T細胞激活實用PPT課件

1、T細胞激活和增殖涉及的分子與信號信號轉導過程T細胞功能性亞群的分化記憶T細胞超抗原第1頁/共28頁T細胞激活和增殖涉及的分子與信號第一信號（抗原信號）第二信號（協(xié)同刺激信號）CK信號TCR-肽-MHC三元體 + CD4/CD8CD3胞內段ITAM轉導信號CD28-B7 IL-2與IL-2R（使T增殖）IL-12、IL-4、IL-23使T分化第2頁/共28頁第3頁/共28頁T細胞抗原識別信號的轉導 pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG + IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+ RafPLC- SosN

2、F-ATOCTNF- BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I- BNF- BNF- BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK細胞骨架重排免疫突觸PIPI P3第4頁/共28頁TCRCD3ITAM受體交聯成簇受體交聯成簇偶聯PTK活化（Lck、Fyn）ITAM ITAM 磷酸化（活化）磷酸化（活化）招募胞漿招募

3、胞漿PTK（ZAP-70）PTK磷酸化（活化）激活銜接蛋白激活銜接蛋白第5頁/共28頁PLC- PIP2DAG + IP3GEF（Sos） 激活PKC活化鈣調磷酸酶活化MAP激酶級聯反應活化轉錄因子（NF- B、 NFAT、 AP-1）與特異性基因的啟動子結合，啟動基因轉錄與特異性基因的啟動子結合，啟動基因轉錄轉位第6頁/共28頁CD3和CD4的胞內段連接有PTKCD3的胞內段具有ITAM結構第7頁/共28頁 Src family: Lck, Fyn, Lyn, Blk Tyrosine kinase Syk family: ZAP-70, Syk Jak family: Jak1, Jak2

4、, Jak3 Protein kinase Csk family: Csk Protein kinase C (PKC) Serine/threonine MAP kinase (MAP: mitogen-activation kinase protein) PI 3 kinase (PI: phosphatylinositide) Tyrosine phosphatase CD45 Protein phosphatase Serine/threonine Calcineurin 鈣調磷酸酶鈣調磷酸酶 phosphatase Protein kinases and protein phosph

5、atases in T/B activation蛋白激酶蛋白激酶蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶PTK蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶PTP蛋白激酶蛋白激酶蛋白絲蛋白絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶P第8頁/共28頁ITAM 基序基序 ( (免疫受體酪氨酸激活基序免疫受體酪氨酸激活基序) )immunoreceptor tyrosine based activation motifimmunoreceptor tyrosine based activation motif以以 YxxL/V 4 4個氨基酸殘基為個氨基酸殘基為基本基本結構的結構的序列序列存在于存在于CD3、 Ig Ig

6、、Fc RIII(CD16)、Fc RI等等活化性受體的胞內段活化性受體的胞內段（T T、B B、NKNK、肥大細胞）、肥大細胞）其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2SH2結構域的結構域的一些游離胞漿分子，參與信號轉導的級聯反應一些游離胞漿分子，參與信號轉導的級聯反應為T、B細胞轉導抗原刺激信號所必需第9頁/共28頁第10頁/共28頁第11頁/共28頁銜接蛋白：LAT（、SLP-76） 招募 Grb-2、Gads和PLC- 磷脂酰肌醇途徑Grb-2 招募 GEF（Sos） MAP激酶途徑Gads 招募 NCK 免疫突觸形成第12頁/共28頁第13頁/共28頁鳥苷酸

7、置換因子：guanine nucleotide exchange factor， GEF小G蛋白：small GTP-binding protein第14頁/共28頁Erk- and Jnk-pathways in MAP kinase-related signaling cascade?PakRafMekkMekLnkkErkJnkFosJunAP-1RasRac,cdc42 T activation B activation/StressGTP proteinMAPKKKKMAPKKKMAPKKMAPKTranscriptionfactorp38第15頁/共28頁協(xié)同刺激信號的轉導 pat

8、hway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG + IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+ RafPLC- SosNF-ATOCTNF- BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I- BNF- BNF- BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3Gad

9、sNCK細胞骨架重排免疫突觸PIPI P3第16頁/共28頁細胞因子受體啟動的信號轉導第17頁/共28頁第18頁/共28頁第19頁/共28頁T細胞功能性亞群的分化CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD8 CTLTCR配體 pMHC II類 pMHC II類 pMHC II類 pMHC I類誘導因子 IL-12、IFN- IL-4 IL-23 IL-2轉錄因子 STAT4 STAT6/GATA3 STAT3/ROR t STAT1/T-bet 表面效應分子 CD40L、FasL CD40L FasL分泌效應分子 IFN- 、TNF- 、 IL-4、5、10、13 IL-17、IL

10、-17F 穿孔素、 IL-2、IL-3、 GM-CSF 顆粒酶、 IFN- 、 TNF- 、GM-CSF TNF- 、 TNF- 主要靶目標 吞噬病原體的M Ag特異性B 炎癥細胞 感染病毒的靶細胞應答類型 細胞免疫 體液免疫 炎癥反應 特異殺傷第20頁/共28頁naiveCD4 T Th0Th2Th1Stat1T-bet Gata 3IL-12IL-4IL-12R 1 / 2IFNR1/ IFNR2c IL-4R IFN- TNF IL-2IL- 4IL- 5IL-13CCR3, 4, 8 CxCR7CxCR3CCR5 Stat 4 Stat 6AgMHCcostimulationROR tIL-17IL- 17F Stat3IL-23Il-23R IL-12R1 Th17IFN- CD4 T 細胞功能性亞群的分化第21頁/共28頁CD8 CTL的分化與作用第22頁/共28頁第23頁/共28頁記憶性T細胞效應性記憶T細胞（TEM） 中樞性記憶T細胞（TCM） 保護性記憶 反應性記憶 外周炎癥組織 外周淋巴器官 直接發(fā)揮效應作用 分化成效應細胞第24頁/共28頁第25頁