第7章多次重復(fù)給藥模型與劑量方案

1、第七章第七章 多次重復(fù)給藥模型與劑量方案多次重復(fù)給藥模型與劑量方案 大多數(shù)藥物，特別是化學(xué)治療藥物需多次用藥才能產(chǎn)生療效，當(dāng)藥物接大多數(shù)藥物，特別是化學(xué)治療藥物需多次用藥才能產(chǎn)生療效，當(dāng)藥物接一定間隔等量多次用藥時(shí)，由于蓄積作用，每一次用藥后體內(nèi)藥物濃度基線一定間隔等量多次用藥時(shí)，由于蓄積作用，每一次用藥后體內(nèi)藥物濃度基線會(huì)高于前一次，藥物在體內(nèi)不斷蓄積，最終達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。會(huì)高于前一次，藥物在體內(nèi)不斷蓄積，最終達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。第一節(jié)第一節(jié) 多次重復(fù)給藥一室模型多次重復(fù)給藥一室模型一、多次重復(fù)給藥無(wú)吸收一室模型一、多次重復(fù)給藥無(wú)吸收一室模型 （一）模型的建立（一）模型的建立 多次重復(fù)給藥無(wú)吸收一室

2、模型示意圖如下：多次重復(fù)給藥無(wú)吸收一室模型示意圖如下：圖圖8-1 8-1 多次重復(fù)給藥無(wú)吸收一室模型示意圖多次重復(fù)給藥無(wú)吸收一室模型示意圖CmaxCmin血藥濃度時(shí)間上述圖形可形成一般規(guī)律，即等量等間隔多次用藥后，無(wú)論哪上述圖形可形成一般規(guī)律，即等量等間隔多次用藥后，無(wú)論哪種給藥途徑或模型，藥物都可在體內(nèi)蓄積并達(dá)到一定穩(wěn)態(tài)水平，種給藥途徑或模型，藥物都可在體內(nèi)蓄積并達(dá)到一定穩(wěn)態(tài)水平，穩(wěn)態(tài)水平基本相同，呈穩(wěn)態(tài)水平基本相同，呈“鋸齒鋸齒”狀，穩(wěn)態(tài)水平主要與消除半衰狀，穩(wěn)態(tài)水平主要與消除半衰期期 K K（）、給藥次數(shù)、給藥次數(shù)n n、間隔時(shí)間、間隔時(shí)間，密切相關(guān)。，密切相關(guān)。21t 靜注給藥多次（靜

3、注給藥多次（n n次）后，體內(nèi)藥量的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律：次）后，體內(nèi)藥量的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律： 首次靜注給藥后，體內(nèi)最大藥量為（首次靜注給藥后，體內(nèi)最大藥量為（X X1 1）maxmax，經(jīng)時(shí)間間隔，經(jīng)時(shí)間間隔，給予第二次靜注時(shí)，體內(nèi)最小藥量為（，給予第二次靜注時(shí)，體內(nèi)最小藥量為（X X1 1）min,min,它們的表達(dá)它們的表達(dá)式分別為：（式分別為：（X X1 1）maxmax=X=Xo o (t=0) (8.1) (t=0) (8.1) （X X1 1）minmin=X=Xo oe e-k-k(t=(t=經(jīng)過(guò)經(jīng)過(guò)后后) ) （8.28.2）第二次給藥后，體內(nèi)最大藥量為：第二次給藥后，體內(nèi)最大藥量為：

4、（X X2 2）maxmax=X=Xo o + X + Xo o e e-k-k= X= Xo o(1+ e(1+ e-k-k) (8.3) (8.3)最小藥量為最小藥量為 （X X2 2）minmin=X=Xo o (1+e (1+e-k-k) e) e-k-k= X= Xo o(e(e-k-k+ e+ e-2k-2k) ) （8.48.4）第三次給藥后，體內(nèi)最大藥量為：第三次給藥后，體內(nèi)最大藥量為：（X X3 3）maxmax=X=Xo o + X + Xo o (e (e-k-k+ e+ e-2k-2k) = X) = Xo o(1+e(1+e-k-k+ e+ e-2k-2k) )（8.

5、58.5）最小藥量為最小藥量為（X X3 3）minmin=X=Xo o （1+ e1+ e-k-k+ e+ e-2k-2k） e e-k-k （8.68.6）依此類推，至第依此類推，至第n n次，最大藥量為次，最大藥量為（X Xn n）max=Xmax=Xo o（1+ e1+ e-k-k+ e+ e-2k-2k+ e+ e- -（n-1n-1）kk） （8.78.7）令令 h=(1+ eh=(1+ e-k-k+ e+ e-2k-2k+ e+ e- -（n-1n-1）kk) )則則 （X Xn n）max=Xmax=Xo oh h （8.88.8）將將h h函數(shù)乘以函數(shù)乘以e e-k-k有：有

6、：e e-k-kh=h=（e e-k-k+ e+ e-2k-2k+ e+ e- -（n-1n-1）kk+ e+ e-nk-nk）將將h h減去減去hehe-k-k有有 h(1- eh(1- e-k-k)=( 1+ e)=( 1+ e-k-k+ e+ e-2k-2k+ e+ e- -（n-1n-1）kk)-)- ( e ( e-k-k+ e+ e-2k-2k+e+e- -（n-1n-1）kk+ e+ e-nk-nk) )h(1- eh(1- e-k-k)=1- e)=1- e-nk-nkh=1- eh=1- e-nk-nk/1- e/1- e-k-k 代入（代入（8.88.8）即可得出經(jīng)即可得出

7、經(jīng)n n次給藥后體內(nèi)最大藥量（次給藥后體內(nèi)最大藥量（X Xn n）maxmax （X Xn n）maxmax= X= Xo o（1- e1- e-nk-nk）/ /（1- e1- e-k-k） （8.98.9）第第n n次最小藥量為次最小藥量為 （X Xn n）minmin= =（X Xn n）maxmax e e-k-k = X = Xo o（1- e1- e-nk-nk）/ /（1- e1- e-k-k）e e-k-k （8.108.10）按按X=VCX=VC，則多次給藥后體內(nèi)最大血藥濃度（，則多次給藥后體內(nèi)最大血藥濃度（C Cn n）maxmax和最小血和最小血藥濃度（藥濃度（C Cn

8、n）minmin分別為：分別為： （8.118.11）)11(max)(0knkneeVXCkknkneeeVXC)11(min)(0 （8.128.12）由此可知，在第由此可知，在第n n次給藥后任一時(shí)間內(nèi)（次給藥后任一時(shí)間內(nèi)（0t0t）的血藥）的血藥濃度應(yīng)為濃度應(yīng)為 （8.138.13）)(,)(, 0)11(minmaxnnnnktknknCCtCCteeeVXoC（二）參數(shù)測(cè)定（二）參數(shù)測(cè)定1 1、穩(wěn)態(tài)時(shí)（、穩(wěn)態(tài)時(shí)（nn）的最大血藥濃度）的最大血藥濃度(C(C) )maxmax和最小和最小血藥濃度血藥濃度(C(C) )minmin 隨著時(shí)間和給藥次數(shù)的增加隨著時(shí)間和給藥次數(shù)的增加, ,

9、藥物濃度在體內(nèi)遞增，直至藥物濃度在體內(nèi)遞增，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，在穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，再次給藥，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，在穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，再次給藥，血藥濃度C Cmaxmax和和C Cminmin保持恒定：即當(dāng)保持恒定：即當(dāng)nn時(shí)，時(shí)， （8.148.14） （8.158.15）)11(max)(0keVXCkkeeVXC)11(min)(0穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度時(shí)間函數(shù)方程為：穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度時(shí)間函數(shù)方程為： （ 8 . 1 68 . 1 6）因此：已知某一藥物的動(dòng)力學(xué)參數(shù)（因此：已知某一藥物的動(dòng)力學(xué)參數(shù)（V V和和K K值），只要值），只要X Xo o和和值給定后，值給定后，即可按上述公式算出藥物在積累過(guò)程中穩(wěn)態(tài)時(shí)

10、的藥量和血藥濃度。即可按上述公式算出藥物在積累過(guò)程中穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥量和血藥濃度。ktkeeVXC)11(0 上述各種穩(wěn)定水平對(duì)于給藥方案的制定很重要。上述各種穩(wěn)定水平對(duì)于給藥方案的制定很重要。 根據(jù)根據(jù)(C(C) )maxmax和（和（C C）minmin函數(shù)式，可選擇函數(shù)式，可選擇X Xo o和和，給藥方案制，給藥方案制定中，可根據(jù)藥物的安全濃度及有效血藥濃度（抗菌藥物的定中，可根據(jù)藥物的安全濃度及有效血藥濃度（抗菌藥物的MICMIC）將血藥水平限定在將血藥水平限定在C Cmaxmax-C-Cminmin之間（安全有效范圍波動(dòng)）。之間（安全有效范圍波動(dòng)）。例：已知某藥的最小抑菌濃度例：已知某藥的

11、最小抑菌濃度MIC=5g/mlMIC=5g/ml， =2.3h=2.3h，V = 4 0 LV = 4 0 L ， 試 確 定 靜 注 給 藥 方 案 。 要 求 最 高 濃 度 不 超 過(guò)， 試 確 定 靜 注 給 藥 方 案 。 要 求 最 高 濃 度 不 超 過(guò)（25g/ml25g/ml）。）。已知：已知： =2.3h K=0.693/2.3h=2.3h K=0.693/2.3h1 1V=40L CV=40L Cminmin=5g/ml C=5g/ml Cmaxmax=25g/ml=25g/ml21t21t則則間隔時(shí)間為：（間隔時(shí)間為：（C C）minmin=(C=(C) )maxmax

12、e e-k-k經(jīng)對(duì)數(shù)變換后經(jīng)對(duì)數(shù)變換后hCCK35. 5ln1minmax即靜注給藥劑量方案為：間隔時(shí)間（即靜注給藥劑量方案為：間隔時(shí)間（）為）為5h5h，給藥劑量，給藥劑量（X Xo o）為）為800mg800mg。至于口服有一吸收過(guò)程，故需要經(jīng)一段時(shí)間，才能到達(dá)藥峰至于口服有一吸收過(guò)程，故需要經(jīng)一段時(shí)間，才能到達(dá)藥峰濃度濃度C Cp p，根據(jù)關(guān)系式：，根據(jù)關(guān)系式：C Cminmin= =（C C）maxmaxe e-k(- )-k(- ) （8.178.17）minmax21minmaxln443.1ln1CCttCCktppmggeeLmlgeeVCXeeVXCkkkko80080000

13、0)1 (40/5)1 ()11(min)(35. 5301. 035. 5301. 0min0根據(jù)上例：設(shè)口服后，達(dá)峰時(shí)間上例：設(shè)口服后，達(dá)峰時(shí)間 =1h=1h，試求給藥間隔，試求給藥間隔和劑量和劑量X Xo o應(yīng)為多少？應(yīng)為多少？已知已知C Cminmin=MIC=5g/ml=MIC=5g/ml，設(shè)定，設(shè)定C Cmaxmax為為20g/ml20g/ml根據(jù)公式根據(jù)公式ptmgeeCVeeCVXhCCttp.kkko1 .879) 1(540) 1(./ )1 (.6 . 5520ln3 . 2443. 11ln443. 16 . 53010minminminmax212 2、穩(wěn)態(tài)時(shí)平均血藥

14、濃度、穩(wěn)態(tài)時(shí)平均血藥濃度 定義：穩(wěn)態(tài)時(shí)定義：穩(wěn)態(tài)時(shí)間隔期間的平均血藥濃度。其數(shù)間隔期間的平均血藥濃度。其數(shù)學(xué)定義為：學(xué)定義為： （8.188.18） 式中指穩(wěn)態(tài)時(shí)，為某藥間隔式中指穩(wěn)態(tài)時(shí)，為某藥間隔期內(nèi)的藥一時(shí)曲線下面積期內(nèi)的藥一時(shí)曲線下面積，經(jīng)積分：，經(jīng)積分： /dtCCoVkXeVkXeVKeXktdeeVKXt deeVXdtCokokkoktkooktkooo)1 ()1 ()()11()11( 由此可知，穩(wěn)態(tài)時(shí)，在間隔由此可知，穩(wěn)態(tài)時(shí)，在間隔時(shí)間內(nèi)藥時(shí)曲線下面積時(shí)間內(nèi)藥時(shí)曲線下面積AUCAUC與單次給藥后與單次給藥后藥時(shí)曲線下面積藥時(shí)曲線下面積AUCAUC0-0-相等。其示意圖如下：

15、相等。其示意圖如下：lgc血藥濃度C1minC1maxCssmin CssmaxCssmax 圖圖8-2 8-2 多次重復(fù)給藥無(wú)吸收穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥時(shí)多次重復(fù)給藥無(wú)吸收穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥時(shí)曲線下面積示意圖曲線下面積示意圖將將代入（代入（8.188.18）式得到）式得到 （8.208.20）根據(jù)一次靜注后計(jì)算的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)根據(jù)一次靜注后計(jì)算的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)VdVd、K K，便能算出穩(wěn)態(tài)時(shí)，便能算出穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均血藥濃度的平均血藥濃度VkXodtC0VKXoC 舉例：某藥的動(dòng)力學(xué)參數(shù)舉例：某藥的動(dòng)力學(xué)參數(shù)K=0.25hK=0.25h-1-1，V=0.85L/kgV=0.85L/kg，F(xiàn)=0.5F=0.5（口

16、服），動(dòng)物體重為（口服），動(dòng)物體重為70kg70kg，為維持血藥濃度，為維持血藥濃度0.05g/ml0.05g/ml，每隔，每隔8h8h一次，問(wèn)維持劑量多大？一次，問(wèn)維持劑量多大？ 已知已知 =0.05g/ml=0.05g/ml，要維持的濃度即穩(wěn)態(tài)平均濃度，則，要維持的濃度即穩(wěn)態(tài)平均濃度，則：CkgmgVKFXCFVKCXoo/17. 05 . 0/825. 085. 005. 0)( 若每次內(nèi)服若每次內(nèi)服10mg10mg，作多次給藥，則間隔時(shí)間，作多次給藥，則間隔時(shí)間為為hkgCVkFXo72. 605. 07025. 085. 0105 . 03 3、積累系數(shù)（、積累系數(shù)（Accumula

17、tion FactorAccumulation Factor）多次給藥導(dǎo)致藥物在體內(nèi)積累，即藥物從第一次給藥開始，多次給藥導(dǎo)致藥物在體內(nèi)積累，即藥物從第一次給藥開始，累積到穩(wěn)態(tài)濃度為止。其積累程度用積累系數(shù)累積到穩(wěn)態(tài)濃度為止。其積累程度用積累系數(shù)R R表示，定義為藥表示，定義為藥物穩(wěn)態(tài)水平的平均血藥濃度與第一次給藥后的平均血藥濃度之物穩(wěn)態(tài)水平的平均血藥濃度與第一次給藥后的平均血藥濃度之比值比值 （8.218.21）1CCR 第第n n次給藥后，藥物的平均血藥濃度為次給藥后，藥物的平均血藥濃度為 （8.228.22）式中式中 指第指第n n次給藥期間的血藥濃度時(shí)間曲線下面積次給藥期間的血藥濃度時(shí)

18、間曲線下面積，已知，已知/dtCCnonktknkneeeVXC)11(0dtCno積分式積分式 （8.238.23）將（將（8.238.23）式代入）式代入 函數(shù)式（函數(shù)式（8.228.22）中得到）中得到)1 (nkonoeVkXdtC/ dtCConnknnknonkoneCCeCCVkXCeVkXC11)1()1(于是有所以由于當(dāng)當(dāng)n=1n=1時(shí)，時(shí)， = = ，因此：，因此： （8.248.24）積累系數(shù)也可用穩(wěn)態(tài)時(shí)其他參數(shù)比值與第一次用藥后其他參積累系數(shù)也可用穩(wěn)態(tài)時(shí)其他參數(shù)比值與第一次用藥后其他參數(shù)的比值確定。數(shù)的比值確定。keCCR111/ dtCCon1C舉例：某藥舉例：某藥

19、=168h=168h，按常規(guī)給藥每周一次，按常規(guī)給藥每周一次，=168h=168h，問(wèn)，問(wèn)R R值多大。值多大。即每次服用即每次服用1g1g，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)平均藥量為，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)平均藥量為2g2g。如誤按間隔。如誤按間隔時(shí)間時(shí)間=8h=8h給藥，計(jì)算結(jié)果給藥，計(jì)算結(jié)果R=30.8R=30.8，體內(nèi)穩(wěn)態(tài)時(shí)藥量競(jìng)達(dá)到，體內(nèi)穩(wěn)態(tài)時(shí)藥量競(jìng)達(dá)到30.8g30.8g，易導(dǎo)致蓄積中毒。，易導(dǎo)致蓄積中毒。21t21111168168693. 0eeRk例：kkokkoeeXeeXCCCCR11)11(maxmaxminmin1121t21111168168693. 0eeRk例：kkokkoeeXeeXC

20、CCCR11)11(maxmaxminmin1121t21111168168693. 0eeRk4 4、達(dá)坪（穩(wěn)態(tài)水平）分?jǐn)?shù)和時(shí)間、達(dá)坪（穩(wěn)態(tài)水平）分?jǐn)?shù)和時(shí)間設(shè)設(shè)fssfss為穩(wěn)態(tài)水平（坪水平）的某一比值，則為穩(wěn)態(tài)水平（坪水平）的某一比值，則 （8.258.25）可以證明：可以證明：CCnfss )1lg(3026. 21111fssnkfsseeCCfsseCCnknknnkn取對(duì)數(shù)后即：)1lg(32. 321fsstn （8.268.26） 8.268.26式表明，達(dá)坪（穩(wěn)態(tài)）水平的某一比值所需的時(shí)間式表明，達(dá)坪（穩(wěn)態(tài)）水平的某一比值所需的時(shí)間nn與藥物半衰期成正比，與藥物在體內(nèi)的消除速

21、率密切相關(guān)，與與藥物半衰期成正比，與藥物在體內(nèi)的消除速率密切相關(guān)，與給藥次數(shù)和間隔無(wú)關(guān)。給藥次數(shù)和間隔無(wú)關(guān)。例如：達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平例如：達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平90%90%時(shí)所需要的時(shí)間時(shí)所需要的時(shí)間 fss=90% fss=90% n=-3.32 lg(1-0.9)=3.32 n=-3.32 lg(1-0.9)=3.32達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平9999時(shí)所需要的時(shí)間時(shí)所需要的時(shí)間 fss=99% n=-3.32 lg(1-0.99)=6.64fss=99% n=-3.32 lg(1-0.99)=6.6421t21t21t21t 達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平99.999.9所需要的時(shí)間所需要的時(shí)間 f fssss99.999.9 nn-3.32lg-3.32lg（1 10.9990.999）9.96t9.96t1/21/2 即達(dá)到坪水平的即達(dá)到坪水平的90%90%或或99%99%所需的時(shí)間分別為所需的時(shí)間分別為3.323.32或或6.646.64個(gè)半衰期。個(gè)半衰期。 結(jié)論：按半衰期給藥，結(jié)論：按半衰期給藥，7 7次以上基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)（坪）水平。次以上基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)（坪）水平。1010次則可達(dá)次則可達(dá)到到99.999.9的穩(wěn)態(tài)水平。的穩(wěn)態(tài)水平。5 5、負(fù)荷劑量（首次劑量，、負(fù)荷劑量（首次劑量，loading Dose loading Dose ） 設(shè)定給