地西他濱聯(lián)合改良型BUCY預(yù)處理方案治療高危型急性髓系白血病復(fù)習(xí)課程

1、低劑量地西他濱聯(lián)合改良 BUCY 預(yù)處理的異基因造血干細(xì)胞移植治療高危急性髓細(xì)胞白血病患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究一、背景介紹異 基 因 造 血 干 細(xì) 胞 移 植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT)是根治高危急性髓細(xì)胞性白血病(AML的唯一方法，然而部分高?；颊哂捎谠l(fā)耐藥或者復(fù)發(fā)， 始終無法在移植前達(dá)到緩解， 該 類患者是移植 后復(fù) 發(fā)的高 ?；颊?。 多中心 研究結(jié)果表明 ，該類患 者進(jìn)行 allo HSCT后，長期生存率僅20%-30%，因此如何降低移植后復(fù)發(fā)率是提高該 類患者生存之關(guān)鍵。 眾所周知

2、， 移植前的預(yù)處理方案的目的是能盡可能殺滅體內(nèi) 殘留的腫瘤細(xì)胞， 保證植入的同時(shí)能提高移植緩解率， 改善預(yù)后。 然而多數(shù)復(fù)發(fā) 難治的高危AML/MDS由于存在原發(fā)或者繼發(fā)耐藥，即使給予強(qiáng)大的預(yù)處理方案 仍然不能獲得緩解， 此外移植前多次的化療使得患者的器官累積毒性增高， 對(duì)再 誘導(dǎo)化療和標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理的方案的耐受性下降， 從而影響移植的順利進(jìn)行甚至失去 移植機(jī)會(huì)。近年來，針對(duì)高危難治復(fù)發(fā)AML/MDS計(jì)安全有效的新型的預(yù)處理方 案成為移植領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)已證實(shí)，地西他濱(decitabine ，DAC對(duì)多種惡性血液病均有明顯療效， 并已廣泛應(yīng)用于AML和MDS勺治療中。既往體外實(shí)驗(yàn)表明DAC能有

3、效協(xié)同其他化 療藥物達(dá)到增敏效果，甚至可逆轉(zhuǎn)馬利蘭耐藥，此外，DAC還能夠上調(diào)白血病細(xì) 胞表面腫瘤相關(guān)抗原，增強(qiáng)移植物抗腫瘤效應(yīng)，而且還能通過調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory T cells, Treg 降低移植物抗宿主病(graft-versus-host disease ， GVHD 的發(fā)生。因此本研究者擬采用DAC聯(lián)合改良BUCY預(yù)處理方案治療高危 AML患者，期 望該新型預(yù)處理方案在不增加移植相關(guān)毒性的基礎(chǔ)上，提高 NR患者移植后緩解 率，降低移植后復(fù)發(fā)率，改善移植后生存。二、試驗(yàn)?zāi)康谋菊n題擬設(shè)計(jì)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，探索低劑量DAC聯(lián)合改良BUCY預(yù)處理方案與常規(guī)改良BUCY

4、74;護(hù)理方案治療高危AML患者的安全性、有效性以及移植 后的生存的對(duì)比研究。三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)：3.1 受試者入選標(biāo)準(zhǔn)： .1. 患者知情同意，志愿受試，并已簽署知情同意書；2. 移植前處于未緩解狀態(tài)或 CR2的AML患者，同時(shí)無嚴(yán)重的合并癥，無嚴(yán)重感 染、無臟器功能衰竭的患者；3. 患者年齡 12-60 歲；4. 合格的移植供體，并同意捐獻(xiàn)。3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：1. 年齡V 12歲，或60歲；2. 有嚴(yán)重感染未控制；3. 臟器功能衰竭；4. 精神異常疾病。3.3 退出標(biāo)準(zhǔn)：1. 受試者依從性差，不能按要求配合治療。2. 研究者認(rèn)為不適合參加觀察研究的患者。3. 受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，要求退

5、出者。3.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) :1. 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2. 符合排除標(biāo)準(zhǔn)者。3. 無任何記錄者。四、治療方案：合格患者進(jìn)行入組前的相關(guān)檢查， 通知研究者， 患者簽署知情同意書后抽簽隨機(jī) 進(jìn)入DAC組或者對(duì)照組。4.1. 預(yù)處理前患者需要完成如下檢查：（1）外周血 10ml （ EDTA抗凝）（ 2）骨髓穿刺a. 骨髓形態(tài)b 白血病免疫分型cMRDd.染色體e. FISH (性別不合移植)f .特異性融合基因和/或WT1基因定量g. AML突變?nèi)議. STR42 對(duì)照組(常規(guī)改良BUCY預(yù)處理方案組) 預(yù)處理方案：a. 同胞全相合：司莫司丁 250mg/nn/d x 1d (d-9);阿糖胞苷針 2

6、g/m2/d qdx 1d CI 20h (d-8);馬利蘭針 0.8mg/kg/6h x 3d (d-7d-5 );環(huán)磷酰胺針1.8g/m 2/d x 2d( d-4d-3 );b. 無關(guān)供體：司莫司丁 250mg/rn/d x 1d (d-10);阿糖胞苷針 2g/m7d qd x 2d CI 3h (d-9d-8 ) ; 馬利蘭針 0.8mg/kg/6h x 3d (d-7d-5 ) ; 環(huán)磷酰胺針 1.8g/m 2/d x 2d( d-4d-3 );c. 單倍型供體：司莫司丁 250mg/rnfd x 1d (d-10);阿糖胞苷針 2g/m2 q12hx 2d CI 3h( d-9d

7、-8 ) ; 馬利蘭針 0.8mg/kg/6h x 3d (d-7d-5 ) ; 環(huán)磷酰胺針21.8g/m 2/d x 2d( d-4d-3 ); GVHD預(yù)防方案：a. 同胞全相合：環(huán)抱菌素(CSA 3mg/kg/d (d-1起)+氨甲蝶呤(MTX) 15mg/nn/ 次(d+1), 10mg/m/ 次(d+3, d+6, d+11)b. 無關(guān)供體：環(huán)抱菌素(CSA 3mg/kg/d (d-9起)+氨甲蝶呤(MTX) 15mg/nn/ 次(d+1), 10mg/m/ 次(d+3, d+6, d+11) + 驍悉(MMF 0.5g Bid (d-9 起) +ATG(即復(fù)寧 2.5mg/kg/d

8、 x 4d, d-5d-2 )c. 單倍型供體：環(huán)抱菌素(CSA 3mg/kg/d (d-9起)+氨甲蝶呤(MTX) 15mg/m/ 次(d+1 ), 10mg/m/ 次(d+3, d+6, d+11) + 驍悉(MMF 0.5g Bid (d-9 起) +ATG(即復(fù)寧 2.5mg/kg/d x 4d, d-5d-2 ) 移植后干預(yù)方案：a.免疫藥物減停：3個(gè)月內(nèi)MRD陰性，無出現(xiàn)活動(dòng)性aGVH和cGVHD逐漸減 量免疫抑制劑直至停用。b. IFN- a2b聯(lián)合地西他濱搶先治療：受者移植后出現(xiàn)復(fù)發(fā)趨勢(shì)，采用IFN- a2b 聯(lián)合地西他濱搶先治療，具體如下：地西他濱：地西他濱 20mg/nn/

9、d x 5d,每 12周1療程，共4個(gè)療程；IFN- a2b :地西他濱用藥后血象恢復(fù)后給予干擾 素治療，300萬u/d皮下注射。待復(fù)發(fā)趨勢(shì)逆轉(zhuǎn)，或患者出現(xiàn) GVHD表現(xiàn)， IFN- a2b減量為900萬u/w或者300萬U qd X 2w,休息2w,進(jìn)行維持治療。復(fù)發(fā)趨勢(shì)定義: 異基因造血干細(xì)胞移植術(shù) （allo-HSCT） 后具有復(fù)發(fā)趨勢(shì)的判斷標(biāo)準(zhǔn)需符合至少一個(gè)如 下條件: a. 骨髓形態(tài)示原幼細(xì)胞增高至 3%-5%之間； b. MRD>1 X10-3； c. 特異性融合基因由陰轉(zhuǎn)陽或者WT-1基因拷貝數(shù)連續(xù) 2次逐步升高>200copies/ 10000ablcopies；

10、d.應(yīng)用短串聯(lián)重復(fù)序列（STR）技術(shù)檢測(cè) DC，DC<90%。c. 挽救性治療 /姑息性治療: 如受者移植后出現(xiàn)復(fù)發(fā)趨勢(shì)而搶先治療無效或移 植后出現(xiàn)血液學(xué)復(fù)發(fā)， 采用挽救性治療， 如再誘導(dǎo)治療、 二次異基因造血干細(xì)胞 移植、其它臨床試驗(yàn)，或姑息性治療。療效檢測(cè)：受者移植一月內(nèi)需每周復(fù)查外周血 STR每兩周復(fù)查BM+STR+MRD+ 疾病特異性融合基因或者 WT1基因定量檢查以明確療效；4.3。人。組（DA（聯(lián)合改良BUC預(yù)處理方案組） 預(yù)處理方案：地西他濱20mg/m/d X 5d核算總量，分3-4天輸注（改良BUCY 方案前一天輸注完畢）；改良BUCY方案同常規(guī)改良BUCY方案4.2； 受者GVH預(yù)防方案同4.2； 移植后干預(yù)方案同4.2； 療效檢測(cè)：受者移植一月內(nèi)需每周復(fù)查外周血 STR每兩周復(fù)查BM+STR+MRD+ 疾病特異性融合基因或者 WT1基因定量檢查以明確療效；五、臨床預(yù)后評(píng)估指標(biāo)： 有效性及生存評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：移植后緩解率、累積復(fù)發(fā)率、3年無疾病生存率（DFS，3年總生存率（OS） 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：100d移植相關(guān)死亡率，