清潔驗證方案

1、一 引 言1 概述 貝諾酯合成車間生產(chǎn)設(shè)備均為專用型設(shè)備，專門用于單一品種、同一規(guī)格原料藥的生 產(chǎn)，各類型設(shè)備均制定有詳細、完善的設(shè)備清潔規(guī)程和清潔記錄，在生產(chǎn)工藝過程中與成 品質(zhì)量關(guān)系密切的清洗過程包括：氯化反應(yīng)罐、酯化反應(yīng)罐、離心機、板框壓濾機、脫碳 過濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機、干燥箱、粉碎機、二維混合機等設(shè)備的清洗。同 時，對潔凈區(qū)的清潔進行驗證，確認潔凈廠房的清潔效果。本驗證即針對以上關(guān)鍵環(huán)節(jié)的 清潔規(guī)程和清潔效果進行清潔驗證。2 目的 通過對反應(yīng)罐、離心機、脫碳過濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機、氣流干燥、氣 流粉碎等設(shè)備清洗過程的檢查和監(jiān)測，證明已經(jīng)制定的設(shè)備清潔規(guī)程切實可

2、行，能夠達到 保證藥品質(zhì)量的目標，文件資料符合 GMP勺管理要求，并為設(shè)備清潔規(guī)程的進一步修改和 完善提供資料和依據(jù)。3 驗證類別 本次驗證為同步驗證。二 參考資料本文件參考了以下標準和指南：1. 中華人民共和國藥典（ 2010版）2. GMP（2010年修訂版）3. 藥品GMP旨南4. 藥品生產(chǎn)驗證指南（ 2003版）三 驗證準備1 驗證人員及職責(zé)1.1 各部門的驗證職責(zé) 質(zhì)量負責(zé)人： 批準驗證方案、驗證報告。生產(chǎn)負責(zé)人： 審核驗證方案、驗證報告。生產(chǎn)運營部職責(zé)： 審核驗證方案、驗證報告。提供公用系統(tǒng)保證。 提供設(shè)備維修保證。針對不一致項界定解決辦法。 負責(zé)測量儀器的校驗，并提供校驗證書。生

3、產(chǎn)車間職責(zé)： 起草、審核驗證方案、驗證報告。組織實施驗證方案。 收集相關(guān)數(shù)據(jù)，編寫相關(guān)的驗證報告。 對參與驗證的人員完成必需的的培訓(xùn)。旨定操作人員，對生產(chǎn)設(shè)備進行操作，清潔和維護保養(yǎng)。確定最終的 SOP。 質(zhì)量管理部職責(zé)： 負責(zé)審核驗證方案。 負責(zé)監(jiān)督嚴格按照驗證方案及所依據(jù)文件規(guī)定方法和標準實施驗證。 負責(zé)對驗證過程中戶縣的偏差和變更評價和處理。維護全部受控的文件符合法規(guī)。負責(zé)制定相關(guān)的質(zhì)量標準、檢驗規(guī)程和取樣程序。負責(zé)相關(guān)的取樣及校驗，并依據(jù)檢驗結(jié)果出具檢驗報告單。 審核驗證結(jié)果、最終驗證報告確保全部驗收標準均得到滿足。 驗證完成合格后發(fā)放驗證合格證。1.2驗證小組成員及職責(zé)成員職務(wù)職責(zé)組

4、長付煥玲車間主任組織驗證方案實施及起草驗證報告； 負責(zé)組織驗證方案的實施及驗證數(shù)據(jù)的 收集與審核；負責(zé)驗證方案實施過程中物資和人員的 準備；負責(zé)對參與驗證的相關(guān)人員進行培訓(xùn)。組員吳丙仁生產(chǎn)運營部設(shè)備 管理員負責(zé)核查儀器、儀表的校驗、確認工藝 驗證所用的相關(guān)設(shè)備進行確認。李鳳珍QA負責(zé)驗證方案的審核，并監(jiān)督驗證方案 的實施。武寶玉QC參與驗證方案的起草，并負責(zé)樣品取樣 與檢驗工作，并出具檢驗報告。程淑改工藝技術(shù)員負責(zé)設(shè)計驗證方案，協(xié)助車間主任完成 產(chǎn)品驗證。2驗證方案培訓(xùn)的確認目的：確認所有參加驗證的人員的都經(jīng)過培訓(xùn)，確保驗證順利實施。程序：在驗證開始實施前，由驗證方案起草人對所有參加驗證的人員

5、進行培訓(xùn)。 接受標準：參加驗證的人員都接受了驗證方案的培訓(xùn)。確認記錄：填寫培訓(xùn)確認附表 1,培訓(xùn)簽到表附于驗證報告后。 3驗證引用文件的確認目的：確保用于支持本方案的所有文件為現(xiàn)行有效的文件。程序：在驗證開始實施前，由驗證小組成員檢查驗證過程中所用到的文件，檢查文件 是否有資格的人起草、審核和批準且在執(zhí)行期內(nèi)。接受標準：驗證過程中所用文件均為有資格的人起草、審核和批準且在執(zhí)行期內(nèi)。 確認記錄：填寫文件確認附表 2.四驗證范圍脫碳過濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機、氣流干燥、氣流粉碎等設(shè)備的清洗過程。 相同名稱數(shù)量不為一個的設(shè)備其規(guī)格、型號、材質(zhì)均相同，清洗方法相同，因此分別取一個進行清潔驗證。

6、1貝諾酯車間設(shè)備信息表設(shè)備名稱材質(zhì)數(shù) 量規(guī)格型號位置用途反應(yīng)釜搪瓷3500Lx3化工區(qū)氯化合成反應(yīng)釜不銹鋼23000LX2化工區(qū)酯化合成升溫釜搪瓷13000LX1化工區(qū)升溫溶解脫碳過濾系統(tǒng)搪瓷1500Lx1化工區(qū)過濾/成品常水降溫罐不銹鋼43000Lx4潔凈區(qū)精品結(jié)晶/成品鹽水降溫罐不銹鋼33000Lx1、 10000Lx2潔凈區(qū)精品結(jié)晶/成品潔凈區(qū)離心機2LGZ-1000SS1200N/A潔凈區(qū)精品離心潔凈區(qū)氣流粉碎1潔凈區(qū)精品干燥潔凈區(qū)氣流粉碎1潔凈區(qū)精品粉碎2文件檢查文件名稱文件編號存放處檢杳人日期精制升溫、降溫罐清洗操作規(guī)程離心機清洗操作規(guī)程干燥箱清洗操作規(guī)程粉碎機清洗操作規(guī)程二維混合

7、機清洗操作規(guī)程3驗證職責(zé)3.1驗證小組（1）起草驗證方案；（2）起草驗證報告、確定再驗證周期，對驗證結(jié)果進行評價 ，報質(zhì)量管理部審核。3.2質(zhì)量管理部（1）根據(jù)驗證對象成立驗證小組；（2）質(zhì)量管理部負責(zé)驗證方案的審核批準；（3）質(zhì)量管理部負責(zé)驗證報告的審核批準；（4）負責(zé)發(fā)放驗證合格證書；（5）負責(zé)再驗證周期的確認；（6）質(zhì)量管理部QC化驗室負責(zé)工藝過程中的取樣及化驗,并根據(jù)結(jié)果出具檢驗報告單。 3.3生產(chǎn)車間（1）配合驗證小組準備驗證方案和總結(jié)報告；（2）配合驗證小組完成確認，檢查驗證項目是否完成；（3）負責(zé)設(shè)備清洗工作。4清潔用品清洗劑：甲苯、5%酸水溶液、5%堿水溶液、飲用水、純化水、回

8、收乙醇、75%乙醇。洗滌工具：清潔布、不脫落纖維的清潔布、清潔盆、蛇皮管、不銹鋼鏟、長柄尼龍刷。5培訓(xùn)驗證方案實施人員應(yīng)有相應(yīng)崗位的上崗證明，參加過相關(guān)的SOP以及生產(chǎn)工藝、設(shè)備操作等必要的培訓(xùn)并考核通過。本方案審核批準實施后，首先組織相關(guān)人員進行培訓(xùn)。由 清潔驗證方案起草人對主要實施人員進行培訓(xùn)，各班組長對參與驗證的本班組操作人員進 行培訓(xùn)。（附貝諾酯設(shè)備清潔驗證培訓(xùn)記錄）6清洗驗證的風(fēng)險分析：6.1根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)階段及生產(chǎn)工藝的特點，分三個階段對設(shè)備進行清潔驗證： 氯化反應(yīng)為第一個階段； 酯化反應(yīng)為第二個階段； 物料由進入潔凈區(qū)開始到成品為第三階段。6.2驗證要求由于合成車間設(shè)備是專用設(shè)備，

9、因此： 根據(jù)FDA的清潔驗證指南，最基本的要求是目視清潔無可見物料、無可見殘留?；ず?成階段設(shè)備目視清潔。 需要評估清洗劑和清洗條件是否會導(dǎo)致殘留物分解。如果分解的話，是否構(gòu)成雜質(zhì)。如 果構(gòu)成雜質(zhì)，是否會對下一批次造成影響。 需要評估清潔有效期。 雖然是專用設(shè)備，但是為了保證批次的完整性，上一批成品到下一批成品的殘留不應(yīng)大 于 0.1%（對于中間體，沒有這個要求） 。6.3 各個階段設(shè)備的清潔程序描述及風(fēng)險分析，具體的設(shè)備風(fēng)險分析見清潔驗證的第 一部分：清潔驗證前的風(fēng)險分析報告。第一階段設(shè)備清潔：第一階段設(shè)備包括一般生產(chǎn)區(qū)反應(yīng)罐，第一階段清潔劑為甲苯， 甲苯清洗液（可回收）放出后，給罐升溫，

10、將罐烤干備用。因甲苯易揮發(fā)，沒有殘留可能。 日常清潔后，清潔效果有效性的可接受標準為目視無殘留，因此： 對第一階段設(shè)備日常清潔完成后，進行目視清潔檢查。 計劃定義的清潔有效期為 7 天，反應(yīng)中使用大量的強酸，因此微生物對工藝并不構(gòu)成污 染風(fēng)險。所以，此次清潔驗證無需檢測微生物水平。第二階段設(shè)備清潔：第二階段設(shè)備包括酯化反應(yīng)罐、離心機、板框壓濾機設(shè)備均為貝 諾酯生產(chǎn)工藝合成的最后一步合成反應(yīng)，因第二步為強堿反應(yīng)，所以第二階段設(shè)備一般清 潔使用的清潔劑 5%酸水，飲用水及純化水。 對第二階段設(shè)備日常清潔完成后，進行目視清潔檢查。 對于一般區(qū)離心機、板框壓濾機，由于一般生產(chǎn)區(qū)離心機板框壓濾機是專用于

11、中間 體的離心、壓濾過程，根據(jù)FDA青潔驗證指南要求，對于中間體，沒有要求批次的完整性， 所以目視清潔即可。離心機濾袋及板框壓濾機濾布無法進行微生物取樣，且不存在微生物的污染，所以不 對離心機濾袋及板框壓濾機濾布進行微生物水平檢測。 計劃定義的清潔有效期為 7 天。反應(yīng)中使用大量的強堿，因此微生物對工藝并不構(gòu) 成污染風(fēng)險，所以此次清潔驗證無需監(jiān)測微生物。 由于徹底清潔前需執(zhí)行一般清潔， 所以，如果一般清潔的驗證結(jié)果符合要求， 那么， 無需再對徹底清潔進行驗證。第三階段設(shè)備清潔： 第三階段設(shè)備為潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)備， 包括精制結(jié)晶罐、 潔凈區(qū)離心機、 潔凈區(qū)干燥箱、 潔凈區(qū)粉碎機、 潔凈區(qū)二維混合機。

12、設(shè)備均用于貝諾酯生產(chǎn)工藝中的精制、 離心、干燥、粉碎、混合崗位。因貝諾酯不溶于水，精制用溶劑為乙醇，所以清潔劑為回 收乙醇。溶劑乙醇為三級溶劑，而且貝諾酯產(chǎn)品從未出現(xiàn)過殘留溶劑超標情況。清潔效果 有效的可接受標準為目視無殘留，貝諾酯的殘留量不得超過下批批量的0.1%。因此， 對第三階段設(shè)備日常清潔完成后，進行目視清潔檢查。 第三階段清潔從升溫溶解脫色開始，具體操作見清潔操作規(guī)程。 設(shè)備精制結(jié)晶罐上最難清潔的部分為罐蓋處及攪拌上部；所以精制結(jié)晶罐監(jiān)測點應(yīng)包 括罐蓋和攪拌上部，重復(fù) 3 次。 潔凈區(qū)離心機只需考察殘留在濾袋上的物料重量是否超過允許量。 （殘留限度定義為殘 留在濾袋上的物料重量不超過

13、下批批量的 0.1%）。根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗，水分按照 60%折算。 計劃定義的清潔有效期為 7 天，潔凈區(qū)的消毒頻次為每半月對設(shè)備進行消毒，因此微 生物對工藝并不構(gòu)成污染風(fēng)險。由于無法對離心機濾袋進行取樣，且從來沒有觀察到 濾袋出現(xiàn)長霉現(xiàn)象。因此不對離心機清潔的有效期進行驗證。對干燥箱清潔過程進行擦拭取樣。殘留限度應(yīng)符合標準要求；對微粉碎機進行塵埃粒子監(jiān)測，達到 D及潔凈要求即為合格； 二維混合機用乙醇清潔后取清洗液測試，符合規(guī)定。7. 清洗驗證程序7.1需驗證的關(guān)鍵部位7.1.1 反應(yīng)釜：反應(yīng)釜是車間關(guān)鍵的生產(chǎn)設(shè)備，反應(yīng)釜主要由攪拌器、反應(yīng)鍋體及減速機三部分組成, 難于清洗的部位見圖示：1召1(1

14、圖一反應(yīng)釜清洗關(guān)鍵點示意圖板框壓濾機：中部濾板出料進料離心機后部濾板取圖二板框壓濾機清洗關(guān)鍵點示意圖干燥箱7.2可接受標準721目視無殘留化學(xué)殘留可接受限度：0.1% （對第一階段化工區(qū)設(shè)備沒有此要求）生產(chǎn)的最小批量為158kg，最大允許殘留量為：1/1000 x 158kg = 0.158g7.2.2.1 擦拭法取樣殘留限度：根據(jù)計算結(jié)果，最大允許殘留量為0.158g，各個產(chǎn)品的內(nèi)表面積一定，按產(chǎn)品平均分配到各個設(shè)備表面，其殘留限量為：擦拭測試：擦拭面積以10 cmx 10 cm的區(qū)域計序號設(shè)備編號設(shè)備名稱內(nèi)表面積（m）1:F-15升溫罐7.15922F-16結(jié)晶罐7.15923F-18二次

15、結(jié)晶罐7.15924C-01壓濾器出料口15L-05離心機1.886:G-01干燥箱內(nèi)壁19.447S-01料斗18E-01捕塵器11.999Ph-01二維混合機9.5總計66.2876 m2按工藝要求，產(chǎn)品貝諾酯的最小批產(chǎn)量為158噸，其可接受殘留限度1/1000 為158g，生產(chǎn)中物料接觸設(shè)備的總面積為 66.2876m2,按158g殘留產(chǎn)品平均分 配到各個設(shè)備表面，其殘留限量為：擦拭測試：擦拭面積以10 cmx 10 cm的區(qū)域計158gx 1000殘留限量A=X 100 cm 2x 10% （保險系數(shù)）X 70% （取樣回收率） 66.2876m 2x 100002=1.69 啞 /

16、cm殘留限度定為：1.69 啞/ cm 2/25ml=0.0676mg/ml對棉簽溶出液照HPLC進行檢測，計算殘留濃度。6.2.2.2 清洗液測試：清潔結(jié)束后，向結(jié)晶罐中加入約1500L的乙醇，升溫攪拌 至回流10分鐘，將升溫釜內(nèi)乙醇壓入常水降溫罐，攪拌10分鐘壓入鹽水降溫罐， 攪拌10分鐘壓入離心機沖洗離心機，最后乙醇流入地下槽；這樣連續(xù)沖洗兩遍， 最后用75%L醇沖洗一遍。在設(shè)備的出口處取樣檢測限度，其殘留限量為：158x1000濃度限量B=x 10%（保險系數(shù)）=0.0105啞/ml1500Lx 1000對于清洗液取樣，照HPLC檢測方法計算殘留濃度。對縮合罐、脫碳過濾系統(tǒng)的 殘留限量

17、與結(jié)晶罐相同。7.3清洗劑的選擇清潔規(guī)程中規(guī)定使用的清潔溶劑為飲用水。精制過程中所用的材質(zhì)為不銹鋼，因此，擦拭法回收率驗證使用的模具為 10 cmx 10cm的不銹鋼片。取樣工具 為普通取樣瓶500ml，普通藥簽15cm具塞試管25 ml。取樣方法包括藥簽擦拭 法、清洗水取樣。7.4清潔程序741第一階段和第二階段設(shè)備清洗驗證程序。741.1 根據(jù)第一階段和第二階段設(shè)備的清洗規(guī)程對第一階和第二階段內(nèi)的設(shè) 備進行清洗，包括氯化反應(yīng)罐、酯化反應(yīng)釜、離心機、板框壓濾機、二次中和罐。 填寫相應(yīng)的設(shè)備清潔驗證記錄。741.2檢查 清洗結(jié)束后由崗位操作人員填寫設(shè)備清潔記錄， 由經(jīng)培訓(xùn)的人員 對設(shè)備進行目檢

18、，并填寫目檢與取樣記錄，由QA人員進行檢查，檢查內(nèi)容包 括：a. 清洗是否嚴格按照規(guī)定的清潔規(guī)程進行清潔，并檢查其清潔記錄。b. 設(shè)備清洗后是否有“已清潔”的狀態(tài)標志。c. 目測檢查設(shè)備內(nèi)外表面是否目視無殘留，尤其應(yīng)檢查難清洗的部位。 檢查完成后，由QA人員在目檢與取樣記錄上簽名認可。重復(fù)進行三次驗證。同種類型的設(shè)備隨機取其中一個進行驗證，但第二次及第三 次驗證時要取與第一次相同的設(shè)備。第一階段設(shè)備目視清潔即可可接受標準為設(shè)備清潔、無可見殘留。第三階段設(shè)備清洗驗證程序。7.4.2.1 根據(jù)第三階段設(shè)備清潔規(guī)程進行設(shè)備清潔，包括縮合罐及脫碳過濾系 統(tǒng)。清潔效果評價：(1) 目視無殘留。(2) 棉

19、簽所取樣品最后的測試濃度w 0.0676mg/ml。(3) 清洗水的濃度w 0.0105mg/ml7.423檢查清洗結(jié)束后由操作人員填寫設(shè)備清潔記錄， 然后由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進行檢查清潔 是否符合要求，并填寫目檢與取樣記錄，由專職質(zhì)量管理人員負責(zé)檢查，內(nèi) 容包括： 清洗是否嚴格按照清洗程序進行清潔，檢查清洗記錄。 清洗后設(shè)備是否有“已清潔”的狀態(tài)標志。 檢查設(shè)備內(nèi)外表面是否目視無殘留，尤其對清潔關(guān)鍵點進行檢查。 檢查完成后由QA人員簽字認可。 由接受過培訓(xùn)的車間操作人員依照取樣規(guī)則表進行取樣，做好標識。取樣位置：平板過濾器出料口、一級結(jié)晶罐罐底、二級結(jié)晶罐罐底、離心機、二維混合機出 料口采用乙醇

20、清洗，取淋洗液方法進行取樣，重復(fù)三次。同種設(shè)備選取其中一個 進行驗證，第二次和第三次驗證的設(shè)備與第一次設(shè)備為同一設(shè)備。連續(xù)驗證三個 批次。(1)第三階段設(shè)備取樣位置詳見下表貝諾酯車間第三階段設(shè)備清潔取樣情況一覽表序號名稱取樣位置取樣方法樣品編號1升溫罐罐底處清洗液取樣0012平板過濾器出料口處清洗液取樣0023常水降溫罐罐底處清洗液取樣0034鹽水降溫罐罐底處清洗液取樣0045三足式離心機底部出口清洗水取樣005內(nèi)膽底部擦拭取樣006蓋子內(nèi)壁擦拭取樣007離心機內(nèi)壁擦拭取樣008轉(zhuǎn)軸中心壁面擦拭取樣0096料斗側(cè)壁擦拭取樣0107捕塵器上部擦拭取樣0118二維混合機出料口擦拭取樣012備注：8

21、. 取樣方法及檢測方法8.1取樣方法取樣工具：普通取樣瓶500ml，普通藥簽15cm具塞試管25 ml。取樣方法包括藥簽擦拭法、淋洗法取樣。藥簽擦拭法：取樣面積：10cmX 10cm （用不銹鋼片制作一個內(nèi)徑為 10cmX 10cm 的取樣模具）。將模具貼于設(shè)備（三足離心機、不銹鋼料盤、捕塵器、二維混合 機）中上述圖示的清潔關(guān)鍵點的內(nèi)表面， 生產(chǎn)結(jié)束清潔完成后，在其內(nèi)壁上用蘸 有溶液的棉簽平穩(wěn)而緩慢的擦拭，在向前移動的同時，將其從一邊移動到另一邊。 翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭，與前次擦拭移動方向垂直，擦拭過程應(yīng) 覆蓋整個表面（擦拭示意圖見下圖）。4個棉簽共擦拭100cm2擦拭完后，用溶 液將4個棉簽上的樣品溶出25ml溶出液，并及時貼上標簽，標明取樣日期。擦拭法取樣示意圖淋洗法取樣：根據(jù)設(shè)備本身的特點及取樣方法的特性， 對反應(yīng)釜等不易于采 用擦拭法的設(shè)備采用淋洗法取樣，待設(shè)備清潔結(jié)束后，取 500L的溶液淋洗設(shè)備 內(nèi)部，重點淋洗上述關(guān)鍵的驗證部位。于設(shè)備下端，接淋洗水樣，置于樣品瓶中。 及時貼上標簽，標明取樣人和取樣日期。取樣結(jié)束，用純化水將設(shè)備內(nèi)部