時(shí)間。 3.藥物自體內(nèi)清除 不管藥物自肝臟代謝，還是經(jīng)腎臟排出體外，但不包括向其他房室分布，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為藥物的清除。藥物清除的快慢以清除率（Cl）表示：計(jì)算公式： Cl=X0/AUC=kV AUC:時(shí)血藥濃度經(jīng)時(shí)曲線(xiàn)下的面積，Cl的單位是流量，即單位時(shí)間（mi

8、n或hr）自體內(nèi)清除的含有某種藥物濃度的體液的量（ml或L）。 例如，當(dāng)我們知道了藥物穩(wěn)態(tài)的血漿濃度（Css）, 就可以算出藥物自體內(nèi)清除的速度：Css×Cl，如果我們要保持體內(nèi)得藥量恒定就需要以這個(gè)速度追加藥量。 效應(yīng)室藥物濃度 藥物入血后不是立即發(fā)生作用，沒(méi)有麻醉醫(yī)生在給肌松藥后立即進(jìn)行氣管插管，而是要等待一段時(shí)間，待藥物達(dá)到靶部位，如受體、離子通道或酶等，發(fā)揮出生物效應(yīng)，藥物進(jìn)入的這個(gè)空間被稱(chēng)為效應(yīng)室（部位）。效應(yīng)室對(duì)研究血藥濃度與藥物效應(yīng)關(guān)系非常重要。效應(yīng)室的藥物濃度是無(wú)法測(cè)定的，但是在效應(yīng)監(jiān)測(cè)下，如腦電監(jiān)測(cè)或肌松監(jiān)測(cè)或病人的意識(shí)狀態(tài)，可以觀察到血漿藥物濃度與生物效應(yīng)的關(guān)系，

9、計(jì)算出效應(yīng)室藥物濃度的理論值。藥物由靜脈注射后，血漿與效應(yīng)室藥物之間的平衡需要一定時(shí)間。效應(yīng)室相對(duì)于血藥濃度存在后滯現(xiàn)象，后滯速率取決于藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)Ke0。Ke0為效應(yīng)室藥物消除速率常數(shù)，Ke0大的藥物在血漿和效應(yīng)室間達(dá)平衡速度越快，相反平衡速度越慢。t1/2Ke0指效應(yīng)室藥物濃度達(dá)到血漿濃度50%所需時(shí)間，其公式與藥物半衰期的公式相似： t1/2Ke0=0.639/Ke0 如果持續(xù)輸注或停止輸注經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2Ke0，可以認(rèn)為效應(yīng)室的藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)或是藥物基本消除。例如異丙酚的Ke0為0.291min-1，當(dāng)以血漿為靶控目標(biāo)，維持恒定血藥濃度時(shí)效應(yīng)室10分鐘方達(dá)到95%的穩(wěn)態(tài)。芬太尼的K

10、e0為0.147 min-1，達(dá)到95%的穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間需20分鐘。 負(fù)荷劑量與維持劑量 進(jìn)行TCI時(shí)首先注射負(fù)荷劑量（loading dose, LD），然后按照藥物從機(jī)體排除(elimination)的速率與藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)(transfer)的速率對(duì)中央室或效應(yīng)室進(jìn)行補(bǔ)充。負(fù)荷劑量使血漿和血循環(huán)豐富的組織藥物濃度迅速達(dá)到預(yù)定的靶濃度（Ct），負(fù)荷劑量計(jì)算公式如下： LD= Ct×V V是藥物分布容積，對(duì)于兩室模型而言，由中央室和周邊室，應(yīng)該以那個(gè)室的容積來(lái)計(jì)算還是以?xún)烧咧陀?jì)算，直接影響到應(yīng)用。目前多數(shù)人人為應(yīng)該以藥物達(dá)到峰效應(yīng)時(shí)的分布容積（Vdpeak effect）

11、計(jì)算為合理： LD= Ct×Vdpeak effect 注射負(fù)荷劑量后藥物從中央室排出，為了使血藥濃度維持不變，必須按以下公式對(duì)中央室補(bǔ)充藥量（Q），對(duì)于一室模型的藥物而言： Q= Ct×Cl=LD×k 對(duì)于兩室模型的藥物為： Q(t)= LD×(k10+k12e-k21t) 對(duì)于三室模型的藥物為： Q(t)= LD×(k10+k12e-k21t+k13e-k31t) 由此看二、三室到給藥速率不是恒定的，而是按指數(shù)曲線(xiàn)規(guī)律，開(kāi)始快，之后輸注速率隨時(shí)間遞減。當(dāng)t足夠大時(shí)e-kt趨于零，輸注速率趨于LD×k10。 TCI的臨床應(yīng)用 麻醉的

12、誘導(dǎo)與維持 以TCI進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)和維持的優(yōu)點(diǎn)在于誘導(dǎo)時(shí)血液動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，對(duì)于一般情況差的病人，還可以采用階梯濃度誘導(dǎo)，雖然誘導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)但血流動(dòng)力學(xué)更加平穩(wěn)。TCI維持麻醉可以方便地根據(jù)手術(shù)刺激強(qiáng)度調(diào)節(jié)給藥量，來(lái)加深或減淺麻醉，可以做到心中有數(shù)。從根本上扭轉(zhuǎn)了靜脈給藥憑經(jīng)驗(yàn)和感覺(jué)的局面。 反饋TCI麻醉 腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）作為衡量麻醉睡眠深度的指標(biāo)已獲得公認(rèn)。我們的研究證明可以用BIS作為異丙酚靶控輸注的反饋控制變量進(jìn)行TCI麻醉。為此選擇40例行擇期腹腔鏡手術(shù)的病人隨機(jī)分為兩組，反饋靶控輸注組和靶控輸注組，每組20人。BIS作為反饋控制變量設(shè)定在50。誘導(dǎo)前3分鐘一次性靜注芬太尼3g/kg

13、，異丙酚的血漿靶濃度設(shè)定為3g/ml,誘導(dǎo)及維持期間保持不變。記錄并比較兩組間的實(shí)時(shí)BIS值、術(shù)中收縮壓和舒張壓的最高值和最低值、附加藥物劑量、呼喚睜眼反應(yīng)恢復(fù)和定向力恢復(fù)時(shí)間、術(shù)中知曉情況和異丙酚的單位標(biāo)準(zhǔn)化使用劑量。結(jié)果顯示：反饋組的異丙酚總劑量低于靶控組(424.49±78.75mg vs.541.41±172.77mg, P=0.009)，單位標(biāo)準(zhǔn)化劑量亦較低（7.97±1.18mg/kg/h vs. 9.12±0.79mg/kg/h, P=0.009），血液動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，所用升壓藥少(總量34mg vs. 114mg, 1.70±3

14、.13mgvs. 5.70±4.95mg, P=0.004)，停藥后呼喚反應(yīng)恢復(fù)時(shí)間較短（450.70±150.92s vs. 587.85±233.88s, P=0.033）,但定向力恢復(fù)時(shí)間兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（788.05±358.33s vs. 833.30±462.71s, P = 0.731）。術(shù)中BIS的最高值(65.40±7.12 vs. 65.75±8.88, P=0.891)、最低值(37.95±3.55 vs. 37.50±7.32, P=0.806)及清醒值(69.65±1

15、0.00 vs. 69.20±7.08, P=0.870)、定向力恢復(fù)時(shí)的數(shù)值(77.95±8.58 vs. 82.55±10.18, P=0.131)兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。芬太尼均可以使反饋輸注組BIS值(94.25±11.76 vs. 61.90±24.33, P=0.000)和靶控輸注組BIS值 (97.80±1.40 vs. 69.00±21.71, P=0.000) 顯著下降。因此BIS作為異丙酚靶控輸注麻醉的反饋控制變量是可行的，具有這種特性的輸注系統(tǒng)能夠滿(mǎn)足腹腔鏡膽囊切除手術(shù)的麻醉要求，具有異丙酚用藥量少、蘇醒快

16、、術(shù)中血壓比較穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。 在藥效學(xué)研究中的應(yīng)用 復(fù)合用藥是麻醉中必不可少的，對(duì)于一種藥物的使用而言情況簡(jiǎn)單，可以比較準(zhǔn)確地預(yù)計(jì)藥效，但對(duì)于復(fù)合用藥則難以預(yù)計(jì)，復(fù)合用藥可以產(chǎn)生協(xié)同，相加和拮抗的藥效學(xué)改變。為了使麻醉的可控性更好，我們必須知道復(fù)合用藥后的藥物效能，TCI技術(shù)給我們提供了進(jìn)行復(fù)合藥效研究的有力手段。利用TCI可以方便地達(dá)到和維持藥物在血漿或效應(yīng)室的濃度恒定，這是其他方法不能做到的。雖然靶濃度與實(shí)際測(cè)定濃度之間存在誤差，但畢竟存在高度的平行關(guān)系，況且最終的藥裝置還是同樣的TCI裝置，誤差就可以忽略。 我們以此研究靜脈普魯卡因復(fù)合異丙酚靶控麻醉的鎮(zhèn)痛效能-普魯卡因ED50的測(cè)定。以五個(gè)階梯速度：0.30mg/kg/min、0.44mg/kg/min、0.67mg/kg/min、1.0mg/kg/min、 1.5mg/kg/min，輸注普魯卡因至少持續(xù)30min。按照序貫法第一例患者從最低階梯給藥，下一患者輸注速度由上一患者切皮結(jié)果決定，如果上例患者切皮時(shí)肢體動(dòng)，下例患者的輸注速度增加一個(gè)階梯，反之減低一個(gè)階梯。同時(shí)進(jìn)行異丙酚血漿靶濃度為3g/ml的持續(xù)輸注，患者入睡后給予琥珀酰膽堿1