甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識

1、甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識（2017版）針對于此，中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會組織編寫甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識，旨在幫助和推進各相關臨床機構及專業(yè)人員在甲狀腺癌臨床診療和長期 管理方面的規(guī)范化建設，合理應用甲狀腺癌血清標志物，科 學輔助甲狀腺癌術前、術后的臨床診斷和評估。本專家共識就甲狀腺癌血清標志物檢測共提出14條推薦條款，鑒于目前國內(nèi)外可供參考的資料尤其是前瞻性資料有 限，疏漏在所難免，也希望專業(yè)人士多提寶貴意見，以便今 后定期修訂（推薦分級見表1，推薦條款見表2）。推薦級別的設定標準本專家共識根據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)和專家意見對甲狀腺癌血 清標志物臨床應用提出推薦意見，推薦級

2、別如下：表1推薦分級表2推薦條款甲狀腺癌血清標志物的臨床實驗室檢測目前多采用免疫學檢測方法，包括甲狀腺球蛋白（thyroglobulin ，Tg）和降 鈣素（calcitonin ，Ctn ）。Ctn 為甲狀腺髓樣癌 （medullarythyroid carcinoma，MTC血清檢測標志物，Tg可成為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma， DTC血清檢測標志物?？辜谞钕偾虻鞍卓贵w（anti-thyroglobulin antibody , TgAb）是針對 Tg 產(chǎn)生的自身免 疫性抗體，血清TgAb的存在和量化改變對血清 Tg值測定 有直接影響。

3、癌胚抗原（ carcinoembryonic antigen ， CEA 與部分甲狀腺髓樣癌患者的診斷及臨床進展存在相關性，可 與Ctn 一同應用于甲狀腺髓樣癌的血清測定。分化型甲狀腺癌（DTC）1. DTC術前血清學檢測評估推薦1 :所有考慮行手術治療的甲狀腺腫瘤患者，術前均應 檢測甲狀腺功能且包括血清TSH水平（推薦等級：A）需采取手術治療的甲狀腺腫瘤患者均應檢測甲狀腺功能包括血清促甲狀腺激素（thyroid stimulatinghormone，TSH）水平。評估甲狀腺功能有助于幫助外科及麻醉醫(yī)生判斷患者行手術治療的安全性，術前甲狀腺功能的檢測應該作為常規(guī)檢查。對于甲狀腺功能不合格的患者

4、，應酌情進行內(nèi)科治療， 將甲狀腺功能調(diào)整至可手術的范圍內(nèi)。有研究顯示1,甲狀腺腫瘤患者如 TSH水平低于正常，其結(jié)節(jié)為惡性的比 例低于TSH水平正常或升高者。因此， TSH水平在一定程 度上對于惡性腫瘤的評估有參考意義，建議常規(guī)檢測。推薦2 : Tg不推薦用于甲狀腺腫瘤良惡性的診斷鑒別（推 薦等級：E） Tg是甲狀腺產(chǎn)生的特異性蛋白，由甲狀腺濾 泡上皮細胞分泌。多種甲狀腺疾病均可引起血清Tg水平升高，包括DTC、甲狀腺腫、甲狀腺炎癥或損傷、甲狀腺功能亢進等，目前檢測試劑無法區(qū)分正常組織源性和腫瘤 源性的Tg，因此血清Tg不能鑒別甲狀腺腫瘤的良惡性:2-4。關于術前血清Tg檢測對甲狀腺癌診斷及預

5、后影響 的價值有待更多研究。推薦3 : Tg與TgAb可作為甲狀腺癌術前常規(guī)檢測，且建 議兩者同時檢測作為初始臨床狀態(tài)及血清學指標基線的評 估（推薦等級：A）術前血清Tg高水平可預測其在術后監(jiān) 測中具有更好的敏感度，術前Tg和TgAb基線值檢測，理論上能夠評價Tg和TgAb在術后評估中的可靠性。Trimboli等5針對甲狀腺結(jié)節(jié)血清 Tg水平進行大樣 本分析，認為術前血清 Tg水平可以作為甲狀腺癌初始臨床 狀態(tài)評估的指標，應作為術前常規(guī)檢測。專家組建議同時檢 測Tg與TgAb作為初始臨床狀態(tài)及血清學指標基線評估。2. DTC術前淋巴結(jié)細針穿刺洗脫液中標志物檢測推薦4 : DTC術前頸部檢查發(fā)現(xiàn)

6、可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，F(xiàn)NA洗脫液中Tg值測定可作為輔助方法選擇性用于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié) 的判定（推薦等級：B） DTC常見頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，超聲影 像、CT是評估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常用方法，但仍有其局限 性。部分影像檢查不明確的可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，可使用超聲引 導下細針穿刺（fine needle aspiration , FNA 病理學診 斷和（或）洗脫液 Tg值測定輔助診斷6-7 。如淋巴結(jié)細 胞學評估證據(jù)不足或細胞學診斷與影像學表現(xiàn)不一致時，洗脫液Tg具有一定的檢測價值。研究顯示FNA聯(lián)合洗脫液Tg檢測的敏感度、特異性及準確率分別為87.0%、100嚇口92.2% : 8-10 。因此使用細針穿刺洗脫液中

7、Tg值測定可作為輔助手段用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的確定。但Tg洗脫液檢測也可能會出現(xiàn)少數(shù)假陽性，尤其是在甲狀腺仍存在的情況下檢 測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)11-12 。生理鹽水中不含Tg且臨床最常用，因此建議采用生理鹽水 進行穿刺針沖洗形成洗脫液。研究顯示，在血清分離管（促 凝管）和肝素抗凝管中 FNA-Tg水平較普通血清管中有明顯 的下降，因此在采集 FNA穿刺洗脫液時，推薦使用普通血 清管。淋巴結(jié)FNA-Tg檢測試劑與血清Tg檢測試劑要求一 致，同時使用靈敏度高的試劑，以保證檢測到洗脫液中很少 量的Tg。3. DTC術后評估、隨訪中血清學檢測推薦5: DTC全甲狀腺切除術后應常規(guī)檢測Tg與TgAb ,且選擇同

8、一廠商的Tg和TgAb檢測試劑，建議連續(xù)檢測用于 持續(xù)評估術后復發(fā)風險及治療反應（推薦等級：A）血清Tg在全甲狀腺切除后（特別在放射性碘清甲治療后）可成為分 化型甲狀腺癌的腫瘤標志物，其水平高低與患者體內(nèi)DTC瘤負荷存在正相關，可作為評估腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床標志 物。但血清學Tg檢測受到體內(nèi)TgAb水平的影響，不同臨 床研究人群和檢測方法顯示可有25%30%的DTC患者首 診時發(fā)現(xiàn)TgAb陽性13。為實現(xiàn)精準評估，在檢測患者 血清Tg的同時應常規(guī)檢測 TgAb。首次檢測時間一般應在 術后或清甲后34周，專家組建議連續(xù)檢測 Tg與TgAb , 通過其變化趨勢評估腫瘤術后復發(fā)風險及治療反應。DTC治

9、療反應分類包括：1）良好反應：無疾病相關證據(jù)， 包括無臨床、生化指標，或結(jié)構相關證據(jù)；2）生化不完全反應：血清Tg或TgAb持續(xù)性升高，而缺乏局部病灶存在 的證據(jù)；3）結(jié)構不完全反應：持續(xù)性或新發(fā)的局部/遠處轉(zhuǎn)移灶；4）不確定反應：非特異性生化或結(jié)構異常，無法確 認良惡性病變。患者可有穩(wěn)定的或降低的TgAb值，而無確定病灶存在的相關證據(jù)。DTC的復發(fā)風險和疾病相關死亡率會在疾病臨床病程和治 療反應的作用下隨時改變，因此初始的復發(fā)風險分層不能始 終不變，而應在隨訪過程中持續(xù)修正14全甲狀腺切除術后動態(tài)危險分層匯總總結(jié)見表3, 4 : 15推薦6 : DTC行腺葉切除術后，非刺激下 Tg與TgAb

10、檢測 可作為治療反應評估基線值，Tg水平持續(xù)增高則需進一步 檢查明確是否存在復發(fā)轉(zhuǎn)移（推薦等級：B） DTC行腺葉切除術后，精確評估治療反應的血清Tg水平截斷值尚無明確定義。但根據(jù)目前可獲得的數(shù)據(jù)，術后1個月行非刺激下血清Tg檢測，可作為Tg長期隨訪及動態(tài)風險評估的基線 值16-17 非刺激下血清Tg水平持續(xù)增高的患者，多存在臨床可見的病灶，建議進一步行影像學檢查以明確病灶:18:;穩(wěn)定或下降的非刺激下血清Tg值是無病狀態(tài)很好的預測指標，其預測準確率可達到80%以上 19。DTC腺葉切除術后動態(tài)危險分層匯總總結(jié)見表5 : 15。表3 DTC患者全甲狀腺切除和清甲后的動態(tài)風險分 表4 DTC患者

11、僅行全甲狀腺切除后的動態(tài)風險分表5 DTC患者僅行甲狀腺腺葉切除術后的動態(tài)風險分層 隨著Tg檢測試劑的迭代更新20，高敏Tg （功能靈敏度:16 。推薦7 :術后持續(xù)監(jiān)測血清 Tg與TgAb，對動態(tài)風 險分層進行持續(xù)評估，指導DTC隨訪方案及治療決策的調(diào)整（推薦等級：A） DTC全甲狀腺切除術后，多數(shù)患者術后1 個月Tg濃度達到最低點】20-21 。作為術后早期評價指標 及重要的預測因子，血清 Tg和TgAb值可用于指導臨床治 療方案選擇。主要指導方案如下：（1） 良好反應：應降低隨訪強度和頻率，放寬TSH抑制治 療目標（正常下限2.0 mU/L ）。全甲狀腺切除術后：低?；颊撸盒g后刺激或抑制

12、 Tg : 22。（2） 生化不完全反應：若 Tg值穩(wěn)定或逐漸降低，大多可 在持續(xù)TSH抑制治療（0.1 mU/L正常下限）的前提下繼續(xù)觀察，不推薦立即行探查/預防性手術或碘治療，若Tg或 TgAb不斷升高，則與復發(fā)風險密切相關，應考慮增加隨訪 頻率，進行其他檢查或給予可能的其他治療。全甲狀腺切除 術后，當抑制或刺激下 Tg處于510 ng/mL :23-26 ,提 示治療后碘掃描發(fā)現(xiàn)并確認局部或遠處轉(zhuǎn)移灶的概率增高。術后Tg>10 ng/mL很可能需要其他評估以及治療。但必須 引起注意的是，一旦腫瘤發(fā)生去分化或失分化(dedifferentiated )， Tg也可很低或檢測不到。(3

13、) 結(jié)構不完全反應：全甲狀腺切除術后 Tg>1030 ng/mL, 影像學檢查顯示疾病持續(xù)存在或復發(fā)，多發(fā)生在初始清甲治 療失敗，局部或遠處轉(zhuǎn)移的患者。結(jié)構不完全反應可導致死亡率增加 27-28 ,因此建議多學科聯(lián)合診治。(4) 不確定反應：TSH抑制治療目標略放寬(正常下限1.0 mU/L )，可通過影像檢查、血清 Tg/TgAb檢查的檢測結(jié) 果重新進行治療反應分類評估。影像學及血清Tg/TgAb的初始檢查周期為12次/年，如病情穩(wěn)定可適當延長檢測 周期。推薦8 : TgAb陽性的DTC患者，通過檢測血清Tg及TgAb 水平的變化趨勢，來持續(xù)評估DTC患者術后的疾病狀態(tài)(推 薦等級：C

14、)免疫學檢測TgAb陽性常指血清TgAb值大于 人群正常參考范圍的上限。但針對DTC術后患者，有學者認為選擇TgAb檢測下限作為TgAb干擾的陽性截斷值更 為合適29-30 。術前TgAb陽性的DTC患者在隨訪過程 中必須進行TgAb水平監(jiān)測。TgAb作為替代指標，其趨勢 比數(shù)值更為重要。血清 TgAb水平持續(xù)下降提示該患者疾病緩解。與此相反，血清 TgAb水平持續(xù)上升應懷疑可能疾病復發(fā)。血清TgAb水平持續(xù)不變被視為無法確定。DTC全甲狀腺切除術后TgAb陽性患者的隨訪建議見圖 1:30。WBS全身閃爍掃描顯像；LT4:左甲狀腺素；TSH促甲狀 腺激素；FT3:游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4:

15、游離甲狀腺素； TgAb:抗甲狀腺球蛋白抗體； Tg：甲狀腺球蛋白；dxWBS 診斷放射性碘全身顯像；PET/CT:正電子發(fā)射斷層掃描結(jié)合計算機X射線斷層掃描 圖1抗甲狀腺抗體陽性的分化型甲狀腺癌患者的治療和隨 訪流程圖甲狀腺髓樣癌（MTC 1. MTC術前血清學檢測評估 推薦9 :懷疑甲狀腺惡性腫瘤的患者，術前應常規(guī)檢測血清 Ctn對MTC進行鑒別篩查，Ctn升高或考慮 MTC的患者應 同時檢測CEA （推薦等級：B） 系列前瞻性非隨機研究已 經(jīng)對Ctn的使用價值進行了評估，證明常規(guī)血清Ctn篩查可以發(fā)現(xiàn)早期的C 細胞增生和MTC,從而提高MTC的檢 出率及總體生存率31-35 美國ATA

16、對于篩查持中立態(tài)度 28 ，但仍然認可Ctn篩查在部分亞組患者中有重 要價值。本共識建議對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤，術前常規(guī) 行Ctn檢測。專家組同時建議如臨床考慮MTC,血清Ctn和CEA基礎值應同時檢測。值得注意的是，少部分MTC的患者血清Ctn值可在正常范圍內(nèi)，且有部分晚期MTC患者可表現(xiàn)為血清CEA明顯升高而Ctn相對降低，有學者認為部分低分化的 MTC也可表現(xiàn)出血清 Ctn和CEA水平正?；蛲瑫r降低的 現(xiàn)象 36。因此， 臨床醫(yī)生對于 MTC的判定評估在參考 血清Ctn和CEA的同時，還應充分考慮臨床及病理結(jié)果分 析。推薦10 :升高的血清Ctn值可反映患者體內(nèi) MTC瘤負荷 水平，作

17、為指導 MTC臨床評估的有力依據(jù)（推薦等級：A）MTC惡性程度較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移更為常見，MTC原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的瘤負荷共同決定血清Ctn的水平，常呈正相關。臨床醫(yī)師可通過血清 Ctn水平高低對MTC進行臨床 評估。有研究表明，當血清Ctn值20 pg/mL 時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險增加，血清 Ctn值500 pg/mL 時，遠處轉(zhuǎn)移的 可能性增加37 術前血清Ctn值38。推薦11 :確診MTC的患者多應行全甲狀腺切除，并參考影 像學及血清Ctn值對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和清掃范圍進行初步 判斷（推薦等級：B） MTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，約 70%90% 其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行為與原發(fā)腫瘤灶的大小和位置相關:39

18、-40 。初期甲狀腺切除時需要進行必要的淋巴結(jié)清除， 可依據(jù)MTC原發(fā)灶的位置和大小、血清Ctn值的結(jié)果，對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率進行綜合評估。影像技術是評估淋巴結(jié) 是否存在轉(zhuǎn)移的常規(guī)手段，術前血清Ctn值也能有效輔助判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍。研究顯示41-42 ,當血清Ctn值分別50、200、500 pg/mL時，一般代表可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至同側(cè)中央?yún)^(qū)和同側(cè)側(cè)頸區(qū)、對側(cè)中央?yún)^(qū)、對側(cè)側(cè)頸區(qū)以及 上縱隔區(qū)。推薦12 :對于HMTC家系突變基因攜帶者，從嬰幼兒即可 定期進行血清Ctn監(jiān)測，有利于早期發(fā)現(xiàn)病情變化并根據(jù) 患者情況酌情考慮是否行手術治療（推薦等級：B）目前，國內(nèi)外指南均對遺傳性甲狀腺髓樣癌（her

19、editary MTC ，HMTC家系突變基因攜帶者推薦行預防性全甲狀腺切除術:43 。受觀念所限，國內(nèi)患者家屬多不接受預防性手術， 但臨床醫(yī)生應充分告知病情之嚴重，并采取密切影像學監(jiān)視 以及隨訪Ctn變化。原則上，對于年齡 5周歲的無癥狀 的多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤 2A型和家族性MTC患者，以及1 周歲以上的無癥狀的多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B 型患者，若血清基礎Ctn值40 pg/mL，需采取徹底的手術治療。對血清 Ctn : 44-45 。2. MTC術中血清學檢測推薦13 :對于MTC患者，不建議在術中進行血清Ctn及CEA的檢測來判斷手術切除的徹底性（推薦等級：F） Ctn與甲狀旁腺激素（para

20、thyroid hormone , PTH共同參與體內(nèi) 鈣的調(diào)節(jié)，維持鈣代謝的穩(wěn)定。Ctn半衰期1 h，主要在腎臟降解和排出。但其前體血清降鈣素原在人體內(nèi)的半衰期約 為2024 h,穩(wěn)定性好，可持續(xù)形成降鈣素。對于術前Ctn高的患者，術中切除腫瘤后其Ctn水平不能即刻反映手術切除的徹底性。同樣，血清中的CEA主要通過Kupffer 細胞和肝細胞進行清除，其半衰期為17d，但依賴肝臟功能，在膽汁淤積及肝細胞疾病時，血清CEA半衰期延長。因此，不建議術中切除腫瘤后常規(guī)檢測血清Ctn及CEA水平。3.血清學輔助MTC術后管理推薦14 : Ctn及CEA可作為MTC術后管理、預后預測的 重要監(jiān)測指標（

21、推薦等級：A） MTC患者術后可應用血清 Ctn 檢測來評估手術療效，術后血清Ctn的正?；ǔＬ崾巨D(zhuǎn)歸較好。有研究顯示甲狀腺組織完全切除后，血清Ctn值甚至應該低于檢測下限46?？紤]到Ctn半衰期及代謝等 因素，一般建議術后 Ctn最低值檢測的最佳時間為術后3個月47但考慮到不同患者的瘤負荷不同，可將術后血 清Ctn和CEA檢測的時間分為1 周、1個月、3 個月 和半年，如低于檢測下限或在正常參考范圍內(nèi)，則采取定期 術后復查，初始復查周期為半年，如病情穩(wěn)定則逐漸延長至 1 次/年。一項MTC術后長期觀察隨訪的研究發(fā)現(xiàn)48,術后血清Ctn值10 pg/mL ,貝U分別降至78%和61%。行全甲

22、狀腺切 除術后，如患者術后基礎血清 Ctn值異常，即便血清 Ctn 值Ctn值150 pg/mL，建議進行頸部超聲影像、胸腹部CT/MRI及全身骨檢查，必要時行 PET/CT檢查以便早期發(fā)現(xiàn)病灶。展望（1）甲狀腺癌實驗室診斷新方法，新標志物的持續(xù)探 尋：希望有更多的分子標志物用于甲狀腺癌的診斷、預后評 估以及治療靶點確認。（2）非全甲狀腺切除患者如何用Tg進行治療反應評估：對于未行全甲狀腺切除的患者，其血清 Tg水平受影響較大，不能完全依靠血清Tg進行治療反應評估，希望有新的標志物或新的方法能用于非全切患者的隨 訪。（3）MTC靶向藥物治療中，血清 Ctn在療效判斷中的 價值探尋：部分藥物治療

23、后，MTC患者血清Ctn水平大幅降低，但其下降幅度與腫瘤大小變化及消退無明顯的相關 性，應用血清Ctn作為藥物療效判斷的可靠指標有待進一 步研究。（4）甲狀腺癌血清標志物最佳臨床截斷值的探尋， 以獲得最優(yōu)的臨床特異性和敏感度：隨著檢測方法學不斷進 步，試劑的準確性隨之不斷提升，今后需要更多研究獲得最 優(yōu)的檢測截斷值應用于臨床，從而提高對腫瘤狀態(tài)評估、腫 瘤復發(fā)的預測價值。參與共識撰寫的專家編寫組組長：高明 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院副組長：葛明華 浙江省腫瘤醫(yī)院嵇慶海 復旦大學附屬 腫瘤醫(yī)院程若川 昆明醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院陸漢魁上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院關海霞中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院編寫組成員：（

24、按姓名首字母順序排列）崔巍 高力 高再榮 郭林 郭朱明 黃韜 黃曉明 林巖松 劉勤江 倪鑫 秦 建武 任麗 單忠艷 孫輝 王旭東 徐震綱 于洋 張彬 趙代 偉鄭向前鄭穎朱精強 參考文獻：1李建周，金勇君，劉欣,等.血清促甲狀腺素 水平與甲狀腺癌發(fā)病的相關性J.中華腫瘤雜志,2011,33(12):921 -924.2Sohn YM, Kim MJ, Kim EK, etal. Diagnostic performance of thyro- globulin value in indeterminate range in fine needle aspiration washout fluid

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