AA百年再思考阿司匹林用于缺血性卒中預(yù)防的療效和安全性

1、1會計學(xué)AA百年再思考阿司匹林用于缺血性卒中百年再思考阿司匹林用于缺血性卒中預(yù)防的療效和安全性預(yù)防的療效和安全性非藥物治療藥物治療生活方式的改變高血壓吸煙糖尿病心臟病血脂異常大量飲酒缺乏體力活動頸動脈狹窄8.71%6.10%5.41%4.04%4.98%0.00%29.50%55.20%85.90%100%0%20%40%60%80%100%1960s1970s1980s1990s2000s卒中年復(fù)發(fā)率抗栓藥物使用率事件發(fā)生率對1960-2009年間的采用藥物進行卒中二級預(yù)防的隨機對照研究進行回顧，共納入59項研究，對照組患者66157例，干預(yù)組患者70757例。Hong KS, et al.

2、 Circulation, 2011; 123(19): 2111-2119Yusuf S, et al. Lancet, 2011; 378(9798): 1231-1243PURE研究是一項前瞻性城鄉(xiāng)流行病學(xué)研究，2003.1-2009.12，納入來自17個不同收入水平國家的153 996名成人，年齡35-70歲，其中自我報告的腦卒中事件2292例。43.3%57.9%38.7%29.5%44.6%0.8%0%10%20%30%40%50%60%70%抗血小板藥物降壓藥他汀類藥物北美和歐洲(n=323)中國(n=872)使用患者比例中國城市卒中二級預(yù)防現(xiàn)狀：抗血小板藥與降脂藥用藥依從性顯著

3、下降Wei JW, et al. Stroke, 2010; 41(5): 967-97463%81%31%63%73%21%61%66%17%0%20%40%60%80%100%降壓抗血小板降脂住院期間卒中后3個月卒中后12個月治療患者比例* P0.001*ChinaQUEST研究（卒中照料與治療生活質(zhì)量）是一項在中國37個城市進行的多中心、前瞻性、62家醫(yī)院參加的注冊研究，納入2006年連續(xù)5個月期間內(nèi)因急性缺血性卒中或腦出血被收治入院的患者(年齡15歲)。分別在基線(知曉后盡快評估)、出院時、卒中后3個月和12個月對患者進行四次評估Wei JW, et al. Stroke, 2010;

4、 41(5): 967-974停用抗血小板治療藥物的原因正常功能內(nèi)皮產(chǎn)生血管擴張劑NO和血管收縮劑內(nèi)皮素使切應(yīng)力保持正常，抑制血小板聚集，平衡凝血系統(tǒng)異常功能內(nèi)皮，巨噬細胞粘附和移植，斑塊形成，血管狹窄Juan F. , et al. European Heart Journal (2004)25, 11971207Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ, 2002; 324(7329): 71-862002年抗栓試驗協(xié)作組發(fā) 表的一項薈萃分析，共納入287項隨機臨床研究。其中抗血小板治療安慰劑對照研究共涉及135 000例患者，不同抗血小板方案

5、對照研究共涉及77 000例患者。Burke JP, et al. Curr Med Res Opin. 2010; 26(5):1023-1030堅持抗血小板治療定義為出院后未中斷氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙嘧達莫治療處方；未堅持治療定義為前一次處方藥服完后30天內(nèi)未再配藥未堅持治療更優(yōu)堅持治療更優(yōu)0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 缺血性卒中復(fù)發(fā)再住院風(fēng)險堅持治療 vs 未堅持治療 HR（95%CI）0.275 (0.134-0.564)美國大型醫(yī)療保健項目數(shù)據(jù)庫中的回顧性報銷數(shù)據(jù)分析，納入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫治療的缺血性卒中患者，隨訪1.5年。

6、l 對非心源性缺血性卒中患者，推薦長期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/緩釋雙嘧達莫(25mg/200mg bid)或西洛他唑(100mg bid)治療優(yōu)于無抗血小板治療(1A)、口服抗凝藥(1B)、聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林(1B) 。l 在推薦的抗血小板方案中，推薦氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫優(yōu)于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C)。阿司匹林通過使COX-1不可逆乙?；M而抑制TXA2發(fā)揮抗血小板作用1.Wei C. Lau, et al. Pharmaceutical Research, Vol. 23, No. 12, December 2006阿司匹

7、林抑制TXA2激活血小板聚集的作用路徑1977年發(fā)表于美國Stroke的一項研究首次證明阿司匹林可以預(yù)防卒中復(fù)發(fā)安慰劑組TIA比率遠遠高于阿司匹林組（20 vs 8）兩組患者隨機化后6個月的臨床結(jié)果1.Field WS, et al. Stroke, 1977; 8(3): 301-3141.Ruth M, et al. Curr Neurol Neurosci Rep, 2013; 13: 327US 阿司匹林研究加拿大研究AICLA研究ESPS研究1977年1987年ATC研究WARCEF研究1997年2012HAEST研究WARSS研究ATC研究WASID研究2007年SPAF研究UK

8、TIA研究DutchTIA 研究ATC 研究ESPS2研究CAST研究IST研究SPIRIT研究10項研究的薈萃分析 阿司匹林僅預(yù)防13%的血管事件，對缺血性腦血管疾病僅有中等保護作用 需要使用更為有效的藥物！1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-19913%9%14%0%2%4%6%8%10%12%14%16%低劑量（100mg/d）中劑量（900mg/d）缺血事件風(fēng)險下降比例1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60

9、: 197-1991.Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ, 2002; 324(7329): 71-862002年抗栓試驗協(xié)作組發(fā) 表的一項薈萃分析，共納入287項隨機臨床研究。其中抗血小板治療安慰劑對照研究共涉及135 000例患者，不同抗血小板方案對照研究共涉及77 000例患者。1. Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci.2014 Nov 1.2. A. LANAS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 779786.3.中國幽門螺桿菌科研協(xié)作組. 現(xiàn)代消化及介入診療.

10、2010;15（5）:265-10.低劑量阿司匹林?jǐn)?shù)目龐大的中國Hp陽性人群幽門螺旋桿菌（Hp）低劑量阿司匹林使胃腸道出血風(fēng)險增至1.8倍1（OR: 1.8; 95%CI: 1.18-2.75）服用低劑量阿司匹林同時伴Hp感染患者胃腸道出血風(fēng)險增至4.7倍2（OR: 4.7; 95%CI: 2.0-10.9）中國幽門螺旋桿菌科研協(xié)作組從2002-2004年對全國19個省、市、自治區(qū)26341例Hp陽性患者進行了大規(guī)模調(diào)查：中國Hp總感染率高達56.22%31.McQuaid KR, Laine L. Am J Med, 2006; 119(8): 624-6381.Antithrombotic

11、 Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-18601.Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860正常功能內(nèi)皮產(chǎn)生血管擴張劑NO和血管收縮劑內(nèi)皮素使切應(yīng)力保持正常，抑制血小板聚集，平衡凝血系統(tǒng)異常功能內(nèi)皮，巨噬細胞粘附和移植，斑塊形成，血管狹窄Juan F. , et al. European Heart Journal (2004)25, 119712071. Ward

12、en, B. A. et al. Nat. Rev. Neurol. 8, 223235 (2012).2. Biochemical Pharmacology, Vol. 59, pp. 347356, 2000. 1.Ruth M. , et al. Curr Neurol Neurosci Rep (2013) 13:327- 目的: - 比較氯吡格雷75 mg/d和活性對照阿司匹林325 mg/d的有效性和安全性- 方法: - 雙盲、隨機、多中心、前瞻性研究(16個國家的384個中心)- 人群: - 19 185位患者 （已排除阿司匹林不耐受患者）: 缺血性卒中, 6個月 心肌梗死 (M

13、I), 35 天 外周動脈病隨訪1-3 年 (平均1.9年)- 主要復(fù)合終點: - 缺血性卒中、心梗和血管性死亡冠心病腦血管病外周動脈病24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-13391.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339復(fù)合終點包括：缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡阿司匹林n=9586氯吡格雷n=9599RRR：8.7%，P=0.043前瞻性、隨機、雙盲研究，共納入

14、19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}病患者，隨機接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/dCAPRIE研究：對合并糖尿病患者，研究：對合并糖尿病患者，1.Bhatt DL, et al. Am J Cardiol, 2002; 90(6): 625-6282.Hirsh J, et al. Arch Intern Med, 2004; 164(19): 2106-2110 7.9%12.5%16.7%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%所有CAPRIE患者合并糖尿病的患者需要胰島素治療的患者終點事件相對風(fēng)險降低比例P=0.042來自CAPRIE針對合并糖尿病患者的亞組

15、研究，納入3,866例患者。*終點事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血/出血再入院14.9%12.0%0%2%4%6%8%10%12%14%16%缺血性卒中/心梗/缺血再住院缺血性卒中/心梗/血管死亡終點事件相對風(fēng)險降低比例P=0.045來自CAPRIE針對既往有缺血性卒中史患者的的亞組研究，納入4496例既往有缺血性卒中或心梗史的患者?；颊咂骄S訪1.6年，其中12.8%的患者堅持用藥達3年。終點事件包括心梗、卒中、血管性死亡1.Ringleb PA, et al. Stroke, 2004; 35(2): 528-532P=0.0391.Lee M, et al. BMJ Open 20

16、14;4:e006672. 回顧性隊列研究，納入2003-2009年診斷為缺血性卒中的臺灣患者1884例。所有患者均在卒中發(fā)生后接受至少30天的阿司匹林治療，后改為氯吡格雷74.6mg/d治療或阿司匹林100.9mg/d繼續(xù)治療。平均隨訪時間2.4年。1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. 1.Milionis HJ, et al. Arch Med Res, 2011; 42(6): 443-450復(fù)合心血管事件：卒中復(fù)發(fā)、心梗、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運重建、主動脈瘤破裂、外周動脈粥樣硬化血管病變、猝死雅典5年回顧性研究，納入1228例使用氯吡格雷或阿

17、司匹林治療的首發(fā)急性缺血性卒中患者，氯吡格雷組平均劑量為75mg/d，平均治療隨訪39個月，阿司匹林組的平均劑量104mg/d，平均治療隨訪41個月，最長達5年氯吡格雷可能的出血機制 氯吡格雷的使用改變胞外ATP/UTP濃度，導(dǎo)致白血球上的嘌呤/嘧啶受體活化，增加類花生酸的合成，后者是血管損傷的重要因素 氯吡格雷因為P2Y12受體的基因多態(tài)性，可能導(dǎo)致藥物過度敏感阿司匹林出血機制 阿司匹林因為抑制前列腺素合成而破壞胃粘膜和氫離子梯度，導(dǎo)致胃部出血 阿司匹林對COX的抑制非特異性，尤其是高劑量，會增加對COX-2的抑制，部分COX-2抑制劑已被證實與心血管風(fēng)險相關(guān)，阿司匹林較弱的COX-2抑制在

18、長期服用的前提下可能被放大 阿司匹林因為COX-1和COX-2兩種關(guān)鍵酶的基因多態(tài)性，更易導(dǎo)致藥物過度敏感阿司匹林氯吡格雷1. Jeffrey S , et al. MAm JCardiol 2013;112:737e7452.olecular mechanism of Clopidogrel and Aspirin therapy-induced bleeding episodes1.99%0.49%2.66%0.71%0.0%0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%3.0%胃腸道出血事件總發(fā)生率重度胃腸道出血事件發(fā)生率氯吡格雷阿司匹林不良事件發(fā)生率P0.05P0.051.CAPRIE St

19、eering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339前瞻性、隨機、雙盲研究，共納入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周動脈病患者，隨機接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d危險因素分?jǐn)?shù)年齡 75歲 2高血壓1糖尿病1既往心肌梗死1其他心血管疾?。ǔ庑募」Ｋ篮头款潱?周圍血管病1吸煙1除本次事件外的既往TIA或缺血性卒中1總分9CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348:1329-390-2分：低危患者； 3-6分：高?；颊?；7-9分：極高?；颊?.Lee M, et al. BMJ Ope

20、n 2014;4:e006672. 薈萃分析顯示薈萃分析顯示，與雙抗相比，與雙抗相比，1.Lee M, et al. Ann Intern Med.2013;159:463-470納入7項長期隨訪1年以上的隨機對照研究的薈萃分析，共涉及患者39574例患者0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 1.46（1.17-1.82）0.99（0.70-1.42）顱內(nèi)出血事件RR（95%CI）雙抗 vs 阿司匹林雙抗 vs 氯吡格雷單藥組更優(yōu)雙抗組更優(yōu)雙抗指阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、雙嘧達莫中的一種2.41%1.90%0.0%0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%阿司匹林氯吡格雷停藥患者比例P0.051.

21、CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-13391.http:/0.60.81.821.54(1.30-1.82)顱外大出血年事件率比（95%CI）阿司匹林 vs 對照組阿司匹林更優(yōu)安慰劑更優(yōu)1.Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860共納入9項隨機安慰劑對照，不少于1000例患者參與的阿司匹林一級預(yù)防研究，共涉及患者102 621例，平均隨訪6.2年1.Seshasa

22、i SR, et al. Arch Intern Med, 2012; 172(3): 209-216與安慰劑相比，阿司匹林總出血風(fēng)險升高了JPPP研究納入了日本14464例年齡在60-85歲的參與者，來自1007個初級保健診所，因高血壓、血脂異?；蛱悄虿【驮\。隨機接受非盲法的阿司匹林治療組（100mg/d）或非阿司匹林治療組。1.Ikeda Y, et al. JAMA. Epub ahead of print 對于年齡60歲，且存在動脈粥樣硬化危險因素的日本患者，每日低劑量阿司匹林不顯著降低心血管死亡、非致死卒中和非致死心梗組成的復(fù)合終點風(fēng)險，但出血風(fēng)險顯著增加85%00.511.522.

23、531.85(1.22-2.81)，P=0.004需要輸血或住院治療的嚴(yán)重顱外出血HR（95%CI）阿司匹林更優(yōu) 安慰劑更優(yōu)JPPP研究結(jié)果與此前的一級預(yù)防研究（主要包括極低危者）結(jié)果在很大程度上是一致的，除了相比西方人群，亞洲人群使用阿司匹林的的顱內(nèi)出血風(fēng)險更高極低危險患者不應(yīng)使用阿司匹林進行一級預(yù)防，甚至更低劑量也不應(yīng)使用雖然某些風(fēng)險水平患者在使用阿司匹林一級預(yù)防時獲益可能超過風(fēng)險，但不能確定風(fēng)險水平2.Gaziano JM, et al. JAMA. Epub ahead of print 使用阿司匹林進行一級預(yù)防的時機，應(yīng)個體化評估患者的獲益和風(fēng)險！1.Goldstein LB, et

24、 al. Stroke, 2011; 42(2): 517-584; 2.Meschia JF, et al. Stroke, 2014; 45(12): 3754-38322014AHA/ASA指南推薦2011 12014 2使用阿司匹林預(yù)防心血管疾?。òㄗ渲校粚ζ涮禺悾┦呛侠淼?，對于高風(fēng)險的患者（10 年風(fēng)險10%），其收益遠超過治療相關(guān)的風(fēng)險；（IIa 類推薦；證據(jù)等級 A 級）10 年風(fēng)險 6-10%10 年風(fēng)險10%I 類推薦IIa 類推薦2010中國缺血性卒中二級預(yù)防指南1 抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做

25、為首選藥物 (I,A);有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，尤其對于高危患者獲益更顯著 (I,A).2014年美國AHA/ASA預(yù)防卒中及TIA指南2 對于非心源性缺血性卒中及TIA患者，抗血小板藥優(yōu)于抗凝藥，被推薦用于減少卒中及其他心血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險（I,A) 阿司匹林（50-325mg/d）單藥（I,A）或聯(lián)合用藥阿司匹林（25mg）+緩釋雙嘧達莫（I,B）可用于TIA或缺血性卒中做為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的初始用藥（修訂的推薦） 氯吡格雷（75mg）取代阿司匹林或阿司匹林/雙嘧達莫是卒中二級預(yù)防合理的選擇1.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會. 中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-160.2.AHA/ASA. Stroke. 2014;45:2160-2236.高血壓吸煙糖尿病心臟病血脂異常大量飲酒缺乏體力活動頸動脈狹窄中國城市卒中二級預(yù)防現(xiàn)狀：抗血小板藥與降脂藥用藥依從性顯著下降Wei JW, et al. Stroke, 2010; 41(5): 967-97463%81%31%63%73%21%61%66%17%0%20%40%60%80%100%降壓抗血小板降脂