系統(tǒng)評價和Meta分析(新)

1、系統(tǒng)評價與系統(tǒng)評價與Meta分析分析導(dǎo)師：李素荷老師導(dǎo)師：李素荷老師學(xué)生：陳璐學(xué)生：陳璐 09碩碩Random sequence generation (selection bias)Allocation concealment (selection bias)Blinding of participants and personnel (performance bias)Blinding of outcome assessment (detection bias)Incomplete outcome data (attrition bias)Selective reporting (repo

2、rting bias)Other bias0%25%50%75%100%Low risk of biasUnclear risk of biasHigh risk of bias偏倚風(fēng)險比例圖偏倚風(fēng)險比例圖 文獻(xiàn)質(zhì)量評價文獻(xiàn)質(zhì)量評價Study or SubgroupSun Yuxia 2005Yang Ruichun 2008Zhao Tongtong 2008Gu Wei 2009Jin Xiaofei 2010Shi Xuehui 2010Total (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Chi = 2.62, df = 5 (P = 0.76); I =

3、0%Test for overall effect: Z = 5.51 (P 0.00001)Events274225373442207Total304528404047230Events213015302928153Total284525404047225Weight14.1%12.9%11.0%14.6%28.2%19.3%100.0%M-H, Fixed, 95% CI3.00 0.69, 13.027.00 1.86, 26.345.56 1.32, 23.454.11 1.04, 16.292.15 0.71, 6.535.70 1.91, 17.044.24 2.54, 7.09Y

4、ear200520082008200920102010ExperimentalControlOdds RatioOdds RatioM-H, Fixed, 95% CI0.050.21520Favours control Favours treatment森林圖森林圖 效應(yīng)量定量合成效應(yīng)量定量合成引引 言言 系統(tǒng)評價本質(zhì)上是一種研究方法，既然系統(tǒng)評價本質(zhì)上是一種研究方法，既然是一種方法就具備可掌握性、可重復(fù)性、是一種方法就具備可掌握性、可重復(fù)性、可應(yīng)用性的特點，就像我們掌握了隨機(jī)對可應(yīng)用性的特點，就像我們掌握了隨機(jī)對照試驗的研究方法后，就可以對臨床資料照試驗的研究方法后，就可以對臨床資料進(jìn)行研

5、究，從而獲得相關(guān)的臨床證據(jù)。進(jìn)行研究，從而獲得相關(guān)的臨床證據(jù)。 但在這個過程中，隨著針對某一臨床問但在這個過程中，隨著針對某一臨床問題的同類研究數(shù)量激增，如何題的同類研究數(shù)量激增，如何 對這些研究進(jìn)行綜合分析呢？對這些研究進(jìn)行綜合分析呢？ 過去只是做傳統(tǒng)的描述性綜述。傳統(tǒng)綜過去只是做傳統(tǒng)的描述性綜述。傳統(tǒng)綜述一般著眼于一個特定題目相關(guān)的方法問述一般著眼于一個特定題目相關(guān)的方法問題，因此在全面了解某個一個問題時是十題，因此在全面了解某個一個問題時是十分有用的，但是對具體臨床問題的解決作分有用的，但是對具體臨床問題的解決作用有限。另外傳統(tǒng)綜述沒有科學(xué)規(guī)范的方用有限。另外傳統(tǒng)綜述沒有科學(xué)規(guī)范的方法去

6、甄別、評價原始文獻(xiàn)，以及沒有通過法去甄別、評價原始文獻(xiàn)，以及沒有通過定量方法來綜合數(shù)據(jù)，因此傳統(tǒng)綜述存在定量方法來綜合數(shù)據(jù)，因此傳統(tǒng)綜述存在自身的局限，這樣系統(tǒng)評價就應(yīng)運而生。自身的局限，這樣系統(tǒng)評價就應(yīng)運而生。 概念概念研究設(shè)計研究設(shè)計統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析一、系統(tǒng)評價與一、系統(tǒng)評價與Meta分析分析 系統(tǒng)評價其基本特點是以問題為基礎(chǔ)，系統(tǒng)評價其基本特點是以問題為基礎(chǔ)，按照特定的病種和療法，全面收集全世界按照特定的病種和療法，全面收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床隨機(jī)對照研究所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床隨機(jī)對照研究結(jié)果，采用臨床流行病學(xué)方法嚴(yán)格評價文結(jié)果，采用臨床流行病學(xué)方法嚴(yán)格評價文獻(xiàn)，篩選出符合質(zhì)

7、量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行定獻(xiàn)，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行定量合成即量合成即Meta分析，去粗取精，去偽存真，分析，去粗取精，去偽存真，得出綜合可靠的結(jié)論。得出綜合可靠的結(jié)論。概念概念二、文獻(xiàn)質(zhì)量評價二、文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價是系統(tǒng)評價最納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價是系統(tǒng)評價最重要的組成部分。要評價納入研究的方法重要的組成部分。要評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，分析其結(jié)果的真實性，必須了解學(xué)質(zhì)量，分析其結(jié)果的真實性，必須了解影響真實性的各種偏倚的來源和特點。影響真實性的各種偏倚的來源和特點。三、什么是偏倚三、什么是偏倚 偏倚（偏倚（bias）就是觀察值與真實值之間）就是觀察值與真實值之間的系統(tǒng)誤

8、差，是一種人為的有傾向性的非的系統(tǒng)誤差，是一種人為的有傾向性的非隨機(jī)誤差，可出現(xiàn)在研究的各個環(huán)節(jié)。隨機(jī)誤差，可出現(xiàn)在研究的各個環(huán)節(jié)。選擇性偏倚選擇性偏倚 隨機(jī)分配和隱匿分組隨機(jī)分配和隱匿分組實施偏倚實施偏倚 盲法盲法減員偏倚減員偏倚 完全隨訪和完全隨訪和ITT分析分析測量性偏倚測量性偏倚 盲法盲法偏倚來源偏倚來源偏倚控制偏倚控制“偏倚風(fēng)險評估工具偏倚風(fēng)險評估工具” 從從7個方面對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價：個方面對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價：（1）是否使用隨機(jī)分配方法？）是否使用隨機(jī)分配方法？（2）是否隱匿分組？）是否隱匿分組？（3）是否對研究對象、治療方案實施者實施盲法？）是否對研究對象、治

9、療方案實施者實施盲法？（4）是否對結(jié)果測量者實施盲法？）是否對結(jié)果測量者實施盲法？（5）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整？）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整？（6）是否選擇性報告研究結(jié)果？）是否選擇性報告研究結(jié)果？（7）是否有其他偏倚來源？）是否有其他偏倚來源？ “是是”（低度偏倚）、（低度偏倚）、“否否”（高度偏倚）、（高度偏倚）、“”“”不清楚不清楚“（偏倚情況不（偏倚情況不確定）確定）Random sequence generation (selection bias)Cao Shuyi 2008?Duan Zhaoxia 2004?Gu Wei 2009Jin Xiaofei 2010?Li Huagui 2009?

10、Lin Heqing 2006?Rao Yan 2010?Ren Rong 2007+Shi Xuehui 2010Song Jingying 2003Sun Yuxia 2005?Yang Ruichun 2008+Zhao Tongtong 2008+Allocation concealment (selection bias)?+?+Blinding of participants and personnel (performance bias)Blinding of outcome assessment (detection bias)?+Incomplete outcome data

11、 (attrition bias)?Selective reporting (reporting bias)+Other bias+?+?+?+Random sequence generation (selection bias)Allocation concealment (selection bias)Blinding of participants and personnel (performance bias)Blinding of outcome assessment (detection bias)Incomplete outcome data (attrition bias)Se

12、lective reporting (reporting bias)Other bias0%25%50%75%100%Low risk of biasUnclear risk of biasHigh risk of bias一、提出臨床問題一、提出臨床問題研究設(shè)計研究設(shè)計 “準(zhǔn)確地提出一個科學(xué)問題，問題就解決準(zhǔn)確地提出一個科學(xué)問題，問題就解決了一半。了一半?！?例如：針刺治療相比以激素為主的西藥治例如：針刺治療相比以激素為主的西藥治療對急性期貝爾麻痹療效孰優(yōu)孰劣？療對急性期貝爾麻痹療效孰優(yōu)孰劣？ 我的建議：在臨床問題擬定之前，我的建議：在臨床問題擬定之前，先對待研究問題的相關(guān)背景先對待研究問題

13、的相關(guān)背景進(jìn)行全面的了解。進(jìn)行全面的了解。二、確立納入和排除標(biāo)準(zhǔn)二、確立納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 系統(tǒng)評價從系統(tǒng)評價從4個方面描述和規(guī)定納入和排除個方面描述和規(guī)定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)： （1）研究類型）研究類型 （2）研究對象）研究對象 （3）干預(yù)措施：包括試驗措施和對照措施）干預(yù)措施：包括試驗措施和對照措施 （4）結(jié)果測量指標(biāo)）結(jié)果測量指標(biāo)需要注意的問題：需要注意的問題： 當(dāng)系統(tǒng)評價納入的研究有足夠的相似性，則可當(dāng)系統(tǒng)評價納入的研究有足夠的相似性，則可對各研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行定量合并分析，即對各研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行定量合并分析，即Meta分析。分析。因此因此Meta分析的前提條件，是納入研究必須有足分析的前提條件

14、，是納入研究必須有足夠的相似性，當(dāng)各研究存在明顯的臨床異質(zhì)性，夠的相似性，當(dāng)各研究存在明顯的臨床異質(zhì)性，則則Meta分析就沒有意義，甚至出現(xiàn)錯誤。分析就沒有意義，甚至出現(xiàn)錯誤。 因此在確立納入標(biāo)準(zhǔn)，特別是干預(yù)措施的納入因此在確立納入標(biāo)準(zhǔn)，特別是干預(yù)措施的納入標(biāo)準(zhǔn)時，必須盡量減少混雜因素，以保證各研究標(biāo)準(zhǔn)時，必須盡量減少混雜因素，以保證各研究間干預(yù)措施的一致。間干預(yù)措施的一致。 例如，我并不主張把針灸療法作為系統(tǒng)例如，我并不主張把針灸療法作為系統(tǒng)評價的干預(yù)措施，因為針灸療法涵蓋的內(nèi)評價的干預(yù)措施，因為針灸療法涵蓋的內(nèi)容廣泛，包括毫針刺法、特殊針法、穴位容廣泛，包括毫針刺法、特殊針法、穴位療法等，

15、因此研究間存在較大的變異，不療法等，因此研究間存在較大的變異，不具備合并分析的條件。具備合并分析的條件。 我認(rèn)為可把干預(yù)措施限制在某單一療法我認(rèn)為可把干預(yù)措施限制在某單一療法上，如針刺療法、埋線療法、蜂針療法等，上，如針刺療法、埋線療法、蜂針療法等，以減少臨床異質(zhì)性。以減少臨床異質(zhì)性。 另外雖然針灸臨床，各研究的取穴不同、另外雖然針灸臨床，各研究的取穴不同、手法不同、施治過程也不同，但是如果將手法不同、施治過程也不同，但是如果將針刺療法作為一個整體和一種獨立的治療針刺療法作為一個整體和一種獨立的治療方法來評價，則可采用方法來評價，則可采用Meta分析獲得總的分析獲得總的療效趨勢。療效趨勢。三、

16、資料檢索三、資料檢索 系統(tǒng)評價強(qiáng)調(diào)文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價強(qiáng)調(diào)文獻(xiàn)的“檢全率檢全率”和和“檢檢準(zhǔn)率準(zhǔn)率”，因此必須納入和分析評估全球的，因此必須納入和分析評估全球的臨床研究，同時制定合理的檢索策略。臨床研究，同時制定合理的檢索策略。 主要中外數(shù)據(jù)庫：主要中外數(shù)據(jù)庫： Cochrance Library CBM PubMed CNKI EMbase VIP SCI 萬方萬方 四、篩選文獻(xiàn)四、篩選文獻(xiàn) 五、提取資料五、提取資料一、效應(yīng)量的確定一、效應(yīng)量的確定 效應(yīng)量（效應(yīng)量（effect size,ES)是單個研究結(jié)果是單個研究結(jié)果的綜合指標(biāo)，需根據(jù)研究的性質(zhì)、資料的的綜合指標(biāo)，需根據(jù)研究的性質(zhì)、資料的類型

17、來確定。類型來確定。 二分類變量：相對危險度（二分類變量：相對危險度（RR）、比值比）、比值比（OR) 連續(xù)性變量：均數(shù)差（連續(xù)性變量：均數(shù)差（MD）、標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差）、標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD)統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析以二分類變量為例說明：以二分類變量為例說明：1、什么是、什么是RR？ 在臨床試驗中，在臨床試驗中，RR一般指試驗組和對照組的某一般指試驗組和對照組的某重要臨床事件發(fā)生率的比值。如果試驗措施確為重要臨床事件發(fā)生率的比值。如果試驗措施確為有效的干預(yù)，且把有利事件（有效的干預(yù)，且把有利事件（eg有效）作為結(jié)局有效）作為結(jié)局指標(biāo)，指標(biāo)，RR值常大于值常大于1；而以不利事件（；而以不利事件（eg死亡、死亡

18、、不良反應(yīng)、心梗等）作為結(jié)局指標(biāo)時，不良反應(yīng)、心梗等）作為結(jié)局指標(biāo)時，RR值常小值常小于于1。 2、什么情況下用、什么情況下用OR 在某些情況下，如在病例在某些情況下，如在病例-對照研究中，因為病對照研究中，因為病例例-對照研究是屬于回顧性研究，結(jié)局在樣本被納對照研究是屬于回顧性研究，結(jié)局在樣本被納入研究時已存在，所以無法得到發(fā)病率的數(shù)據(jù)，入研究時已存在，所以無法得到發(fā)病率的數(shù)據(jù)，無法計算無法計算RR值，則可采用值，則可采用OR對對RR值進(jìn)行估計。值進(jìn)行估計。 3、RR和和OR的關(guān)系的關(guān)系 OR值指某組中某事件的比值與另一組內(nèi)該值指某組中某事件的比值與另一組內(nèi)該事件的比值比。事件的比值比。OR

19、與與RR意義的趨勢大致意義的趨勢大致是一樣的，均是反映某暴露因素與結(jié)局的是一樣的，均是反映某暴露因素與結(jié)局的聯(lián)系強(qiáng)度。聯(lián)系強(qiáng)度。 4、RR和和OR的選擇的選擇 （1）前瞻性對照試驗（隨機(jī)對照研究、隊）前瞻性對照試驗（隨機(jī)對照研究、隊列研究）或結(jié)局指標(biāo)為有利事件，用列研究）或結(jié)局指標(biāo)為有利事件，用RR。 （2）回顧性對照試驗（病例）回顧性對照試驗（病例-對照研究）對照研究）或結(jié)局指標(biāo)為不利事件，用或結(jié)局指標(biāo)為不利事件，用OR。 效應(yīng)量是否用對效應(yīng)量是否用對 結(jié)局指標(biāo)為有利事件，結(jié)局指標(biāo)為有利事件，RR、OR大于大于1 結(jié)局指標(biāo)為不利事件，結(jié)局指標(biāo)為不利事件，RR、OR小于小于1森林圖中試驗組和對

20、照組的位置是否放對森林圖中試驗組和對照組的位置是否放對二、二、Meta分析的異質(zhì)性檢驗分析的異質(zhì)性檢驗 在進(jìn)行在進(jìn)行Meta分析前，一定要制定嚴(yán)格、統(tǒng)一的分析前，一定要制定嚴(yán)格、統(tǒng)一的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，只有那些研究目的相同、質(zhì)量納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，只有那些研究目的相同、質(zhì)量高的文獻(xiàn)才能納入進(jìn)行合并分析，使研究間異質(zhì)高的文獻(xiàn)才能納入進(jìn)行合并分析，使研究間異質(zhì)性最小，合并效應(yīng)具有更高的可信度。性最小，合并效應(yīng)具有更高的可信度。 異質(zhì)性的處理：異質(zhì)性的處理： 無：研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。無：研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。 有：（有：（1）研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模研究間存在異質(zhì)

21、性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。（型。（2）亞組分析（）亞組分析（3）Meta回歸（需要用回歸（需要用Stata才能做）才能做）三、合并效應(yīng)量的統(tǒng)計推斷Study or SubgroupSun Yuxia 2005Yang Ruichun 2008Zhao Tongtong 2008Gu Wei 2009Jin Xiaofei 2010Shi Xuehui 2010Total (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Chi = 2.62, df = 5 (P = 0.76); I = 0%Test for overall effect: Z = 5.51 (P 0.05,無

22、無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性性合并效應(yīng)量合并效應(yīng)量P0.05,差異有統(tǒng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義計學(xué)意義固定效應(yīng)模型固定效應(yīng)模型有益于對照組有益于對照組有益于治療組（由有益于治療組（由于是以有利事件為于是以有利事件為結(jié)局指標(biāo)，故結(jié)局指標(biāo)，故RR大大于于1，所以治療組應(yīng)，所以治療組應(yīng)該放在右邊）該放在右邊）以有利事件作為結(jié)局指標(biāo)，故該以有利事件作為結(jié)局指標(biāo)，故該處應(yīng)該用處應(yīng)該用RR作為效應(yīng)量作為效應(yīng)量四、發(fā)表性偏倚四、發(fā)表性偏倚 發(fā)表性偏倚（發(fā)表性偏倚（publication bias）是指有）是指有統(tǒng)計學(xué)意義的研究結(jié)果比無統(tǒng)計學(xué)意義的統(tǒng)計學(xué)意義的研究結(jié)果比無統(tǒng)計學(xué)意義的研究更容易被投稿和發(fā)表。致使研究者在研

23、究更容易被投稿和發(fā)表。致使研究者在做做Meta分析查閱資料時對陽性結(jié)果和陰性分析查閱資料時對陽性結(jié)果和陰性結(jié)果獲取的概率不同，從而導(dǎo)致對效應(yīng)量結(jié)果獲取的概率不同，從而導(dǎo)致對效應(yīng)量或因果關(guān)聯(lián)的過高估計。目前常用漏斗圖或因果關(guān)聯(lián)的過高估計。目前常用漏斗圖法識別發(fā)表性偏倚。法識別發(fā)表性偏倚。漏斗圖如果如果MetaMeta分析分析中沒有偏倚，中沒有偏倚，圖形構(gòu)成一個圖形構(gòu)成一個對稱的倒置對稱的倒置“漏斗漏斗”；如；如果圖形呈現(xiàn)明果圖形呈現(xiàn)明顯的不對稱，顯的不對稱，表明偏倚可能表明偏倚可能存在存在( (見右圖見右圖) )樣本量大的樣本量大的研究結(jié)果集研究結(jié)果集中在圖形上中在圖形上部一個較窄部一個較窄的范圍內(nèi)的范圍內(nèi)樣本量小的樣本量小的研究結(jié)果通研究結(jié)果通常分散在圖常分散在圖形底部很寬形底部很寬的范圍內(nèi)的范圍內(nèi)五、五、Re