血脂異常的危險分層與治療--李廣鐮

1、廣州市第一人民醫(yī)院廣州市第一人民醫(yī)院李廣鐮李廣鐮1010歲開始歲開始3030歲開始歲開始4040歲開始歲開始5050歲開始歲開始斑塊斑塊CVDCVD事件事件斑塊不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎癥炎癥內皮功能受損內皮功能受損膽固醇膽固醇磷磷 脂脂載脂蛋白載脂蛋白膽固醇酯膽固醇酯甘油三甘油三酯酯ECB-100脂蛋白的核心是甘油三酯和/或膽固醇酯，外裹磷脂、膽固醇和蛋白質（載脂蛋白）圖示：VLDL的結構0.951.0061.021.101.101.202040密度密度 (g/ml)(g/ml)直徑直徑 (nm)(nm)510IDLCM殘粒HDL32sLDLVLDL殘粒殘粒8060轉運膽

2、固醇轉運膽固醇到肝外組織到肝外組織細胞細胞將膽固醇從將膽固醇從周圍組織轉周圍組織轉運到肝臟運到肝臟將食物中的將食物中的TGTG從小腸轉從小腸轉運到肝臟運到肝臟轉運內源性轉運內源性TGTG到脂肪及到脂肪及肌肉組織肌肉組織Peter Libby, Paul M Ridker, Gran K. Hansson. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. NATURE 2011(473):317-25動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程 LDL氧化氧化LDL巨噬細胞巨噬細胞泡沫細胞泡沫細

3、胞單核細胞單核細胞炎癥細胞炎癥細胞平滑肌細胞平滑肌細胞2. Grundy SM,et al.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.Circulation 2004;110:227-239.LDL冠心病相對風險 (log)1,01,31,72,22,93,74070100130160190LDL-C每變化30 mg/dL (0.8 mmol/L) 冠心病相對風險亦相應改變30%(相對風險為1

4、.0 時，LDL = 40 mg/dl) 1,01,82,63,34,14,9(mg/dl)(mmol/l)HDL-膽固醇膽固醇: 抗動脈粥樣硬化作用抗動脈粥樣硬化作用Cockerill GW et al. Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-943.抑制粘附分子表達1.促進膽固醇流出2.抑制LDL氧化HDL抑制粘附分子的表達單核細胞粘附分子細胞因子巨噬細胞HDL促進膽固醇流出血管腔HDL抑制LDL的氧化內皮內膜氧化的LDL泡沫細胞The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2009;30

5、2:1993-2000大量流行病學研究大量流行病學研究證實：證實：HDL-C每升高每升高1mg/dL，心血管病風險降低心血管病風險降低2-3%n 68項長期前瞻性研究，項長期前瞻性研究，N=302,430調整調整LDL-C水平后，水平后，HDL-C水平與水平與CVD風險風險無無顯著相關性顯著相關性調整調整HDL-C水平后，水平后，LDL-C水平與水平與CVD風險風險仍仍有有顯著相關性顯著相關性vs. 108項隨機對照研究項隨機對照研究(其中他汀其中他汀研究研究62項項)，包括，包括299,310名有名有心血管事件風險的受試者；心血管事件風險的受試者；BMJ 2009;338:b92CMCM可能

6、與可能與ASAS有關有關VLDLVLDL水平升高是水平升高是CHDCHD的危險因子的危險因子IDLIDL一直被認為具有致一直被認為具有致ASAS作用作用。經過氧化或其他化學修飾后的。經過氧化或其他化學修飾后的LDLLDL，具有更強的致具有更強的致ASAS作用作用HDLHDL被認為是一種被認為是一種的血漿脂蛋白，的血漿脂蛋白，是冠心病的保護因子。是冠心病的保護因子。各種脂蛋白的臨床意義：各種脂蛋白的臨床意義：LDLLDL最受關注最受關注基本項目基本項目總膽固醇總膽固醇 (TC)(TC)甘油三酯甘油三酯 (TG)(TG)高密度脂蛋白膽固醇高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)(HDL-C)低密度脂蛋白

7、膽固醇低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)(LDL-C)額外項目額外項目載脂蛋白載脂蛋白A1 (apoA1)A1 (apoA1)載脂蛋白載脂蛋白B (apoB)B (apoB)脂蛋白脂蛋白(a) (a) (lipoprotein(a)(lipoprotein(a)n 總膽固醇(TC)是各種脂蛋白所含膽固醇的總和n一般情況下，一般情況下，LDL-CLDL-C與與TCTC平行平行，但，但TCTC水平還受水平還受HDL-CHDL-C水平的影響，水平的影響，故故最好采用最好采用LDL-CLDL-C取代取代TCTC評估冠心病風險評估冠心病風險 高膽固醇血癥：血清高膽固醇血癥：血清TC水平升高水平升高 高甘

8、油三酯血癥：血清高甘油三酯血癥：血清TG水平升高水平升高 混合型高脂血癥：血清混合型高脂血癥：血清TC和和TG水平升高水平升高 低高密度脂蛋白血癥：血清低高密度脂蛋白血癥：血清HDL-C水平降低水平降低 由于血漿脂質異常代謝導致血漿脂質水平或脂質成分由于血漿脂質異常代謝導致血漿脂質水平或脂質成分的異常，通常指血漿膽固醇和的異常，通常指血漿膽固醇和 (或或)TG升高升高中國人血脂異常防治指南中國人血脂異常防治指南 (2007(2007年最新修訂年最新修訂) )WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPI

9、D : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622無冠心病無冠心病膽固醇不高膽固醇不高積極 vs. 常規(guī)他汀 vs. 對照所有研究4. Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 partici

10、pants in 26 randomised trials.Lancet.2010 Nov 13;376(9753):1670-81. CTT薈萃分析：納入至少1000名受試者參與、療程至少2年的26項隨機對照研究，包括強化他汀治療vs非強化治療的研究（5項研究，39612名受試者，平均隨訪5.1年）及他汀治療vs對照治療的研究（21項研究，129526名受試者，隨訪4.8年）即使基線LDL-C2mmol/L，也能從他汀治療中獲益基線基線LDL-C水平不是決定因素水平不是決定因素心血管事件發(fā)生率(%)LCL-C(mg/dl)冠心病+糖尿病冠心病+代謝綜合征或IFG冠心病,無代謝綜合征或IFG糖

11、尿病，無冠心病無糖尿病，無冠心病Am J Cardiol. 2006;98:14051408心血管事件隨心血管事件隨LDL-CLDL-C值變化風險曲線圖值變化風險曲線圖風險曲線：安慰劑和他汀活性對照的發(fā)病率/死亡率研究或亞組分析中關于LDL-C與心血管事件發(fā)生率的相關性基于基于等研究，等研究，NCEP ATP III 對冠心病患者提出了更積極的治療建議對冠心病患者提出了更積極的治療建議危險分層危險分層LDL-C目標值目標值mmol/L（mg/dl）極高危：極高危： 冠心病冠心病+ 多種主要危險因素多種主要危險因素 如糖尿病如糖尿病/ACS/有代謝綜合危險因素等有代謝綜合危險因素等20%)2.7

12、 100(可選擇可選擇: 70)中危中危 ： 2個或以上危險因素個或以上危險因素 (10年風險年風險10-20%)3.4 130(可選擇可選擇: 100)低危：低危： 0-1個危險因素個危險因素4.1 160首次提出首次提出極高危極高危概念，并對中、高?；颊咛岢龈e極的建議（高危概念，并對中、高危患者提出更積極的建議（高?；颊呖蛇x擇患者可選擇LDL-C1.8mmol/L(70mg/dl) ，中?；颊呖蛇x擇，中?；颊呖蛇x擇LDL-C2.6mmol/L(100mg/dl ）NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239LDL-C,* mg/dL95 62 1

13、04 81 101 77 全面評價心血管病的綜合危險是預防和治療血脂異常的全面評價心血管病的綜合危險是預防和治療血脂異常的必要前提必要前提 全面評估時需考慮的因素全面評估時需考慮的因素 有無冠心病及其等危癥有無冠心病及其等危癥 有無高血壓有無高血壓 其他心血管危險因素的多少其他心血管危險因素的多少冠心病等危癥：致主要冠脈事件的危險冠心病等危癥：致主要冠脈事件的危險 與冠心病相當的一些臨床情況或疾病與冠心病相當的一些臨床情況或疾病 缺血性腦卒中缺血性腦卒中/TIA 周圍動脈疾病周圍動脈疾病 腹主動脈瘤腹主動脈瘤 糖尿病糖尿病2007中國成人血脂異常防治指南TC 200-239mg/dlTC 20

14、0-239mg/dlLDL-C LDL-C 130-159mg/dl130-159mg/dl低危低危 低危低危 中危中危 高危高危極高危極高危TCTC 240mg/dl240mg/dlLDL-C LDL-C 160mg/dl160mg/dl 低危低危 中危中危 高危高危高危高危極高危極高危無高血壓無高血壓, ,其他危險因素數其他危險因素數33高血壓高血壓, ,或或其他危險因素數其他危險因素數 1 1高血壓高血壓, ,且且其他危險因素數其他危險因素數 3 3冠心病及其等危癥冠心病及其等危癥ACS;DM+CAD/StrokeACS;DM+CAD/Stroke危險等級TLC開始藥物治療開始治療目標值

15、低危:(10年危險性160（mg/dL）LDL-C190（mg/dL）LDL-C130（mg/dL）LDL-C 160（mg/dL）LDL-C 100（mg/dL）LDL-C 100（mg/dL）LDL-C80（mg/dL）LDL-C 80（mg/dL）LDL-C80（mg/dL）TLC：治療性生活方式改變2007中國成人血脂異常防治指南European Heart Journal 2011;32:17691818危險程度危險程度描描 述述高危高危 單項危險因素顯著升高單項危險因素顯著升高(如血脂異常和重度高血壓如血脂異常和重度高血壓) 5%SCORE評分評分10% 中危中危 1%SCORE評

16、分評分5% 低危低危 SCORE評分評分10%50%I/A高危高危單個危險因素顯著升高、單個危險因素顯著升高、5%SCORE10%2.5mmol/L(100 mg/dL)IIa/A中危中危1%SCORE5%3.0mmol/L(115 mg/dL)IIa/CEuropean Heart Journal 2011;32:17691818ACS14.European Heart Journal.2011;32:1769-1818 15.Can J Cardiol.2009;25(10):567-579 16.中華心血管病雜志.2007;35(5):390-413 17.Circulation.200

17、4;110:227-2392011ESC/EAS指南高危/極高危人群取消LDL-C啟動值指南啟動值2004 NCEP ATP 指南LDL-C 100mg/dl可考慮2007 中國指南LDL-C 80mg/dl2009 加拿大指南無須考慮LDL-C水平2011 ESC/EAS指南立即啟動指南啟動值2004 NCEP ATP 指南LDL-C 100mg/dl(100mg/dl 可考慮)2007 中國指南LDL-C 100mg/dl2009 加拿大指南無須考慮LDL-C水平2011 ESC/EAS指南均可考慮藥物治療(若LDL-C 70mg/dl，立即啟動藥物治療)穩(wěn)定性冠心病、T2DM、卒中NCE

18、P ATP IIINCEP ATP III (2004 (2004年最新修訂年最新修訂) )中國人血脂異常防治指南中國人血脂異常防治指南 (2007(2007年最新修訂年最新修訂) )2011 ESC/EAS2011 ESC/EAS血脂異常管理指南血脂異常管理指南2013 AHA/ACC 2013 AHA/ACC 降低成人降低成人ASCVDASCVD膽固醇治療指南膽固醇治療指南Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.2.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)5

19、.4(210)1.8(70)1.4(50)10年年ASCVD風險（）風險（）LDL-C mmol/L (mg/dL)5.76.220151050(220)(240)JAMA . 2014Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.Patients Experiencing Major CVD Events, %LDL-C,* mg/dL95 62 104 81 101 77LDL 70mg/dln=1

20、37n=118n=153n=361n=1325n=209486%79%66%39%36%23%LDL 100mg/dl #LDL 160mg/dlLDL 130mg/dlLDL 100mg/dl, LDL100mg/dl為達標目標值 #基線LDL=30%為達標目標值（根據（根據2004年年ATP不同危險分層不同危險分層LDL-C達標率）達標率）所有患者均采用他汀治療所有患者均采用他汀治療Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 2001;88:265269阿托伐他汀阿托伐他汀 1080 mg辛伐他汀辛伐他汀 1040 mg洛伐他汀洛伐他汀 2080 mg氟伐他汀氟伐他

21、汀 2080 mg普伐他汀普伐他汀 1040 mgLDL-C達標率達標率(%)02040608072%52%44%30%25%n=1286n=322n=303n=332n=300 25432543例例CHDCHD患者，患者，研究起始階段，分別給予最小劑量。第研究起始階段，分別給予最小劑量。第618618周時，如未達標，則劑量分別增周時，如未達標，則劑量分別增加至最大允許劑量。第加至最大允許劑量。第5454周時，各組患者周時，各組患者LDL-CLDL-C達標率如圖所示，仍有大部分患者未達標。達標率如圖所示，仍有大部分患者未達標。Newman et al. Am J Cardiol. 2003;9

22、2:670.0.280.130.12患者比例患者比例 %0.00.20.40.60.81.080 mg(N = 3131)40 mg(N = 1983)20 mg(N = 2542)10 mg(N = 6093)安慰劑安慰劑(N = 1789)0.890.4LDL-C降幅50%的日劑量LDL-C降低30-50%的日劑量LDL-C降幅30%的日劑量阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10(20)mg瑞舒伐他汀(5)10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀 XL 80mg氟伐他汀 40mg bid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐

23、他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mgStone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. 2007中國成人血脂異常防治指南2007中國成人血脂異常防治指南-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-40-35-30-25-20-15-10-50% TC *CHD 事件事件 *WHO: N=15,745, P0.05Oslo: N=1,232, P=0.02Upjohn: N=2,278, P 0.02LRC-CPPT: N=3,806, P0.05HHS: N=4,081

24、, P0.02% CDP: (n=1,103)N=8,341, P=nsCDP: (n=1,119)N=8,341, P=nsStockholm: ；N=555, P=nsPOSCH: N=838, * 治療組和對照組的變化凈差治療組和對照組的變化凈差 (P 值指事件值指事件).N=入選人數入選人數; ns=無顯著性差異無顯著性差異.Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.2.8 高脂血癥高脂血癥 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Cholesterol Treatm

25、ent Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010 ; 376(9753): 16701681Lancet. 2010 ; 376(9753): 16701681CTT2010：對26項試驗中170,000受試者的數據進行Meta分析. 1mmol/L=39mg/dlCV-1304-CR-0013, 有效期2014年3月0.750.700.650.600.0006121824月月辛伐他汀辛伐他汀 /依折麥布依折麥布辛伐他汀辛伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 80 mg (- 41 %)依澤麥布依澤麥布 10 mg + 辛伐他汀辛伐他汀 80 mg (-58

26、%)0Percentage change of LDL-C-16.5 %；P0.01 20304050601070頸動脈頸動脈IMT平均改變平均改變(mm)John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43合用依澤麥布合用依澤麥布降低降低LDL-CLDL-C穩(wěn)定穩(wěn)定/ /逆轉斑塊逆轉斑塊 降低事件降低事件內皮功能失調炎癥/氧化斑塊形成不穩(wěn)定斑塊破裂和血栓形成Jones PH, et al. Am J Cardiol 2003, 92 92(2):152-160Mean change in LDL-Cfrom untreated ba

27、seline, %10 mg/d20 mg/d40 mg/d80 mg/d5545352515528%37% 7% 6% 6% 3% 5% 4% 7% 3%AtorvastatinRosuvastatinSimvastatin20% 4% 6%Pravastatin46%- 37%- 47%- 51%- 55%他汀的起始劑量他汀的起始劑量1st2nd 3rd5-6%5-6%5-6%劑量加倍的次劑量加倍的次數數LDL-C的降幅的降幅 %貝特類貝特類 膽固醇膽固醇逆向轉運逆向轉運 炎癥、氧化炎癥、氧化PPAR 首先強調非藥物治療，包括控制飲食、減輕體重，首先強調非藥物治療，包括控制飲食、減輕體重，

28、減少飲酒尤其應戒烈性酒等減少飲酒尤其應戒烈性酒等 如不能降低如不能降低TG至至4.07mmol/L（360mg/d1）以下，）以下，宜選貝特類。宜選貝特類。 如已確診冠心病或其他心血管病或糖尿病患者，如已確診冠心病或其他心血管病或糖尿病患者，宜用貝特類，宜用貝特類， 目標是將目標是將TG降至降至1.7mmol/L(150mg/d1)以下以下他汀類：TC、LDL-C、apoB，TG，HDL-C貝特類： TG，TC、LDL-C，HDL-C膽固醇吸收抑制劑： TC、LDL-C 、apoB煙酸類： TG，TC、LDL-C， HDL-C膽酸螯合劑：TC、LDL-C，HDL-C多烯脂肪酸類： TG， HDL-C TG、HDL-C正常，首選他汀