中藥注射劑工藝質(zhì)量探討ppt課件

1、1中藥注射劑工藝質(zhì)量探討陸偉根上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑國(guó)家工程研究中心2中藥注射劑 定義 中藥注射劑是以中藥材為原料，經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑。 3特點(diǎn) 中藥注射劑因起效快、劑量準(zhǔn)確，在中藥治療急病重癥及疑難病方面具有不可替代的作用 可見(jiàn)異物、不溶性微粒不易合格 制備工藝復(fù)雜，質(zhì)量難控制 刺激性4染菌、熱原 中藥的固有性質(zhì) 含有糖類(lèi)、蛋白質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，在一定條件下，細(xì)菌很易繁殖。 生產(chǎn)和貯存過(guò)程中的不當(dāng)操作 人是無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中主要的污染源（70%） 5染菌、熱原 溶劑因素 注射用水等溶劑制備不嚴(yán)格、蒸餾水器結(jié)構(gòu)不合理或

2、注射用水貯存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等。(已解決） 原料因素 藥材質(zhì)量不佳，原料包裝不好，貯存時(shí)間太長(zhǎng)。 革蘭陰性菌細(xì)胞外壁的主要組成為脂多糖，其代謝產(chǎn)物及細(xì)胞尸體或碎片均為細(xì)菌內(nèi)毒素的污染源，即使通過(guò)滅菌手段將革蘭陰性菌殺滅，并不能消除細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)無(wú)菌藥品質(zhì)量的不良影響。6染菌、熱原 器具因素 管道的處理很關(guān)鍵，尤其在夏季或停產(chǎn)期間，處理不當(dāng) 制備過(guò)程因素制備過(guò)程因素 生產(chǎn)周期長(zhǎng)，生產(chǎn)周期長(zhǎng)， 配好的液體長(zhǎng)時(shí)間存放易滋生細(xì)菌配好的液體長(zhǎng)時(shí)間存放易滋生細(xì)菌 其它因素 滅菌不徹底或包裝不嚴(yán) 7熱原特點(diǎn) 熱原是能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)總稱。大致可分為4種：細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子致熱原、內(nèi)源性低分子致熱原

3、和其它化學(xué)性致熱原。 細(xì)菌性致熱原主要來(lái)自革蘭氏陰性桿菌，為革蘭氏陰性桿菌莢膜成分的磷脂多糖體，它是細(xì)菌內(nèi)毒素的主要成分，致熱性最強(qiáng)。 革蘭氏陽(yáng)性菌、霉菌、酵母、病毒也能產(chǎn)生熱原革蘭氏陽(yáng)性菌、霉菌、酵母、病毒也能產(chǎn)生熱原8熱原特點(diǎn) 體積小 水溶性好 無(wú)揮發(fā)性 能被活性炭吸附 耐熱性：60加熱1h不受影響；100 也 不會(huì)熱解；120 加熱4h破98%， 180200 干熱2h以上或250 加 熱30min,才徹底破壞。9解決措施 必須嚴(yán)格按GMP要求制定的崗位操作規(guī)程操作，在保證質(zhì)量的前提下，整個(gè)制備過(guò)程時(shí)間越短越好。 各種器具、管道等接觸藥液的一切器具，使用前后都必須用注射用水洗凈。 積極的

4、辦法：盡量減少或消除污染，因?yàn)榉e極的辦法：盡量減少或消除污染，因?yàn)榧?xì)菌雖然已被殺滅，毒素依然存在。細(xì)菌雖然已被殺滅，毒素依然存在。10熱原去除方法 高溫法 酸堿法 離子交換法 凝膠過(guò)濾法 膜法 吸附法 制備工藝11合理使用活性炭本身質(zhì)量用量：通常0.10.2%（w/w) 固含量大：加大用量。如甘露醇注射液 復(fù)方制劑：分段加入。如替硝唑葡萄糖注射液(先葡萄糖) 微量制劑：濃配法。 如鹽酸培他啶氯化鈉注射液（先氯化鈉）pH：35為宜 堿性環(huán)境易脫吸附，溫度： 溫度升高，吸附速度加快，吸附量下降。（六合氨基酸注射液，45）吸附時(shí)間：一般20min吸附方式：動(dòng)態(tài)優(yōu)于靜態(tài) 分次優(yōu)于一次 其它 12可見(jiàn)異

5、物、不溶性微粒 可見(jiàn)異物 大于50m 不溶性微粒13 不同類(lèi)型小容量注射劑的不溶性微粒情況類(lèi)別微粒濃度/粒ml-12m5m10m25m化學(xué)（n=169）2424106885151211中藥(n=92)33045985106192112葉小敏等藥物分析雜志2009, 29 (6)14 不同類(lèi)型小容量注射劑的不溶性微粒情況類(lèi)別微粒濃度/粒ml-12m5m10m25m化學(xué)（n=169）2424106885151211中藥(n=92)33045985106192112不論化學(xué)藥，還是中藥，均存在不溶性微粒問(wèn)題不論化學(xué)藥，還是中藥，均存在不溶性微粒問(wèn)題葉小敏等藥物分析雜志2009, 29 (6)15原因

6、1.雜質(zhì)因素 殘留高分子化合物的不穩(wěn)定性 揮發(fā)油成分、酚、醛等活性基團(tuán)，遇光及空氣易被氧化聚合引起乳光，或出現(xiàn)沉淀及藥液色澤變深。2.pH因素 溶解度與溶液的 pH相關(guān) 生物堿、有機(jī)酸、酚類(lèi)、苷類(lèi) 加熱滅菌或貯存過(guò)程中，由于一些成分易水解，如酯、苷類(lèi)；一些成分易氧化，如醛類(lèi)；一些成分易聚合，如酚類(lèi)；可能改變體系pH,導(dǎo)致原已溶解的有效成分析出。16原因3.藥液濃度過(guò)高 4.附加劑的使用 吐溫-80與鞣質(zhì)，易產(chǎn)生沉淀或渾濁 吐溫-80的“ 曇點(diǎn) ” 降低可使溶液渾濁 如同時(shí)加入苯甲醇和氯化鈉17原因5.配伍因素 中藥組方合理中藥組方合理制劑配方合理制劑配方合理 復(fù)方三黃注射液：金銀花提取液中的綠原酸能與黃連、 黃柏提取液中的生物堿反應(yīng),產(chǎn)生沉淀 清熱注射液（魚(yú)腥草、青蒿、板藍(lán)根、三顆針等7味） 小檗堿（三顆針）引起沉淀6.生產(chǎn)過(guò)程中污染 7.容器質(zhì)量 安瓿安瓿 膠塞膠塞18解決措施 加強(qiáng)制劑處方工藝研究 加強(qiáng)穩(wěn)定性研究19上市品種助溶劑使用現(xiàn)狀 中國(guó)藥典2005版及