醫(yī)療器械中環(huán)氧乙烷滅菌殘留物來源的分析

1、醫(yī)療器械中環(huán)氧乙烷滅菌殘留物來源的分析2020-07-24 09:00（原創(chuàng) 2020-07-23 CMDE 中國器審）一、背景一般情況下， 采用環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械應(yīng)當對滅菌后相關(guān)殘留物進行分析評價， 因為殘留量的多少與接觸醫(yī)療器械的相關(guān)人員的健康息息相關(guān)。環(huán)氧乙烷是一種中樞神經(jīng)抑制劑。若與皮膚接觸迅速發(fā)生紅腫，數(shù)小時后起泡，反復(fù)接觸可致敏。液體濺入眼內(nèi)，可致角膜灼傷。若長期少量接觸， 可見有神經(jīng)衰弱綜合征和植物神經(jīng)功能紊亂。有報道表明，大鼠急性口服LD50為 330mg/Kg，環(huán)氧乙烷可使小鼠骨髓染色體的畸變率提高 1 。有報道，與環(huán)氧乙烷接觸的工作人員致癌率和死亡率較高。 2 2- 氯

2、乙醇若與皮膚接觸，可出現(xiàn)皮膚紅斑；可經(jīng)皮吸收引起中毒?？诜芍滤?。若慢性長期接觸有可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺造成損傷。國內(nèi)外對于乙二醇的研究結(jié)果一致認為其本身毒性較低。其在體內(nèi)代謝過程與乙醇相同，經(jīng)過乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶的代謝，主要產(chǎn)物為乙醛酸、草酸和乳酸，毒性較高。因此，多項標準中均對經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后相關(guān)殘留物有具體要求。如：GB/T 16886.7-2015 醫(yī)療器械生物學評價第7 部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量、YY0290.8-2008眼科光學人工晶狀體第 8 部分：基本要求等標準中對環(huán)氧乙烷、2- 氯乙醇的殘留量的限值有詳細規(guī)定。 GB/T 16886.7-2015 中明確表示，當

3、使用環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械中存在 2- 氯乙醇時 , 其最大允許殘留量也有明確限值。因此，要從環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)、運輸、存儲環(huán)節(jié)，醫(yī)療器械的生產(chǎn)環(huán)節(jié)、 滅菌環(huán)節(jié)來綜合分析常見殘留物 （環(huán)氧乙烷、 2- 氯乙醇、乙二醇）的產(chǎn)生。二、滅菌殘留物的分析環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝分為氯醇法和氧化法。 其中氯醇法為早期環(huán)氧乙烷生產(chǎn)方法。主要包含兩個反應(yīng)過程：第一步： CH HClO CH Cl-CH OH；第二步：CHCl-CH OHCaOH2 C2H4OCaCl2H2O。其反應(yīng)過程中間產(chǎn)物為 2- 氯乙醇（ CHCl-CHOH）。因氯醇法技術(shù)落后，嚴重污染環(huán)境， 加之產(chǎn)物對設(shè)備腐蝕嚴重， 大部分廠家已經(jīng)淘汰 4

4、。氧化法 3 分為空氣法和氧氣法。根據(jù)氧氣純度的不同，生產(chǎn)中的主要包含兩個反應(yīng)過程：第一步： 2C2H4O2 2C2H4O；第二步： C2H4 O 2 2CO2H2O。目前， 環(huán)氧乙烷的工業(yè)生產(chǎn)主要采用以銀為催化劑的乙烯直接氧化法工藝。因此，環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝是決定滅菌后對2-氯乙醇進行評價的一個因素。參照 GB/T 16886.7-2015 標準中的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行環(huán)氧乙烷滅菌過程的確認和開發(fā)，根據(jù)環(huán)氧乙烷的物理化學特性，滅菌后大部分殘留物以原形存在。影響殘留量的因素主要包括醫(yī)療器械對環(huán)氧乙烷的吸附、包裝材料及厚度、滅菌前后的溫濕度、滅菌作用時間及解析時間、儲存條件等，以上因素決定了環(huán)氧乙烷的逃

5、逸能力。有文獻5 報道 , 環(huán)氧乙烷滅菌濃度通常選擇300-1000mg.L-1 。滅菌時環(huán)氧乙烷的損耗因素主要包括：醫(yī)療器械的吸附、在一定濕度條件的水解等。濃度在500-600mg.L-1 是相對經(jīng)濟有效的，降低環(huán)氧乙烷的消耗與滅菌物品上的殘留，節(jié)約了滅菌成本。氯在化學工業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用， 許多產(chǎn)品與我們息息相關(guān)。 既可作為中間體，如氯乙烯；也可作為終產(chǎn)品，如漂白劑。同時氯也存在于空氣、水等環(huán)境中，對人體的危害也是顯而易見的。因此，在相關(guān)醫(yī)療器械經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌時，應(yīng)當考慮綜合分析產(chǎn)品的生產(chǎn)、滅菌、存儲等環(huán)節(jié)，有針對性地采取相應(yīng)的措施控制 2- 氯乙醇的殘留量。有文獻報道 6 ，創(chuàng)口貼經(jīng)過環(huán)

6、氧乙烷滅菌，解析72 小時后， 2- 氯乙醇的含量達到近150g/ 片，參照 GB/T16886.7-2015 的標準中規(guī)定的短期接觸器械， 2- 氯乙醇對患者的平均日劑量不應(yīng)超過9mg，其殘留量遠低于標準中的限值。有研究 7 對 3 種縫合針線中環(huán)氧乙烷及2- 氯乙醇的殘留量進行測定，材質(zhì)為尼龍線的帶線縫合針，環(huán)氧乙烷的結(jié)果為未檢出，2- 氯乙醇結(jié)果為 53.7 g.g-1 。YY 0167-2005 中規(guī)定了非吸收性外科縫線環(huán)氧乙烷檢出限值，對 2- 氯乙醇未做規(guī)定。 縫合線在生產(chǎn)過程中有大量工業(yè)用水的可能。我國地面水的四類水質(zhì)是適用于一般工業(yè)保護區(qū)及人體非直接接觸的用水區(qū)，普遍經(jīng)過漂白粉

7、處理，可控制水中的藻類及微生物，用于殺菌衛(wèi)生防疫。 其主要有效成分為次氯酸鈣，是由氯氣通入石灰石生成。次氯酸鈣在空氣中易降解，主要反應(yīng)式為：Ca(ClO)2+CO2+H2OCaCO3+2HClO。次氯酸在光照下易分解為鹽酸和水，主要反應(yīng)式為：2HClO+光照 2HCl+O2。氯負離子易吸附在縫合線中，在一定的弱酸性或弱堿性環(huán)境下，環(huán)氧乙烷開環(huán)與其生成2- 氯乙醇。有文獻8報道，用丙酮超聲提取人工晶狀體樣品殘留的2- 氯乙醇，利用氣相色譜- 質(zhì)譜法測定，但并未檢出。YY0290.8-2008眼科光學人工晶狀體第8 部分：基本要求中，規(guī)定人工晶狀體上2- 氯乙醇殘留量每只每天不應(yīng)超過2.0 g，每

8、個晶狀體總量不應(yīng)超過 5.0 g。GB/T16886.7-2015 標準中提到 2- 氯乙醇殘留引起的眼毒性是同等水平環(huán)氧乙烷的 4倍。綜上所述，在評價醫(yī)療器械經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后的殘留物時，對環(huán)氧乙烷、 2- 氯乙醇應(yīng)重點關(guān)注，但也應(yīng)根據(jù)實際綜合分析其殘留情況。在醫(yī)療器械滅菌過程中， 部分一次性使用醫(yī)療器械或包裝材料的原材料包括聚氯乙烯 （PVC），PVC樹脂在加工中因樹脂分解也會產(chǎn)生極少量的氯乙烯單體。 GB10010-2009 醫(yī)用軟聚氯乙烯管材中規(guī)定了氯乙烯單體含量不能超過 1g.g-1 。氯乙烯在催化劑（過氧化物等）或光、熱作用下容易發(fā)生聚合，生成聚氯乙烯，統(tǒng)稱為氯乙烯樹脂。聚氯乙烯受熱

9、超過 100° C或經(jīng)過紫外線輻射照射會存在氯化氫氣體逃逸的可能性。那么包裝內(nèi)氯化氫氣體與環(huán)氧乙烷結(jié)合會生成一定量的2- 氯乙醇。乙二醇，性質(zhì)穩(wěn)定，不易揮發(fā)。環(huán)氧乙烷中的氧原子帶兩個孤對電子，具有較強的親水性，在與氯負離子共存的情況下，更容易生成乙二醇。例如： C2H4O+NaClH2O CHCl-CHOH+NaOH。此過程反應(yīng)端為弱堿性，生成端為強堿性，這種反應(yīng)發(fā)生率較低。發(fā)生率更高的是環(huán)氧乙烷遇水生成乙二醇：C2H4O+H2O CH2OH-CH2OH，且環(huán)氧乙烷水合作用會抑制其與游離氯負離子的結(jié)合。醫(yī)療器械生產(chǎn)、滅菌、存儲、運輸、使用等環(huán)節(jié)中，若引入氯負離子，存在環(huán)氧乙烷與其發(fā)生

10、反應(yīng)生成2- 氯乙醇的可能性。 由于生產(chǎn)環(huán)節(jié)中氯醇法已經(jīng)被淘汰， 那么其中間產(chǎn)物2- 氯乙醇不會在直接氧化法中出現(xiàn)。醫(yī)療器械的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，某些原材料對環(huán)氧乙烷、2- 氯乙醇具有極強的吸附特性，那么滅菌后進行解析時必須考慮其殘留量的控制。此外，醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，原料、添加劑、反應(yīng)抑制劑等含有以氯化物形式存在的無機鹽，在滅菌時，須考慮環(huán)氧乙烷在酸性或堿性條件下開環(huán)，發(fā)生 SN2反應(yīng)，與游離的氯負離子結(jié)合生成2- 氯乙醇的可能性。目前，常用檢測環(huán)氧乙烷、2- 氯乙醇、乙二醇的方法為氣相法。環(huán)氧乙烷還可以用品紅亞硫酸試液對比色法進行檢測，但其缺點是檢測結(jié)果的真實性受實驗條件影響的因素較多，如保證實驗環(huán)

11、境溫度37°C 的恒定從而控制乙二醇的反應(yīng)，顯色處理后的待測液放置時間等。因此，在有資質(zhì)的實驗室，經(jīng)過確認的方法學驗證（包括準確度、精密度、線性、靈敏性等）對于殘留量的定量檢測有參考意義。三、對審評工作的思考環(huán)氧乙烷、 2- 氯乙醇、乙二醇是醫(yī)療器械進行環(huán)氧乙烷滅菌后常見的殘留物。開展殘留物評價，應(yīng)考慮環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)、存儲、醫(yī)療器械的生產(chǎn)、滅菌等環(huán)節(jié)相關(guān)物質(zhì)的引入。實際醫(yī)療器械審評工作中還應(yīng)關(guān)注兩個問題： 1、是否需要進行 2-氯乙醇的殘留量的檢測。在環(huán)氧乙烷生產(chǎn)環(huán)節(jié)，若采用傳統(tǒng)氯醇法，盡管在生產(chǎn)過程中會采取提純、 過濾等方法，環(huán)氧乙烷氣體在一定程度上還是會含有中間產(chǎn)物 2- 氯乙醇

12、，應(yīng)對其殘留量進行評價。 若采用氧化法，沒有 2- 氯乙醇的引入， 但應(yīng)考慮環(huán)氧乙烷反應(yīng)過程中相關(guān)抑制劑、 催化劑等的殘留量。醫(yī)療器械在生產(chǎn)過程中大量使用工業(yè)用水， 成品中也會吸附一定量的次氯酸、 氯負離子，這些是殘留物中可能存在 2- 氯乙醇的原因。還存在醫(yī)療器械的原材料及包裝中是含有氯元素的無機鹽或結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、不易斷鍵的高分子材料等情況，因此要綜合分析2- 氯乙醇殘留量的風險是否一定需要檢測來進行評價，若有充分的證據(jù)表明不會引入2- 氯乙醇或低于檢測方法的檢測限， 可以不考慮用檢測來控制其風險。 2、對于乙二醇的殘留量的分析評估。與環(huán)氧乙烷、 2- 氯乙醇相比，乙二醇殘留物接觸毒性較低，但由

13、于環(huán)氧乙烷生產(chǎn)、 使用過程中還會接觸二氧化碳和水，而環(huán)氧乙烷與水又容易生產(chǎn)乙二醇，滅菌后乙二醇的含量與環(huán)氧乙烷的純度相關(guān)，也與包裝、微生物中的水分及滅菌的溫濕度環(huán)境相關(guān)，因此應(yīng)根據(jù)實際情況考慮對乙二醇進行評價。標準是醫(yī)療器械技術(shù)審評的工具之一， 醫(yī)療器械技術(shù)審評工作要關(guān)注產(chǎn)品的設(shè)計研發(fā)、生產(chǎn)、存儲、使用等各環(huán)節(jié)安全有效的基本要求，綜合分析影響安全有效的因素，要做到理論聯(lián)系實際，基于科學、基于事實，而不是直接引用標準，脫離產(chǎn)品設(shè)計、研發(fā)、生產(chǎn)、使用的實際情況。審評工作應(yīng)當更加關(guān)注醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量體系對于相關(guān)環(huán)節(jié)的控制，同時現(xiàn)場審評也應(yīng)當以“問題”為導向，充分發(fā)揮“眼睛”的作用從而達到提高審評質(zhì)量，科學審評的目的。參考文獻 :1 張 霞 . 環(huán)氧乙烷在滅菌物品中殘留量測定及毒性研究進展 . 中國消毒學雜志 2005 年第 22 卷第 2 期2 沈菊華 . 國內(nèi)外環(huán)氧乙烷生產(chǎn)技術(shù)及市場分析 . 化工技術(shù)經(jīng)濟 ,2005年 11月第 23卷第 11期3 崔小明 . 環(huán)氧乙烷生產(chǎn)技術(shù)進展及市場分析 . 精細與專用化學品 .20 14 年 5 月第 22 卷第期4 陳向華 . 環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)方法及應(yīng)用 . 化工科技市場 ,2008,31 （1 0）:33-365 李傳秋 . 環(huán)氧乙烷滅菌效果及殘留量的實驗研究