吡唑并嘧啶衍生物的合成與應(yīng)用

1、目 錄中文摘要I英文摘要II1. 前言11.1 吡唑類化合物的研究新進展11.2 吡唑衍生物的合成方法21.3 吡唑并嘧啶的合成與研究進展32. 實驗部分42.1 試劑和儀器42.1.1 實驗材料與試劑42.1.2 實驗儀器52.2 實驗原理5 2.3 實驗操作62.3.1 N-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑的全合成62.3.2 4-氨基吡唑并3，4-d嘧啶的合成73. 結(jié)果與討論84. 譜圖與結(jié)構(gòu)特征95. 參考文獻116. 致謝13一 前言1.1吡唑類化合物的研究新進展當今世界，雜環(huán)類農(nóng)藥以其靈活多變的結(jié)構(gòu)和高活性、高選擇性、低毒而與未來農(nóng)藥發(fā)展的要求相適應(yīng)，成為化學農(nóng)藥發(fā)展的主要趨勢。無論

2、是天然的還是人工合成的雜環(huán)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥的研究開發(fā)中都占有十分重要的地位1，而吡唑類化合物因其作用譜廣、藥效強烈等特點更是受到大家的關(guān)注。它具有廣泛的生物活性，許多吡唑基團的化合物具有良好的除草，殺菌，抗腫瘤和抗真菌活性等，而且因其高效，低毒以及吡唑環(huán)上取代基可以多方向的變換2，在各領(lǐng)域中都得到了廣泛的應(yīng)用。在醫(yī)藥方面，吡唑類衍生物而具有廣泛的生物活性，在醫(yī)藥上具有抗腫瘤，消炎，治療心血管疾病的功能。相關(guān)文獻報道了吡唑類衍生物的合成，預(yù)計1-（2，6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4氰基-5-氨基吡唑也可以發(fā)生同類的反應(yīng)。隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展，人們生活水平的不斷提高，人們對藥物的要求也越來越

3、高。如何合成藥效高、針對性好、副作用小并且使用方便的藥物，成了眾多制藥工作者們努力的方向。而自從含吡唑環(huán)的退熱藥安替吡林發(fā)現(xiàn)后，化學家紛紛投入對吡唑類化合物的研究，從而開發(fā)出了一系列含吡唑環(huán)的藥物。歸納起來有這么幾類：（1）作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的抑制劑Kobin等人的研究表明，一些吡唑衍生物作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的抑制劑3，如1-1. 治療腫瘤、嚴重炎癥、風濕性關(guān)節(jié)炎等；Palol4等人的研究表明一些吡唑衍生物對CDK2/A具有顯著的活性，可以用來治療風濕性關(guān)節(jié)炎。（2）作為脂氧化酶抑制劑5-6，用于消炎藥、止痛藥等Huang報道，5-芳基吡唑啉酮及1-芳基吡

4、唑類化合物可以作為脂氧化酶抑制劑(oxygenase enzymes inhibitors），例如1-2，可用作消炎藥、止痛藥和退熱劑。（3）心肌撕裂素活化酶蛋白激酶抑制劑7。心肌撕裂素活化酶蛋白激酶(MAPK）是生物體內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)之一，參與傳導(dǎo)生長、發(fā)育、分裂、分化、死亡等多種細胞過程。這些MAPK能被多種炎癥刺激所激活，并對炎癥的發(fā)生、發(fā)展起重要控作用。Nobuyoshi報道了幾種可以用來作為MAPK抑制劑的含吡唑環(huán)的化合物，可應(yīng)用于治療炎癥、慢性風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘等疾病中有療效；（4）環(huán)氧合酶抑制劑，是一些炎癥的有效療物8-9。環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX) 具

5、有環(huán)氧合酶和過氧化物合成酶雙重酶的功能目前發(fā)現(xiàn)該酶有兩種亞型，即COX-1和COX-2。近年來，歐美等國家的科研人員對COX-2作了大量研究，特別是對COX-2與腫瘤關(guān)系的研究尤為深入，并且發(fā)現(xiàn)了非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)與腫瘤的關(guān)系，它們一致認為，NSAIDs降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率，很可能與該藥對COX-2的抑制作用有關(guān)，但確切的機制仍不清楚。進一步研究發(fā)現(xiàn)，COX-2在炎癥、疼痛、腫瘤生成方面也有特殊的作用。近年來又發(fā)現(xiàn)一種新型非甾體抗炎藥(NSAID)，即Celecoxib，其結(jié)構(gòu)如1-3，化學名為4-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺（SC-

6、58635），該藥能選擇性抑制脂肪酸環(huán)氧合酶-2(COX-2)，具有抗炎作用強，無胃腸道潰瘍、出血等副作用，可作為風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的有效治療藥物。該藥由美國Searle制藥廠研制開發(fā)，并已于1999年初獲準在美國上市。在農(nóng)藥方面的應(yīng)用尤其熱門，進幾十年來，大量文獻報道了這方面的研究成果，綜合起來看，主要是在殺蟲、殺菌、除草、調(diào)節(jié)植物生長四個方面，并不斷有吡唑類農(nóng)藥產(chǎn)品問世10。具有殺蟲殺螨活性的有3-位二氫吡唑酯；含吡唑的有機膦11；吡唑環(huán)1-位芳基所形成的化合物12；如法國羅納-普朗克公司開發(fā)的銳勁特（氟蟲腈）13；3-位二氫吡唑酯,如1-4，該化合物在100ppm濃度下，對

7、家蠅的致死率為100%。1987年，日本武田化學公司開發(fā)的吡唑硫磷1-5，是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有胃殺和觸殺功能，可殺死多種蠅蟲。Fipronil（1-6）是1985 年由法國羅納-普朗克公司開發(fā)的新型吡唑類殺蟲劑，具有觸殺、畏毒、內(nèi)吸作用, 是一種廣譜、安全的殺蟲劑。 吡唑環(huán)上連有磺?；蛘唠寤拇蠖嘤谐莨δ?，取代芳基吡唑化合物14、4-酰胺基吡唑衍生物15、吡唑酰胺類衍生物16、吡唑基吡唑衍生物17、1-芳基吡唑衍生物18等都有除草性能。吡唑類化合物作為農(nóng)藥和醫(yī)藥具有較好的生物活性，它是一個具有潛在農(nóng)藥活性的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。尤其對各種化合物中不同取代基所具有的不同活性和藥性的研究為我們合

8、成新型的多取代吡唑雜環(huán)提供了有力依據(jù)。1.2吡唑衍生物的合成方法吡唑衍生物的合成方法有多種，總的來說有兩類：一類是在簡單吡唑環(huán)與含有一些活性官能團的物質(zhì)反應(yīng)，比如吡唑與氟代芳烴反應(yīng)，另一類是本身已經(jīng)含有一些生物活性官能團，然后環(huán)化成吡唑化合物。后一類是人們研究的重點，據(jù)可考文獻報道，大致有類：（1）1，3-二酮與取代肼或水合肼反應(yīng)19；Scheme 1-1（2）a-腈基-b-乙氧基丙烯酸酯與取代肼或水和合肼反應(yīng)20；Scheme 1-2(3)1,1-二腈基乙烯與芳基肼反應(yīng)合成吡唑衍生物21；Scheme 1-3由上可見，吡唑化合物一般是采用取代芳基肼發(fā)生親電取代合成的。1.3 吡唑并3，4-d

9、嘧啶的研究進展 近年來, 報道的許多吡唑及嘧啶類化合物都具有很好的生物活性, 在農(nóng)用化學品中。這類化合物已商品化, 它們具有很高的殺菌及除草活性。如嘧啶胺類殺菌劑對蘋果和梨上的黑星病菌, 黃瓜、葡萄、草莓和蕃茄上的灰葡萄孢菌有防, 依據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，吡唑并嘧啶類化合物主要分為三類，吡唑并2，3-d嘧啶類化合物、吡唑并1，2-d嘧啶類化合物、吡唑并3，4 -d嘧啶類化合物。4-氨基吡唑并3，4-d嘧啶（簡稱APP），其結(jié)構(gòu)與腺嘌呤非常相似，是人們開發(fā)研究的人們物質(zhì)，因為它具有這良好的生物活性潛能。很多報道的有藥物活性的物質(zhì)就是APP或者是它的衍生物。比如，PP2（其結(jié)構(gòu)式如下）是一個公認的抑制癌細

10、胞增殖的陽性藥，其中化合物1-10是良好的lck抑制劑22，這也可以用于腫瘤的治療。 4APP的合成方法主要是通過4-氰基-5-氨基吡唑與甲酰胺與185oC條件下反應(yīng)10小時以上得到的23，如Scheme1-4所示。當然它也可以由其它物質(zhì)轉(zhuǎn)化而來24。但是由于后者反應(yīng)復(fù)雜，原料昂貴，所以相對的前者久有更多研究價值。但是該反應(yīng)溫度高，反應(yīng)時間長，在工業(yè)應(yīng)用方面就受到了局限。如何尋找一種催化劑來降低反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)成了一個有意義的話題，但是關(guān)于這方面的報道還是很少25。論文就這個問題作了一些研究，發(fā)現(xiàn)POCl3能降低反應(yīng)溫度、縮短反應(yīng)時間。論文以1-（2，6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-氰基-

11、5-氨基吡唑中心的一些N-芳基吡唑為原料合成了一系列4APP。Scheme 1-4許多吡唑并嘧啶衍生物具有很好的醫(yī)藥農(nóng)藥活性，但由于它發(fā)展的時間還不時很長，商業(yè)化的吡唑并嘧啶化合物還不多，因為該類化合物合成路線比較長、產(chǎn)率比較低、原料比較昂貴等等因素造成，同時，合成路線尚不成熟，適用性不太廣泛，這就限制了這些有著良好生物活性化合物的應(yīng)用。所以，我們迫切需要尋找一些活性更好的化合物，也需要對已知有活性的吡唑并嘧啶的合成路線的優(yōu)化。二 實驗部分2.1試劑和儀器2.1.1實驗材料與試劑：表2-1 實驗試劑Experimental Reagents (Table 2-1)名 稱型 號廠 家2,6-二氯

12、-4-三氟甲基苯胺乙氧基亞甲基丙二腈對硝基苯胺鄰氯苯胺對氯苯胺對甲基苯胺對甲氧基苯胺苯胺氯化亞錫乙酸乙酯甲酸甲酰胺冰醋酸石油醚工業(yè)純工業(yè)純化學純分析純分析純分析純分析純分析純分析純分析純分析純分析純分析純分析純上海試劑三廠國藥集團化學試劑有限公司A.Johnson Matthey Company上海亭新化工試劑廠中國醫(yī)藥（集團）上?；瘜W試劑公司A.Johnson Matthey Company上海宜山冶煉廠無錫市佳妮化工有限公司中國上海試劑總廠中國上海試劑總廠中國上海試劑總廠無錫市佳妮化工有限公司續(xù)表2-1名 稱規(guī) 格廠 家NaNO2濃HCl濃硫酸無水MgSO4K2CO3柱層析硅膠分析純分析純

13、分析純分析純分析純300-400目江中星化工試劑有限公司衢州巨化試劑有限公司衢州巨化試劑有限公司海試四赫維化工有限公司宜興市第二化學試劑廠煙臺市牟平區(qū)康必諾化學試劑廠2.1.2實驗儀器表2-2 實驗儀器Experimental Equipments (Table 2-2) 名 稱型 號廠 家電子天平傅立葉變換紅外光譜儀三用紫外分析儀旋片式真空泵旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀循環(huán)水式真空泵數(shù)顯磁力攪拌器數(shù)字熔點測定儀核磁共振儀00000249EQUINOX 55WP-95-199078700R-200SHZ-P()85-2WRS-1AAVANCE-300賽多利斯科學儀器北京有限公司德國Bruker公司（KBr壓片）

14、溫州奧利生物醫(yī)學儀器廠上海海洲微型電機總廠瑞士BUCHI公司鞏義市予華儀器有限公司上海司樂儀器有限公司北京泰克儀器有限公司德國Bruker公司2.2實驗原理2.2.1 N-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑的合成原理26。以N-芳基苯胺為原料，經(jīng)重氮化再與2，3- 二氰基丙酸乙酯反應(yīng)制得1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基) -4-氰基-5-氨基吡唑Scheme 1R= 2,6-Cl2-4-CF3(1a); p-Cl(1b); p-NO2(1c); p-Me(1d); p-OMe(1e); p-H(1f); o-Cl(1g)2.2.2 4-氨基吡唑并3，4-d嘧啶的合成原理以N-芳基-4-氰基-5-

15、氨基吡唑原料，與甲酰胺分別在存有催化劑和無催化劑條件下反應(yīng)生成4-氨基吡唑并3，4-d嘧啶化合物。Scheme 2R= 2,6-Cl2-4-CF3(1a); p-Cl(1b); p-NO2(1c); p-Me(1d); p-OMe(1e); p-H(1f); o-Cl(1g)2.3實驗操作2.3.1 N-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑的全合成以1-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基-4-氰基-5-氨基吡唑（1a）的合成為例1重氮鹽的制備取50 ml的兩口燒瓶，稱取0.735 g(10.5 mmol)亞硝酸鈉，加入5 ml濃硫酸（用4.5 ml冰醋酸稀釋），此過程在冰水?。?oC左右)下攪拌幾分鐘

16、至亞硝酸鈉大部分溶解。稱取2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺0.23g(10mmol)，溶于3ml的冰醋酸中。然后將胺溶液滴入上述溶液中，溫度保持在25-32oC。加畢，于室溫下攪拌15 min，后升溫至50，反應(yīng)30min。2重氮鹽的還原另備100ml兩口瓶，稱4.5 g SnCl2·2H2O,加入4 ml濃HCl，劇烈攪拌至固體溶解。溶解后慢慢滴入上一步的重氮液中，溫度控制在15oC左右，發(fā)現(xiàn)有白色固體生成，加畢，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)1小時。然后用NaOH溶液中和至pH為78，此時，產(chǎn)生大量白色膠狀物。3吡唑化合物的合成在上述反應(yīng)體系中加入10ml乙醇、1.22 g乙氧基亞甲基丙二腈，加

17、熱回流用TLC跟蹤反應(yīng)進程，1h后反應(yīng)結(jié)束，得到偏黃色粗產(chǎn)品。4粗產(chǎn)品后處理 粗產(chǎn)品用丙酮洗滌，抽濾，用TLC指示（乙酸乙酯：石油醚=5:1）至洗出液沒有熒光為止。合并濾洗液，旋去溶劑得較純品，處理后得粗產(chǎn)品總收率為78%，純度98%。用無水乙醇洗滌產(chǎn)品，至TLC指示只有一個產(chǎn)物點。若仍顯示兩個產(chǎn)物點，則用色譜柱（乙酸乙酯：石油醚 = 5:1）分離得到目標產(chǎn)物，測其熔點。其中1a3c采用上述同樣的方法合成，4d7g因為苯環(huán)上有共電子基團的存在，在溶解亞硝酸鈉時，加入5ml濃鹽酸即可，此過程在冰水?。?8oC左右)下攪拌幾分鐘，至亞硝酸鈉大部分溶解。（制備原理具體見Scheme 1）表2-3 N

18、-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑的合成The synthesis of N-Aryl-4-cyano-5-amino pyrazole(table 2-3)序號R-重氮化酸分子量產(chǎn)率/%熔點/1a1b1c1d1e1f1g2,6-Cl2-4-CF3p-Clp-NO2p-Mep-OMep-Ho-Cl濃硫酸濃硫酸濃硫酸濃鹽酸濃鹽酸濃鹽酸濃鹽酸321218.5229198214199218.585857977808887165-167167-168215-217134-135147-1481351242.3.2 4-氨基吡唑并3，4-d嘧啶的合成以1-（2，6-二氯-4-三氟甲基）苯基-4-氰基-5-氨

19、基吡唑為例。根據(jù)文獻27, 稱取1-（2，6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-氰基-5-氨基吡唑0.321 g(1 mmol)，加入4 ml甲酰胺（用分子篩除水），油浴加熱，使反應(yīng)體系溫度維持在180oC下反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程。另外準備一個同樣大小的三口瓶，操作同上：原料吡唑1mmol，甲酰胺4ml，滴入1滴新蒸三氯氧磷。加熱，使溫度維持在120 oC下反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入大量冰水，出現(xiàn)白色沉淀，過濾。用Na2CO3洗滌數(shù)次，干燥得粗品，用色譜柱（乙酸乙酯：石油醚 = 1:1）分離得到目標產(chǎn)物,測其熔點并得出紅外光譜圖和核磁譜圖。（制備原理具體見Scheme 2）

20、。表2-4 4-氨基吡唑并3，4-d嘧啶的合成The synthesis of 4-amino pyrazole3, 4-dpyrimidine(table 2-4)序號Ar-POCl3時間/h產(chǎn)率/%熔點/2a2,6-Cl2-4-CF3有293220無8822bp-Cl有290220-223無8802cp-NO2有289247-250無8802dp-Me有293220-223無8782ep-OMe有290215-218續(xù)表2-4序號Ar-POCl3時間/h產(chǎn)率/%熔點/2fp-H有292218-220無8802go-Cl有291250-254無881三 結(jié)果與討論1. 重氮化反應(yīng)的機理是首先

21、由一級胺與重氮化試劑結(jié)合，然后通過一系列質(zhì)子轉(zhuǎn)移，最后生成重氮鹽。重氮化反應(yīng)中，控制適當?shù)膒H值是很重要。苯胺的堿性較弱，需要用較強的亞硝化試劑，所以此反應(yīng)用酸性較強的濃硫酸。當苯胺的對位取代基團不是強吸電子基團時，一般選用濃鹽酸進行重氮化效果更好。2. 重氮化過程中酸要過量很多，因為重氮鹽一般容易分解，只有在過量酸液中才比較穩(wěn)定。同時，濃硫酸必須要用乙酸稀釋，否則濃硫酸將會與亞硝酸鈉發(fā)生劇烈反應(yīng)而影響產(chǎn)率，乙酸的另一作用是使芳胺溶解，促進重氮鹽的生成。3. 重氮化反應(yīng)進行時自始至終必須保持亞硝酸稍過量，這樣可以抑制自我偶合反應(yīng)。重氮化反應(yīng)速度是由反應(yīng)底物的加料速度來控制的，必須保持一定的加料

22、速度，過慢則來不及作用的芳胺會和重氮鹽作用生成自我偶合反應(yīng)，但是不可太過量，因為有亞硝酸鹽存在，重氮鹽容易分解，所以，重氮化完成后，必須加尿素出去多余的亞硝酸鈉。4. 重氮化反應(yīng)溫度常取決于重氮鹽的穩(wěn)定性，溫度過高重氮鹽不穩(wěn)定。本研究中的重氮化用濃硫酸，溫度要維持在8 oC以內(nèi)，在冰浴條件下還原。5. 本論文選擇SnCl2作為還原試劑，SnCl2雖然試劑較昂貴，但產(chǎn)率最高，且操作簡便，沒有副產(chǎn)物。對于本論文研究的實驗，所用的取代苯胺試劑（如2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺）價格遠遠高于還原試劑。所以，產(chǎn)率成為決定性因素使用。6. 在還原過程中，形成了氫氧化亞錫膠體和氫氧化錫膠體，粘性很大，極大地

23、影響了攪拌。此時可添加少量的乙醇來稀釋反應(yīng)體系，否則由于攪拌困難，極大地影響產(chǎn)率和產(chǎn)品質(zhì)量。7. 吡唑并3，4-d嘧啶的合成之前也有人合成過，但在加入三氯氧磷催化合成還是首次。三氯氧磷是重要的化學試劑，在合成中有著重要的作用，很多文獻都報道過它的催化作用，尤其是可以促成關(guān)環(huán)28-30可以用作氯化劑也可以用作氧化劑31，本體系主要應(yīng)用的是它的氧化性和催化性。8實驗方法二與其他報道過的文獻相比，不僅該反應(yīng)在溫度120oC下就可以發(fā)生，而且大大地縮短了反應(yīng)時間，減少反應(yīng)步驟，精簡了實驗操作，極大提高了反應(yīng)產(chǎn)率。四 譜圖與結(jié)構(gòu)表征4.1 以4-氨基-1-苯基吡唑并3，4-d嘧啶（2f）為例子圖4-1

24、4-氨基-1-苯基吡唑并3，4-d嘧啶（2f）氫譜The 1H NMR of 4- amino-1-phenyl pyrazole3, 4-dpyrimidine(Picture 4-1)以氘代二甲亞砜為溶劑， 2.50 為二甲亞砜氘代烷的氫， 3.37 為溶劑中的水峰。 8.37、8.31分別為嘧啶環(huán)上6-位氫信號、吡唑環(huán)3-位氫信號峰。 8.20、7.54、7.33為苯環(huán)上氫取代信號峰， 7.85附近的兩個矮胖峰位嘧啶還4-氨基上的活潑氫。圖4-2 4-氨基-1-苯基吡唑并3, 4-d嘧啶（2f）碳譜The 13C NMR of 4- amino-1-phenyl pyrazole3, 4

25、-dpyrimidine(Picture 4-2) 以氘代二甲亞砜為溶劑, 40.3、40.1、39.8、39.5、39.2、39.0、38.7為二甲亞砜烷烴上的碳。 158.3、156.7為嘧啶環(huán)上4-位碳信號和6-位碳信號峰， 134.1為吡唑環(huán)2-位碳信號峰、 153.3、101.4吡唑環(huán)3-位碳信號峰， 139.0、129.2、126.1、120.1為苯環(huán)上的碳信號峰。4.2 N-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑（1）1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰基-5-氨基吡唑（1a）白色固體，熔點為165-167oC 1H NMR (CDCl3，300 MHz) :4.50(s，2H)

26、， 7.76(s，2H)，7.79(s，1H)； 13CNMR (CDCl3，300 MHz) 113.5(1C), 121.9(t,J = 272.25 Hz, 1C),126.3(t,J=3.75Hz ,1C), 134.3(1C), 134.7(1C), 134.9(2C), 136.7(1C), 142.9(2C), 151.2(1C)；IR(KBr) v:3431,(NH),3105（苯環(huán)上CH）2925,(CH),2228,(CN),1631(苯環(huán)骨架振動);（2）1-苯基-4-氰基-5-氨基吡唑（1f）白色固體，熔點為135oC1H NMR (CDCl3，300 MHz): 8.

27、28(s, 1H), 7.62(m, 5H), 4.45(s, 1H); 13C NMR (CDCl3，75 MHz): 152.0(1C), 151.9(1C), 139.7(1C), 129.3(2C), 126.3(1C), 123.4(2C), 115.4(1C), 72.3(1C); IR (KBr, cm-1): 3847, 3753, 2925, 2220, 1601, 1388, 1121, 6864.3 4-氨基吡唑并3,4-d嘧啶4.3.1 4-氨基-1(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑并3, 4-d嘧啶（2a）白色固體，熔點220 ºC1H NMR (CDC

28、l3, 300 MHz): 8.43(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.79(s, 2H), 5.82(s, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): 100.3 (1C), 120.2 (q, J = 272 Hz, 1C), 125.4 (1C), 131.4 (q, J = 33.70 Hz, 1C), 133.7 (2C), 136.4 (1C), 137.6 (2C), 155.5 (1C), 156.6 (1C), 157.8 (1C); IR (KBr, cm-1): 3729, 2924, 2275, 1644, 1391, 1127, 6734.

29、3. 2 4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑并3, 4-d嘧啶（2e）白色固體，熔點215-218 ºC1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8.32(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.91(s, 2H), 8.05(dd, J = 9.08Hz, 2H), 7.10(dd, J = 9.00Hz, 2H), 3.80(s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): 55.6(1C), 101.3(1C), 114.4(2C), 122.5(2C), 132.4(1C), 13.6(1C， 156.7（1C），157.6(1C), 1

30、58.4(1C), 12.0(1C); IR (KBr, cm-1): 3844, 3738, 3613, 3433, 3111, 1669, 1523, 1298, 6714.3.3 4-氨基-1-苯基吡唑并3, 4-d嘧啶（2f）白色固體，熔點218-220 ºC.1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8.37(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.20(dd, J = 8.36Hz, 2H), 7.85(s, 2H), 7.54(t, J = 7.36Hz,2H), 7.33(t, J = 7.28Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 7

31、5 MHz): 101.4(1C), 120.5(2C), 126.1(1C), 129.2(2C), 134.1(1C), 139.0(1C), 153.3(1C), 156.7(1C), 158.3(1C); IR (KBr, cm-1):3899, 3858, 3741, 3679, 3648, 3621, 3565, 2275, 1868, 1835, 1743, 1699, 1649，1515, 1461, 1423, 1394, 1339, 904, 672, 596, 512, 449, 421五. 參考文獻：1 徐尚城. 雜環(huán)殺蟲劑研究開發(fā)的新進展J. 江蘇化工, 1999,

32、27(3).2 萬茂生. 含氮雜環(huán)化合物吲哚及吡唑衍生物的合成與生物活性研究P. 有機化學, 2006.3 Robin H. M. Pyrazole-derived kinase inhibitor, and their therapeuticuseP. WO 2002088090, 2002.4 Huang F. C. 1-Aralkoxyphenylpyrazolines as antiflammatory as orantiallergic agentsP. US 4668694, 1987-05-26. 5 Palo P, Paolo O, Gabriella, T. Preparat

33、ion of 5-cycloalkyl-3-(phenylac-etamido)- 1H-pyrazole CDKs inhibitors as antitumoragentsP. WO 2002048114, 2002-06-20.6 Enning T. D, Talley J. J, Bertenshaw S. R. Synthesis and Biological Evaluation of the 1, 5-Diarylpyrazole Class of Cyclooxygenase-2 Inhibitors: Identification of 4-5-(4-Methy -lphen

34、yl)-3- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl benzenesulfonamide (SC-58635, Celecoxib) J. J. Med. Chem. 1997, 40(9): 1347-1365.7 Nobuyoshi M, Michitaka S, Koichi H. Preparation ofsubstituted pyrazole compounds as p38 MAP kinase inhibitorsP. WO 2000075131, 2000-12-14.8 Champion G. D, Feng P. H, Azuma T. N

35、SAIDs-induced Gasstrointestinal DamageJ. Drugs Fut. 1997, 53(1): 6-19.9 Graul A, Martel A. M, Castaner J. Celecoxib, anti-inflammatory, cyclooxygenase-2-inhibitor J. Drugs Fut. 1997, 22(7): 711-714.10 沙家駿, 張敏恒, 姜雅君. 國外農(nóng)藥品種手冊(新版合訂本)J. 北京:化工部農(nóng)藥信息總站, 1996.11 黃潤秋, 宋健. 吡唑類殺蟲殺螨劑的研究進展C. 中國化工學會農(nóng)藥專業(yè)委員會第七屆年會論

36、文集, 1994: 30-35. 12 Wu T.T, Manning D. T. Pesticidal 1-arylpyrazolesP. W0 9840359, 1998.13 劉長令，李斌，林柄棟新型殺螨劑唑螨醋的合成研究J農(nóng)藥，1995，34(5)：14-1514 Deyn Wolfgang, Hill Regina Luise, Kardorff Uwe. Pyrazol-4-yl-benzoyl derivatives and their use as herbicidesP. W0 9626206, 1996. 15 Anhv Gilles, Ginjell Michael, H

37、awkins David William. Herbicidal pyrazole-(thio)-carbo -xamidesP. WO 9325535, 1993.16 Orimoto Katsuyuki, Onari Masatoshi, Furusawa Hiroyuki. Pyrazoleglycolic-amide derivativeP. 1995-10-03, CAN 124:146149. 17 Mmermann Eberhard, Harries Volker, Kirstgen Reinhard. Pyrazolyl derivatives, their preparati

38、on and their use as pesticidesP. 1996-01-10, CAN 124:261031.18 劉長令. 農(nóng)用殺菌劑開發(fā)的新進展J. 農(nóng)藥科學與管理, 2000, 21(3): 2026.19 Yonetoku Y, Kubota H, Olamoto Y. Novel potent and selective calcium-release -activated calcium(CRAC) channel inhibitors. Part 2: Synthesis and inhibitory activity of aryl-3- trifluoromethy

39、lpyrazolesJ. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 14: 53705383.20 Holla B. S, Mahalinga, M. Synthesis of some novel pyrazolo 3, 4-dpyrimidine derivatives as potential antimicrobial agentsJ. Bioorg. Med. Chem., 2006, 14: 20402047.21 Meegalla S. K, Doller D, Silver G. M. 5-Amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluoro

40、methyl- phenyl)-3-3H3-methylsulfanyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile (CTOM): Synthesis and Characteri -zation of a Novel and Selective Insect GABA Receptor RadioligandJ. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13: 40354037.22 David W. B, David J. C, Michael M. F. A-420983: a potent, orally active inhibitor of lc

41、k with efficacy in a model of transplant rejectionJ. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14: 26132616.23 Andrew F. B, David J. C, Michael M. F. Pyrazolo3,4-dpyrimidines Containing an Extended 3-Substit-uent as Potent Inhibitors of Lck - a Selectivity InsightJ. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12: 16871690. 24 Roland K. R. Potential Purine Antagonists. I. Synthesis of Some 4,B-Substituted Pyrazolo 3,4-d pyrimidinesJ. Reactiosinc hrme, 1955, 78: 784-790.25 Majid M.