中藥注射劑生產質量監(jiān)控模式研究

1、中藥注射劑生產質量監(jiān)控模式研究中藥注射劑生產質量監(jiān)控模式研究上海市食品藥品監(jiān)督管理局研究課題上海市食品藥品監(jiān)督管理局研究課題 （摘要）（摘要） 華東理工大學華東理工大學GMPGMP研究中心研究中心1 中藥注射劑是中藥制劑中以注中藥注射劑是中藥制劑中以注射形式給藥的一種劑型。中藥注射射形式給藥的一種劑型。中藥注射劑的臨床獨特療效往往為其他藥物劑的臨床獨特療效往往為其他藥物無可替代無可替代2 中藥注射劑的研究始于中藥注射劑的研究始于2020世紀世紀3030年代年代, ,柴胡柴胡注射液即是我國首創(chuàng)的第一個中藥注射液產品。注射液即是我國首創(chuàng)的第一個中藥注射液產品。該藥品在危急重癥的搶救中有顯著作用。該

2、藥品在危急重癥的搶救中有顯著作用。6060年年代初期代初期, ,又逐步研制出又逐步研制出“茵梔黃注射液茵梔黃注射液”、“板板藍根注射液藍根注射液”等幾十個品種。進入等幾十個品種。進入7070年代年代, ,中藥中藥注射劑日益受到醫(yī)藥界的關注，被認為是中藥注射劑日益受到醫(yī)藥界的關注，被認為是中藥現(xiàn)代化的一個標志，是我國醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)代化的一個標志，是我國醫(yī)藥行業(yè)國際市場國際市場開拓的潛在優(yōu)勢開拓的潛在優(yōu)勢 3 1999 1999年到年到20052005年間，中藥注射年間，中藥注射劑以每年劑以每年35%35%的速度擴增市場的速度擴增市場 2005 2005年，中藥注射劑銷售達年，中藥注射劑銷售達81.2

3、81.2億的人民幣，近三年來，每年億的人民幣，近三年來，每年增長速度已達增長速度已達60%60%4 中藥注射劑之活性成分來自天然藥材或經(jīng)中藥注射劑之活性成分來自天然藥材或經(jīng)炮制的飲片，其給藥途徑卻是直接通過皮膚或炮制的飲片，其給藥途徑卻是直接通過皮膚或血管而注入體組織，稍有不慎，常會引起臨床血管而注入體組織，稍有不慎，常會引起臨床種種不良反應。近年來所發(fā)生的魚腥草、刺五種種不良反應。近年來所發(fā)生的魚腥草、刺五加、茵梔黃、雙黃連等多個品種的中藥注射劑加、茵梔黃、雙黃連等多個品種的中藥注射劑嚴重不良事件，引發(fā)了患者對中藥注射劑的不嚴重不良事件，引發(fā)了患者對中藥注射劑的不信任感，受到了社會和政府的最

4、大關注信任感，受到了社會和政府的最大關注567 中國藥典中國藥典中的黃梔，指的是粉黃梔，但一中的黃梔，指的是粉黃梔，但一些地方把有毒的廣黃梔、華黃梔當做粉黃梔使用些地方把有毒的廣黃梔、華黃梔當做粉黃梔使用8 藥典藥典對中藥材、中藥飲片質量檢測項目，對中藥材、中藥飲片質量檢測項目，多為外觀、性狀，少部分多為外觀、性狀，少部分品種才品種才有成分、含量等專有成分、含量等專屬性指標要求屬性指標要求 至于對普遍存在的重金屬、農藥、有害物質等至于對普遍存在的重金屬、農藥、有害物質等外源性物質，缺乏監(jiān)測要求外源性物質，缺乏監(jiān)測要求9 在藥材種植基地不能有效實施在藥材種植基地不能有效實施GAPGAP以及中以及

5、中藥飲片企業(yè)尚不能采取有效工藝措施前，很藥飲片企業(yè)尚不能采取有效工藝措施前，很難實現(xiàn)中藥提取物的質量均一難實現(xiàn)中藥提取物的質量均一 10 歷來中藥注射劑質量主要依靠對生藥投入量控歷來中藥注射劑質量主要依靠對生藥投入量控制和生產工藝的控制來實現(xiàn)。近年來，國家藥品監(jiān)制和生產工藝的控制來實現(xiàn)。近年來，國家藥品監(jiān)督部門逐步提出了較多的中藥材和中藥制劑品種的督部門逐步提出了較多的中藥材和中藥制劑品種的定性、定量控制標準要求，一些企業(yè)也對自己一些定性、定量控制標準要求，一些企業(yè)也對自己一些品種制訂了定性、定量內控指標品種制訂了定性、定量內控指標 但是，中藥材來自自然，要使中藥注射劑提取但是，中藥材來自自然

6、，要使中藥注射劑提取物生產在規(guī)定的生藥量范圍，實現(xiàn)規(guī)定的定性、定物生產在規(guī)定的生藥量范圍，實現(xiàn)規(guī)定的定性、定量的質量指標要求，有難度量的質量指標要求，有難度 11 提取生產前未能把中草藥上雜質清除干凈提取生產前未能把中草藥上雜質清除干凈 提取生產中所加入的有機溶劑、穩(wěn)定劑不盡提取生產中所加入的有機溶劑、穩(wěn)定劑不盡除盡除盡 殘留的雜質，如鞣質輸入靜脈后會引起過敏殘留的雜質，如鞣質輸入靜脈后會引起過敏等不良反應等不良反應12 中藥提取物極易微生物滋長，現(xiàn)行的中藥提取物極易微生物滋長，現(xiàn)行的GMP規(guī)規(guī)范，只要求中藥提取物生產場地按潔凈區(qū)管理，范，只要求中藥提取物生產場地按潔凈區(qū)管理，沒有潔凈度要求。

7、有的企業(yè)對中藥提取物儲存期、沒有潔凈度要求。有的企業(yè)對中藥提取物儲存期、對中藥提取物和中間品的微生物不控制，認為只對中藥提取物和中間品的微生物不控制，認為只要在成品（口服制劑）放行前做放射滅菌就完事要在成品（口服制劑）放行前做放射滅菌就完事了了13 多數(shù)企業(yè)中藥注射劑的開口灌裝操作在非無菌多數(shù)企業(yè)中藥注射劑的開口灌裝操作在非無菌場地進行，對藥品中微生物的控制，多寄希望于場地進行，對藥品中微生物的控制，多寄希望于最后滅菌。但較多的品種規(guī)定的滅菌溫度不高于最后滅菌。但較多的品種規(guī)定的滅菌溫度不高于100度，時間不超過度，時間不超過30分鐘，其分鐘，其F0值達不到值達不到8，不能，不能保證完全滅菌保

8、證完全滅菌14一些一些注射液質量標準不嚴謹，不完善，過于寬泛注射液質量標準不嚴謹，不完善，過于寬泛 中藥注射劑多以水醇法、醇水法、透析法為其中藥注射劑多以水醇法、醇水法、透析法為其提取物制備工藝提取物制備工藝, ,但常因這些方法不能滿足不同有效成但常因這些方法不能滿足不同有效成分提取的需要分提取的需要, , 而影響中藥注射劑的質量而影響中藥注射劑的質量 一個中藥注射劑品種，不同廠的產品滲透壓、一個中藥注射劑品種，不同廠的產品滲透壓、摩爾濃度相差甚大，最大可達摩爾濃度相差甚大，最大可達5050倍，嚴重偏離了注射倍，嚴重偏離了注射劑等滲的要求。滲透壓過高的注射液注射入人體，會劑等滲的要求。滲透壓過

9、高的注射液注射入人體，會引起溶血引起溶血15一些一些注射液質量標準不嚴謹，不完善，過于寬泛注射液質量標準不嚴謹，不完善，過于寬泛 脈絡寧的注射液含有金銀花等成分，但其含脈絡寧的注射液含有金銀花等成分，但其含量只測定一個成分的量量只測定一個成分的量 清開靈注射液有很多成分，也只測定一個總清開靈注射液有很多成分，也只測定一個總氮和總黃酮以及黃青苷的含量氮和總黃酮以及黃青苷的含量 國家藥監(jiān)局藥品審評中心證實，目前絕大多數(shù)中國家藥監(jiān)局藥品審評中心證實，目前絕大多數(shù)中藥注射劑中，有藥注射劑中，有60%60%80%80%的成分是沒有研究過的的成分是沒有研究過的16 面對中藥注射劑種種問題，需要醫(yī)面對中藥注

10、射劑種種問題，需要醫(yī)藥行業(yè)各方面關心，共同探討，提出切藥行業(yè)各方面關心，共同探討，提出切合我國中藥注射劑生產行業(yè)特點，比較合我國中藥注射劑生產行業(yè)特點，比較科學、合理、安全的中藥注射劑生產質科學、合理、安全的中藥注射劑生產質量監(jiān)控模式量監(jiān)控模式 171819 2021均一而穩(wěn)定的原料是中藥注射劑均一而穩(wěn)定的原料是中藥注射劑質量的保證質量的保證 加強對中藥提取物標準研究和中藥加強對中藥提取物標準研究和中藥提取物專業(yè)生產管理，科學協(xié)調中藥注提取物專業(yè)生產管理，科學協(xié)調中藥注射劑生產社會分工、協(xié)作射劑生產社會分工、協(xié)作22 推進推進GAPGAP栽培基地建設，栽培基地建設， 把住源頭，打實基礎把住源頭

11、，打實基礎 要推進源頭種植基地的定點和種植的要推進源頭種植基地的定點和種植的GAP實施工作。也要鼓勵中藥、中藥飲片實施工作。也要鼓勵中藥、中藥飲片企業(yè)采取有效工藝措施，實現(xiàn)最后成品質企業(yè)采取有效工藝措施，實現(xiàn)最后成品質量保證與均一量保證與均一 23推進中藥飲片生產企業(yè)專業(yè)化、推進中藥飲片生產企業(yè)專業(yè)化、規(guī)范化、精細化生產規(guī)范化、精細化生產按照批號管理原則，對每宗中藥材，按照批號管理原則，對每宗中藥材，按產地、采收時間、采集部位、藥材等級、按產地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外觀、捆扎形狀等，細分設置接收編藥材外觀、捆扎形狀等，細分設置接收編號，確定各批組分、含量，分別管理號，確定各批組分

12、、含量，分別管理 24采取工藝措施，實施批號均一采取工藝措施，實施批號均一 通過對合格的不同組分含量批號的凈藥材通過對合格的不同組分含量批號的凈藥材混合投料方式，實現(xiàn)中藥提取物最終批號組分混合投料方式，實現(xiàn)中藥提取物最終批號組分含量的相對均一含量的相對均一通過對合格的，組分含量差異的中藥提取通過對合格的，組分含量差異的中藥提取物批號混合投料方式，實現(xiàn)中藥注射劑組分含物批號混合投料方式，實現(xiàn)中藥注射劑組分含量的均一量的均一25 加強對中加強對中藥材有效部位、成份研究藥材有效部位、成份研究 葛根素輸液劑型產品丹參粉針、苦參注射液、葛根素輸液劑型產品丹參粉針、苦參注射液、銀杏粉針和清開靈注射劑等以使

13、用明確的中藥有銀杏粉針和清開靈注射劑等以使用明確的中藥有效部分和提取的組分來控制質量效部分和提取的組分來控制質量, ,使產品質量水使產品質量水平有顯著提高平有顯著提高26 加快注射劑劑型研制加快注射劑劑型研制 能夠靶向給藥的靜脈注射的脂質體、能夠靶向給藥的靜脈注射的脂質體、乳劑、毫微球和粉針劑，提高了中藥注乳劑、毫微球和粉針劑，提高了中藥注射劑質量穩(wěn)定性和臨床療效射劑質量穩(wěn)定性和臨床療效, ,降低副作用降低副作用27 使用現(xiàn)代的分析技術和方法控制使用現(xiàn)代的分析技術和方法控制中藥注射劑的質量中藥注射劑的質量 光譜、光譜、色色譜等分析技術的發(fā)展譜等分析技術的發(fā)展, ,顯著提高中藥注顯著提高中藥注射

14、劑的質量控制水平。如使用紫外分光光度法測定銀射劑的質量控制水平。如使用紫外分光光度法測定銀黃注射液中黃芩苷的含量黃注射液中黃芩苷的含量, ,薄層掃描法測定銀黃注射薄層掃描法測定銀黃注射液中的阿魏酸的含量等液中的阿魏酸的含量等 利用色譜耕分析技術測定的樣品指紋圖譜使中藥利用色譜耕分析技術測定的樣品指紋圖譜使中藥注射劑的工藝過程和藥材質量的控制有了科學的手段。注射劑的工藝過程和藥材質量的控制有了科學的手段。如氣質聯(lián)用測定清開靈注射液的有關物質等如氣質聯(lián)用測定清開靈注射液的有關物質等28加大中藥注射液生產的新工藝、新技術應用加大中藥注射液生產的新工藝、新技術應用 冷凍干燥技術的應用冷凍干燥技術的應用

15、, ,提高了中藥注射劑提高了中藥注射劑有效成份的純度和生產、貯存期間的穩(wěn)定性有效成份的純度和生產、貯存期間的穩(wěn)定性29 超濾技術具有破壞有效成分小、能超濾技術具有破壞有效成分小、能量消耗少、工藝流程短等明顯的特點和量消耗少、工藝流程短等明顯的特點和優(yōu)點優(yōu)點: :不需加熱不需加熱, ,不易破壞熱敏性物質不易破壞熱敏性物質, ,比冷凍干燥或蒸發(fā)所需能源少比冷凍干燥或蒸發(fā)所需能源少, ,無相變無相變化化, ,不需添加化學試劑不需添加化學試劑, , 能有效濾除溶能有效濾除溶液中的各種微粒、膠體、細菌、熱源和液中的各種微粒、膠體、細菌、熱源和大分子溶質大分子溶質30 將密閉系統(tǒng)和自動化技術將密閉系統(tǒng)和自動化技術 應用于中藥注射劑生產應用于中藥注射劑生產 能有效保護物料和產品不受外界（包括人能有效保護物料和產品不受外界（包括人員）的污染的密閉系統(tǒng)和可有效減少人為差錯，員）的污染的密閉系統(tǒng)和可有效減少人為差錯，能規(guī)范執(zhí)行各種與保證產品質量有關的規(guī)程的能規(guī)范執(zhí)行各種與保證產品質量有關的規(guī)程的自動化技術的優(yōu)越性使自動化技術的優(yōu)越性使GMPGMP實施更有保證，使實施更有保證，使藥品質量更有保證，減少了各批次產品之間的藥品質量更有保證，減少了各批次產品之間的差異性差異性3132 中藥提取物的標準化中藥提取物的標準化、規(guī)?；a是中藥現(xiàn)代化的規(guī)模化生產是中藥現(xiàn)代化的重要環(huán)節(jié)，有利于資源綜合利用，生態(tài)環(huán)