第7章多次重復給藥模型與劑量方案

1、第七章第七章 多次重復給藥模型與劑量方案多次重復給藥模型與劑量方案 大多數(shù)藥物，特別是化學治療藥物需多次用藥才能產生療效，當藥物接大多數(shù)藥物，特別是化學治療藥物需多次用藥才能產生療效，當藥物接一定間隔等量多次用藥時，由于蓄積作用，每一次用藥后體內藥物濃度基線一定間隔等量多次用藥時，由于蓄積作用，每一次用藥后體內藥物濃度基線會高于前一次，藥物在體內不斷蓄積，最終達到穩(wěn)態(tài)水平。會高于前一次，藥物在體內不斷蓄積，最終達到穩(wěn)態(tài)水平。第一節(jié)第一節(jié) 多次重復給藥一室模型多次重復給藥一室模型一、多次重復給藥無吸收一室模型一、多次重復給藥無吸收一室模型 （一）模型的建立（一）模型的建立 多次重復給藥無吸收一室

2、模型示意圖如下：多次重復給藥無吸收一室模型示意圖如下：圖圖8-1 8-1 多次重復給藥無吸收一室模型示意圖多次重復給藥無吸收一室模型示意圖CmaxCmin血藥濃度時間上述圖形可形成一般規(guī)律，即等量等間隔多次用藥后，無論哪上述圖形可形成一般規(guī)律，即等量等間隔多次用藥后，無論哪種給藥途徑或模型，藥物都可在體內蓄積并達到一定穩(wěn)態(tài)水平，種給藥途徑或模型，藥物都可在體內蓄積并達到一定穩(wěn)態(tài)水平，穩(wěn)態(tài)水平基本相同，呈穩(wěn)態(tài)水平基本相同，呈“鋸齒鋸齒”狀，穩(wěn)態(tài)水平主要與消除半衰狀，穩(wěn)態(tài)水平主要與消除半衰期期 K K（）、給藥次數(shù)、給藥次數(shù)n n、間隔時間、間隔時間，密切相關。，密切相關。21t 靜注給藥多次（靜

3、注給藥多次（n n次）后，體內藥量的動態(tài)變化規(guī)律：次）后，體內藥量的動態(tài)變化規(guī)律： 首次靜注給藥后，體內最大藥量為（首次靜注給藥后，體內最大藥量為（X X1 1）maxmax，經時間間隔，經時間間隔，給予第二次靜注時，體內最小藥量為（，給予第二次靜注時，體內最小藥量為（X X1 1）min,min,它們的表達它們的表達式分別為：（式分別為：（X X1 1）maxmax=X=Xo o (t=0) (8.1) (t=0) (8.1) （X X1 1）minmin=X=Xo oe e-k-k(t=(t=經過經過后后) ) （8.28.2）第二次給藥后，體內最大藥量為：第二次給藥后，體內最大藥量為：

4、（X X2 2）maxmax=X=Xo o + X + Xo o e e-k-k= X= Xo o(1+ e(1+ e-k-k) (8.3) (8.3)最小藥量為最小藥量為 （X X2 2）minmin=X=Xo o (1+e (1+e-k-k) e) e-k-k= X= Xo o(e(e-k-k+ e+ e-2k-2k) ) （8.48.4）第三次給藥后，體內最大藥量為：第三次給藥后，體內最大藥量為：（X X3 3）maxmax=X=Xo o + X + Xo o (e (e-k-k+ e+ e-2k-2k) = X) = Xo o(1+e(1+e-k-k+ e+ e-2k-2k) )（8.

5、58.5）最小藥量為最小藥量為（X X3 3）minmin=X=Xo o （1+ e1+ e-k-k+ e+ e-2k-2k） e e-k-k （8.68.6）依此類推，至第依此類推，至第n n次，最大藥量為次，最大藥量為（X Xn n）max=Xmax=Xo o（1+ e1+ e-k-k+ e+ e-2k-2k+ e+ e- -（n-1n-1）kk） （8.78.7）令令 h=(1+ eh=(1+ e-k-k+ e+ e-2k-2k+ e+ e- -（n-1n-1）kk) )則則 （X Xn n）max=Xmax=Xo oh h （8.88.8）將將h h函數(shù)乘以函數(shù)乘以e e-k-k有：有

6、：e e-k-kh=h=（e e-k-k+ e+ e-2k-2k+ e+ e- -（n-1n-1）kk+ e+ e-nk-nk）將將h h減去減去hehe-k-k有有 h(1- eh(1- e-k-k)=( 1+ e)=( 1+ e-k-k+ e+ e-2k-2k+ e+ e- -（n-1n-1）kk)-)- ( e ( e-k-k+ e+ e-2k-2k+e+e- -（n-1n-1）kk+ e+ e-nk-nk) )h(1- eh(1- e-k-k)=1- e)=1- e-nk-nkh=1- eh=1- e-nk-nk/1- e/1- e-k-k 代入（代入（8.88.8）即可得出經即可得出

7、經n n次給藥后體內最大藥量（次給藥后體內最大藥量（X Xn n）maxmax （X Xn n）maxmax= X= Xo o（1- e1- e-nk-nk）/ /（1- e1- e-k-k） （8.98.9）第第n n次最小藥量為次最小藥量為 （X Xn n）minmin= =（X Xn n）maxmax e e-k-k = X = Xo o（1- e1- e-nk-nk）/ /（1- e1- e-k-k）e e-k-k （8.108.10）按按X=VCX=VC，則多次給藥后體內最大血藥濃度（，則多次給藥后體內最大血藥濃度（C Cn n）maxmax和最小血和最小血藥濃度（藥濃度（C Cn

8、n）minmin分別為：分別為： （8.118.11）)11(max)(0knkneeVXCkknkneeeVXC)11(min)(0 （8.128.12）由此可知，在第由此可知，在第n n次給藥后任一時間內（次給藥后任一時間內（0t0t）的血藥）的血藥濃度應為濃度應為 （8.138.13）)(,)(, 0)11(minmaxnnnnktknknCCtCCteeeVXoC（二）參數(shù)測定（二）參數(shù)測定1 1、穩(wěn)態(tài)時（、穩(wěn)態(tài)時（nn）的最大血藥濃度）的最大血藥濃度(C(C) )maxmax和最小和最小血藥濃度血藥濃度(C(C) )minmin 隨著時間和給藥次數(shù)的增加隨著時間和給藥次數(shù)的增加, ,

9、藥物濃度在體內遞增，直至藥物濃度在體內遞增，直至達到穩(wěn)態(tài)水平，在穩(wěn)態(tài)水平時，再次給藥，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平，在穩(wěn)態(tài)水平時，再次給藥，血藥濃度C Cmaxmax和和C Cminmin保持恒定：即當保持恒定：即當nn時，時， （8.148.14） （8.158.15）)11(max)(0keVXCkkeeVXC)11(min)(0穩(wěn)態(tài)時血藥濃度時間函數(shù)方程為：穩(wěn)態(tài)時血藥濃度時間函數(shù)方程為： （ 8 . 1 68 . 1 6）因此：已知某一藥物的動力學參數(shù)（因此：已知某一藥物的動力學參數(shù)（V V和和K K值），只要值），只要X Xo o和和值給定后，值給定后，即可按上述公式算出藥物在積累過程中穩(wěn)態(tài)時

10、的藥量和血藥濃度。即可按上述公式算出藥物在積累過程中穩(wěn)態(tài)時的藥量和血藥濃度。ktkeeVXC)11(0 上述各種穩(wěn)定水平對于給藥方案的制定很重要。上述各種穩(wěn)定水平對于給藥方案的制定很重要。 根據(jù)根據(jù)(C(C) )maxmax和（和（C C）minmin函數(shù)式，可選擇函數(shù)式，可選擇X Xo o和和，給藥方案制，給藥方案制定中，可根據(jù)藥物的安全濃度及有效血藥濃度（抗菌藥物的定中，可根據(jù)藥物的安全濃度及有效血藥濃度（抗菌藥物的MICMIC）將血藥水平限定在將血藥水平限定在C Cmaxmax-C-Cminmin之間（安全有效范圍波動）。之間（安全有效范圍波動）。例：已知某藥的最小抑菌濃度例：已知某藥的

11、最小抑菌濃度MIC=5g/mlMIC=5g/ml， =2.3h=2.3h，V = 4 0 LV = 4 0 L ， 試 確 定 靜 注 給 藥 方 案 。 要 求 最 高 濃 度 不 超 過， 試 確 定 靜 注 給 藥 方 案 。 要 求 最 高 濃 度 不 超 過（25g/ml25g/ml）。）。已知：已知： =2.3h K=0.693/2.3h=2.3h K=0.693/2.3h1 1V=40L CV=40L Cminmin=5g/ml C=5g/ml Cmaxmax=25g/ml=25g/ml21t21t則則間隔時間為：（間隔時間為：（C C）minmin=(C=(C) )maxmax

12、e e-k-k經對數(shù)變換后經對數(shù)變換后hCCK35. 5ln1minmax即靜注給藥劑量方案為：間隔時間（即靜注給藥劑量方案為：間隔時間（）為）為5h5h，給藥劑量，給藥劑量（X Xo o）為）為800mg800mg。至于口服有一吸收過程，故需要經一段時間，才能到達藥峰至于口服有一吸收過程，故需要經一段時間，才能到達藥峰濃度濃度C Cp p，根據(jù)關系式：，根據(jù)關系式：C Cminmin= =（C C）maxmaxe e-k(- )-k(- ) （8.178.17）minmax21minmaxln443.1ln1CCttCCktppmggeeLmlgeeVCXeeVXCkkkko80080000

13、0)1 (40/5)1 ()11(min)(35. 5301. 035. 5301. 0min0根據(jù)上例：設口服后，達峰時間上例：設口服后，達峰時間 =1h=1h，試求給藥間隔，試求給藥間隔和劑量和劑量X Xo o應為多少？應為多少？已知已知C Cminmin=MIC=5g/ml=MIC=5g/ml，設定，設定C Cmaxmax為為20g/ml20g/ml根據(jù)公式根據(jù)公式ptmgeeCVeeCVXhCCttp.kkko1 .879) 1(540) 1(./ )1 (.6 . 5520ln3 . 2443. 11ln443. 16 . 53010minminminmax212 2、穩(wěn)態(tài)時平均血藥

14、濃度、穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度 定義：穩(wěn)態(tài)時定義：穩(wěn)態(tài)時間隔期間的平均血藥濃度。其數(shù)間隔期間的平均血藥濃度。其數(shù)學定義為：學定義為： （8.188.18） 式中指穩(wěn)態(tài)時，為某藥間隔式中指穩(wěn)態(tài)時，為某藥間隔期內的藥一時曲線下面積期內的藥一時曲線下面積，經積分：，經積分： /dtCCoVkXeVkXeVKeXktdeeVKXt deeVXdtCokokkoktkooktkooo)1 ()1 ()()11()11( 由此可知，穩(wěn)態(tài)時，在間隔由此可知，穩(wěn)態(tài)時，在間隔時間內藥時曲線下面積時間內藥時曲線下面積AUCAUC與單次給藥后與單次給藥后藥時曲線下面積藥時曲線下面積AUCAUC0-0-相等。其示意圖如下：

15、相等。其示意圖如下：lgc血藥濃度C1minC1maxCssmin CssmaxCssmax 圖圖8-2 8-2 多次重復給藥無吸收穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥時多次重復給藥無吸收穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥時曲線下面積示意圖曲線下面積示意圖將將代入（代入（8.188.18）式得到）式得到 （8.208.20）根據(jù)一次靜注后計算的藥動學參數(shù)根據(jù)一次靜注后計算的藥動學參數(shù)VdVd、K K，便能算出穩(wěn)態(tài)時，便能算出穩(wěn)態(tài)時的平均血藥濃度的平均血藥濃度VkXodtC0VKXoC 舉例：某藥的動力學參數(shù)舉例：某藥的動力學參數(shù)K=0.25hK=0.25h-1-1，V=0.85L/kgV=0.85L/kg，F(xiàn)=0.5F=0.5（口

16、服），動物體重為（口服），動物體重為70kg70kg，為維持血藥濃度，為維持血藥濃度0.05g/ml0.05g/ml，每隔，每隔8h8h一次，問維持劑量多大？一次，問維持劑量多大？ 已知已知 =0.05g/ml=0.05g/ml，要維持的濃度即穩(wěn)態(tài)平均濃度，則，要維持的濃度即穩(wěn)態(tài)平均濃度，則：CkgmgVKFXCFVKCXoo/17. 05 . 0/825. 085. 005. 0)( 若每次內服若每次內服10mg10mg，作多次給藥，則間隔時間，作多次給藥，則間隔時間為為hkgCVkFXo72. 605. 07025. 085. 0105 . 03 3、積累系數(shù)（、積累系數(shù)（Accumula

17、tion FactorAccumulation Factor）多次給藥導致藥物在體內積累，即藥物從第一次給藥開始，多次給藥導致藥物在體內積累，即藥物從第一次給藥開始，累積到穩(wěn)態(tài)濃度為止。其積累程度用積累系數(shù)累積到穩(wěn)態(tài)濃度為止。其積累程度用積累系數(shù)R R表示，定義為藥表示，定義為藥物穩(wěn)態(tài)水平的平均血藥濃度與第一次給藥后的平均血藥濃度之物穩(wěn)態(tài)水平的平均血藥濃度與第一次給藥后的平均血藥濃度之比值比值 （8.218.21）1CCR 第第n n次給藥后，藥物的平均血藥濃度為次給藥后，藥物的平均血藥濃度為 （8.228.22）式中式中 指第指第n n次給藥期間的血藥濃度時間曲線下面積次給藥期間的血藥濃度時

18、間曲線下面積，已知，已知/dtCCnonktknkneeeVXC)11(0dtCno積分式積分式 （8.238.23）將（將（8.238.23）式代入）式代入 函數(shù)式（函數(shù)式（8.228.22）中得到）中得到)1 (nkonoeVkXdtC/ dtCConnknnknonkoneCCeCCVkXCeVkXC11)1()1(于是有所以由于當當n=1n=1時，時， = = ，因此：，因此： （8.248.24）積累系數(shù)也可用穩(wěn)態(tài)時其他參數(shù)比值與第一次用藥后其他參積累系數(shù)也可用穩(wěn)態(tài)時其他參數(shù)比值與第一次用藥后其他參數(shù)的比值確定。數(shù)的比值確定。keCCR111/ dtCCon1C舉例：某藥舉例：某藥

19、=168h=168h，按常規(guī)給藥每周一次，按常規(guī)給藥每周一次，=168h=168h，問，問R R值多大。值多大。即每次服用即每次服用1g1g，達穩(wěn)態(tài)時，體內平均藥量為，達穩(wěn)態(tài)時，體內平均藥量為2g2g。如誤按間隔。如誤按間隔時間時間=8h=8h給藥，計算結果給藥，計算結果R=30.8R=30.8，體內穩(wěn)態(tài)時藥量競達到，體內穩(wěn)態(tài)時藥量競達到30.8g30.8g，易導致蓄積中毒。，易導致蓄積中毒。21t21111168168693. 0eeRk例：kkokkoeeXeeXCCCCR11)11(maxmaxminmin1121t21111168168693. 0eeRk例：kkokkoeeXeeXC

20、CCCR11)11(maxmaxminmin1121t21111168168693. 0eeRk4 4、達坪（穩(wěn)態(tài)水平）分數(shù)和時間、達坪（穩(wěn)態(tài)水平）分數(shù)和時間設設fssfss為穩(wěn)態(tài)水平（坪水平）的某一比值，則為穩(wěn)態(tài)水平（坪水平）的某一比值，則 （8.258.25）可以證明：可以證明：CCnfss )1lg(3026. 21111fssnkfsseeCCfsseCCnknknnkn取對數(shù)后即：)1lg(32. 321fsstn （8.268.26） 8.268.26式表明，達坪（穩(wěn)態(tài)）水平的某一比值所需的時間式表明，達坪（穩(wěn)態(tài)）水平的某一比值所需的時間nn與藥物半衰期成正比，與藥物在體內的消除速

21、率密切相關，與與藥物半衰期成正比，與藥物在體內的消除速率密切相關，與給藥次數(shù)和間隔無關。給藥次數(shù)和間隔無關。例如：達到穩(wěn)態(tài)水平例如：達到穩(wěn)態(tài)水平90%90%時所需要的時間時所需要的時間 fss=90% fss=90% n=-3.32 lg(1-0.9)=3.32 n=-3.32 lg(1-0.9)=3.32達到穩(wěn)態(tài)水平達到穩(wěn)態(tài)水平9999時所需要的時間時所需要的時間 fss=99% n=-3.32 lg(1-0.99)=6.64fss=99% n=-3.32 lg(1-0.99)=6.6421t21t21t21t 達到穩(wěn)態(tài)水平達到穩(wěn)態(tài)水平99.999.9所需要的時間所需要的時間 f fssss99.999.9 nn-3.32lg-3.32lg（1 10.9990.999）9.96t9.96t1/21/2 即達到坪水平的即達到坪水平的90%90%或或99%99%所需的時間分別為所需的時間分別為3.323.32或或6.646.64個半衰期。個半衰期。 結論：按半衰期給藥，結論：按半衰期給藥，7 7次以上基本達到穩(wěn)態(tài)（坪）水平。次以上基本達到穩(wěn)態(tài)（坪）水平。1010次則可達次則可達到到99.999.9的穩(wěn)態(tài)水平。的穩(wěn)態(tài)水平。5 5、負荷劑量（首次劑量，、負荷劑量（首次劑量，loading Dose loading Dose ） 設定給